SK279814B6 - Spôsob prípravy n-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)am - Google Patents

Spôsob prípravy n-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)am Download PDF

Info

Publication number
SK279814B6
SK279814B6 SK664-98A SK66498A SK279814B6 SK 279814 B6 SK279814 B6 SK 279814B6 SK 66498 A SK66498 A SK 66498A SK 279814 B6 SK279814 B6 SK 279814B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methoxybenzoyl
cyclopentyloxycarbonyl
methylindol
compound
amino
Prior art date
Application number
SK664-98A
Other languages
English (en)
Inventor
James J. Holohan
Ieuan J. Edwards
Robert J. Timko
Randy J. Bradway
Arlene Clements
Original Assignee
Zeneca Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26298105&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK279814(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB909027014A external-priority patent/GB9027014D0/en
Priority claimed from GB919115107A external-priority patent/GB9115107D0/en
Application filed by Zeneca Limited filed Critical Zeneca Limited
Publication of SK279814B6 publication Critical patent/SK279814B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy N-[4-[5-(cyklopcntyloxykarbonyl)amino-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfónamidu, ktorý je účinnou zložkou farmaceutického prostriedku vhodného na liečenie ochorení, na vzniku ktorých asistujú leukotriény a medziproduktu na tento spôsob.
Doterajší stav techniky
V uverejnenej európskej patentovej prihláške číslo EP-A2-0199543 sú opísané niektoré deriváty heterocyklických amidov, ktoré antagonizujú farmakologické účinky jedného alebo viacerých metabolitov kyseliny arachidónovej, známe ako leukotriény, napríklad C4, D4 a/alebo E4, o ktorých je známe, že sú to silné spazmogény (najmä v pľúcach), že zvyšujú vaskulámu permeabilitu a zúčastňujú sa na patogenéze astmy a zápalov (pozri J. L. Marx, Science, 1982, 215, 1380 - 1383,) ako aj endotoxického šoku (pozri C. Denzlinger a spol. Science, 1985, 230, 330). Tieto zlúčeniny sú teda užitočné na liečenie chorôb, na vzniku ktorých sa podieľajú leukotriény a pri ktorých je žiaduce antagonizovať ich účinok. Ide napríklad o alergické ochorenie pľúc ako je astma, senná horúčka a alergická nádcha a o určité zápalové ochorenia, ako je bronchitída, o ektopický a atopický ekzém, psoriázu, ako aj o vazospastické kardiovaskulárne choroby a endotoxický a traumatický šok.
Jedným z derivátov heterocyklických amidov, opísaných v EP-A2-0199543 je N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyljamino-1 -metylindol-3-ylmetyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfónamid. Táto zlúčenina je opísaná v príklade 105 uvedenej patentovej prihlášky a bude naďalej nazývaná zlúčenina 1.
Pri nedávnych klinických skúškach sa zistilo, že zlúčenina 1 je účinná pri liečení astmy v prípade orálneho podania astmatickým pacientom. Táto schopnosť zlúčeniny 1 účinne pôsobiť pri orálnom podaní je neobvyklá a vysoko žiaduca.
Farmaceutický prostriedok, používaný pri uvedených klinických skúškach, nebol celkom vyhovujúci a preto bolo potrebné nájsť prostriedok dokonalejší. Ako bude ďalej detailnejšie opísané, bolo nutné pred nájdením takéhoto prostriedku vyriešiť rad technických problémov.
Zistilo sa, že zlúčenina 1 je pomerne málo rozpustná vo vode. Bolo preto treba získať farmaceutický prostriedok vhodný na orálne podávanie, ktorý· by obsahoval zlúčeninu 1 v pevnom stave.
Zlúčenina 1 sa môže pripraviť v pevnom stave ako materiál s radom rôznych fyzikálnych vlastností v závislosti od cesty, ktorou sa izoloval a následne spracoval, čo je spôsobené tým, že zlúčenina 1 môže existovať vo viacerých ako jednej fyzikálnej forme, z ktorých aspoň jedna je málo fyzikálne stabilná, pričom tieto fyzikálne formy sa môžu získať v zmesiach. Tiež sa zistilo, že rôzne vzorky zlúčeniny 1 v pevnom stave majú rôznu biologickú využiteľnosť.
Je nevhodné vyvinúť prostriedok obsahujúci zmes fyzikálnych foriem zlúčeniny, ktoré majú rôznu biologickú využiteľnosť, najmä keď jedna z foriem je nestabilná, pretože v tom prípade sa môže zložito regulovať účinná dávka zlúčeniny. Bolo preto potrebné nájsť spôsoby prípravy fyzikálnych foriem zlúčeniny 1 v podstate bez iných fyzikálnych foriem.
Našli sa spôsoby prípravy troch fyzikálnych foriem zlúčeniny 1 v podstate bez iných fyzikálnych foriem a skúmala sa fyzikálna stabilita a biologická využiteľnosť týchto troch foriem. O dvoch z týchto foriem, nazývaných ďalej formy B a X, sa zistilo, že sú fyzikálne stabilné, ale majú pomerne malú biologickú využiteľnosť. O tretej z týchto foriem, nazývanej ďalej forma A, sa zistilo, že má pomerne dobrú biologickú využiteľnosť. Zistilo sa však, že táto forma má v prítomnosti vody tendenciu premeniť sa na formu B. Táto vlastnosť je nevýhodná pre materiál, ktorý sa má spracovať na pevný prostriedok, pretože granulácia predpokladá použitie vody ako prísady pri procese miešania. Tablety, používané pri uvedených klinických pokusoch, sa tiež pripravovali granulačnou metódou z formy A za mokra. Zistilo sa, že tieto tablety obsahovali formu B v množstve zhruba 25 až 30 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť zlúčeniny 1.
Je preto potreba pripraviť farmaceutický prostriedok vhodný na orálne podanie, ktorý by obsahoval zlúčeninu 1 v jedinej fyzikálnej forme, v podstate bez iných fyzikálnych foriem, ktorý by bol fyzikálne stabilný, mohol by sa pripraviť reprodukovateľným spôsobom a mal by dobrú biologickú využiteľnosť.
Podstata vynálezu
Neočakávane sa zistilo, že farmaceutický prostriedok spĺňajúci uvedené predpoklady sa môže získať tým, že sa ako účinná zložka použije uvedená forma A a ako druhá doplňujúca zložka sa použije polyvinylpyrolidón.
Predmetom vynálezu je spôsob prípravy N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1 -metylindol-3-ylmetyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfónamidu, ktorý je aspoň z 90 % vo fyzikálnej forme majúcej infračervené spektrum, merané pri obsahu 0,5 % v KBr, majúce ostré piky pri 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm’1 a ktorý je účinnou zložkou farmaceutického prostriedku podľa vynálezu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa kryštalický monohydrát N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-metylindol-3 -ylmetyl]-3 -metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfónamidu, majúci infračervené spektrum, merané pri obsahu 0,5 % v KBr, majúce ostré piky pri 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 a 858 cm'1, a rôntgenovc práškové difrakčné spektrum, majúce piky pri 20 = 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 a 23,0°, zohrieva pri tlaku najviac 10 kPa na teplotu 90 až 125 °C. Výhodne sa zohrievanie kryštalického monohydrátu uskutočňuje pri tlaku 0,5 až 5 kPa.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1 -metylindol-3-ylmetyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfónamidu, ktorý je aspoň z 90 % vo fyzikálnej forme majúcej infračervené spektrum, merané pri obsahu 0,5 % v KBr, majúce ostré piky pri 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm1, ktorého podstata spočíva v tom, že sa roztok N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfónamidu vysuší rozprašovaním. Na uvedené rozprašovanie sa výhodne použije roztok vo vodnom acetóne.
Predmetom vynálezu je tiež medziprodukt na prípravu N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1 -metylindol-3-ylmetyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfónamidu, ktorý je aspoň z 90 % vo fyzikálnej forme majúcej infračervené spektrum, merané pri obsahu 0,5 % v KBr, majúce ostré piky pri 1690, 1530,1490, 1420,1155,1060, 862 a 550 cm’1, tvorený kryštalickým monohydrátom N-[4-[5-(cyklopenty loxykaronyl)amino-1 -metylindol-3-yl-metyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfónamidu, majúci infračervené spektrum, merané pri obsahu 0,5 % v KBr, majúce ostré piky pri 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 a 858 cm·1, a rôntgenové práškové difrakčné spektrum, majúce piky pri 20= 10,0,11,2,14,6,19,8 a 23,0°
Forma B sa môže pripraviť v podstate bez iných kryštalických foriem kryštalizáciou z horúceho vodného acetónu. Môže sa pripraviť najmä tak, že sa rozpustí zdroj zlúčeniny 1 vo vodnom acetóne pri zvýšenej teplote, pridá sa ďalšia voda a výsledná zmes sa nechá ochladiť. Voda sa výhodne pridá rýchlo, takže sa zlúčenina 1 najprv vylúči vo forme oleja. Týmto spôsobom pripravený materiál poskytuje formu A v zvlášť vysokom stupni morfologickej čistoty.
Kryštalický produkt sa môže vysušiť pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote okolo 60 °C alebo nižšej. Ak sa má vychádzať od nečistého zdroja zlúčeniny 1, je výhodné triturovať tento nečistý zdroj horúcou zmesou toluénu s etylacetátom pred kryštalizáciou.
Ak sa forma B suší pri vysokej teplote, napríklad nad 60 °C, môže dôjsť k určitej konverzii formy Λ. Zistilo sa, že materiál vysušený pri teplote okolo 60 °C alebo nižšej je v zásade bez akejkoľvek inej fyzikálnej formy zlúčeniny 1.
Forma B je nová. Do rozsahu vynálezu preto tiež patrí forma B v podstate bez iných kryštalických foriem.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy formy A, v podstate bez iných fyzikálnych foriem zlúčeniny 1, ktorý spočíva v tom, že sa z roztoku zlúčeniny 1 rýchlo odparí rozpúšťadlo rozprašovaním.
Rozpúšťadlom môže byť ľubovoľná kvapalná látka schopná rozpúšťať zlúčeninu 1 a odparovať sa pri teplote pod teplotou topenia formy A. Ako príklady vhodných rozpúšťadiel na tento účel sa môžu vymenovať ketóny, ako napríklad acetón, a nitrily, ako napríklad acetonitril, prípadne v zmesi s vodou. Výhodným rozpúšťadlom sa výhodne ukázal byť vodný acetón.
Teplota, pri ktorej sa rozpúšťadlo odparuje, by mala byť nižšia ako teplota topenia formy A. Účelne je nižšia ako 125 °C, výhodne nižšia ako 120 °C. Zistilo sa, že keď sa ako rozpúšťadlo použije acetón, získa sa pri teplote pod 100 °C významné množstvo kryštalického materiálu. Teplota, pri ktorej sa odparuje rozpúšťadlo, teda môže byť napríklad v rozsahu od 100 do 125 °C.
Roztok zlúčeniny 1 sa pripraví výhodne rozpúšťaním kryštalickej formy zlúčeniny 1, ako napríklad formy B v rozpúšťadle. Týmto spôsobom pripravený roztok obsahuje minimálne množstvo neprchavých nečistôt.
Ako vyplýva z uvedeného, je vodný acetón zvlášť výhodným rozpúšťadlom na použitie pri príprave formy A, v podstate bez iných fyzikálnych foriem. Zistilo sa tiež, že obsah organického rozpúšťadla formy A, vyrobenej cez formu B s použitím tohto roztoku, je veľmi nízky. Podľa jedného význaku vynálezu sa preto používa roztok zlúčeniny 1 vo vodnom acetóne. Tento roztok môže obsahovať napríklad 5 až 15 % hmotnostných zlúčeniny 1, výhodne 6 až 13 % hmotnostných. Rozpúšťadlo môže obsahovať napríklad 3 až 9 % hmotnostných vody, výhodne 4 až 8 % hmotnostných.
Forma X je fyzikálna forma zlúčeniny 1, ktorá je kryštalická, má rôntgenové práškové difrakčné spektrum so špecifickými píkmi pri 20 = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 a 23,7° a infračervené spektrum (0,5 % v KBr) s ostrými píkmi pri 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 a 550 cm’1.
Forma X sa môže pripraviť v podstate bez iných fyzikálnych foriem spôsobom, ktorý spočíva v tom, že sa zdroj zlúčeniny 1 rozpustí v horúcom vodnom acetóne, objem výsledného roztoku sa zmenší odparením, pridá sa toluén a objem sa ďalej zmenší odparením. Ak je potrebné použiť materiál, ktorý je pomerne nečistým zdrojom zlúčeniny 1, môže sa tento materiál pred kryštalizačným stupňom výhodne triturovať horúcou zmesou toluénu s etylacetátom.
Každá z foriem A, B a X môže byť výhodne charakterizovaná napríklad svojím rôntgenovým práškovým difrakčným spektrom samotným alebo svojím infračerveným spektrom samotným.
V tomto opise uvedené infračervené spektrá sa stanovili s použitím 0,5 % disperzie testovaného materiálu v doštičke z bromidu draselného v rozsahu vlnočtu 4000 až 400 cm’1. Príklady infračervených spektier pre každú z foriem X, A a B sú uvedené na obr. 1, 2 a 3, kde na osi x je vynesený vlnočet a na osi y % transmitancia.
Rôntgenové práškové difrakčné spektrá sa stanovili použitím 2 g testovaného materiálu, uloženého v štandardnom držiaku (Philips) v rozsahu 4 až 40° 20, pričom sa odčítali vždy 4 sekundy v intervaloch po 0,02° na zostrojenie grafu intervalov v závislosti od intenzity pre toto rozsah.
Príklady rontgenových práškových difrakčných spektier pre každú z foriem X, A a B sú uvedené na obr. 4, 5 a 6, kde na osi x sú vynesené hodnoty 20 v stupňoch a na osi y intenzity difrakcie.
Teploty topenia každej z foriem X, A a B všeobecne závisia od stupňa ich čistoty. Zistilo, že forma X má typicky teplotu topenia nad 190 °C, napríklad približne 200 °C, forma A medzi 115 °C a 140 °C, napríklad približne 124 až 132 °C a forma B 140 až 160 °C, napríklad 145 až 155 °C. Pozorovalo sa, že forma B stráca vodu pri teplote približne 60 °C a nemusí mať výraznú teplotu topenia.
Ako je uvedené, forma A je prijateľne stabilná v prostriedkoch podľa vynálezu. Ale pri podmienkach vysokej relatívnej vlhkosti a vyšších teplotách môže nastať konverzia formy A na formu B. Z toho dôvodu môže byť za určitých okolností žiaduce uchovávať farmaceutické prípravky obsahujúce formu A v prítomnosti vhodného sušidla, napríklad silikagélu. Je tiež žiaduce uchovávať ich vo vzduchotesnom obale.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava formy A
a) Príprava nečistého zdroja zlúčeniny 1 Metyl-[3-metoxy-4-(l-metyl-5-nitroindol-3-ylmetyl)-benzoát], pripravený, ako je opísané v príklade 4 uverejnenej európskej patentovej prihlášky EP-A2-0199543, sa previedol pôsobením vodného roztoku hydroxidu sodného na voľnú kyselinu. Voľná kyselina sa potom previedla pôsobením tionylchloridu v dichlórmetáne na chlorid kyseliny. Chlorid kyseliny sa potom nechal reagovať s o-toluénsulfónamidom v dichlórmetáne v prítomnosti 2,2 ekvivalentov 4-dimetylaminopyridínu na dimetylaminopyridínovú soľ 4-(l-metyl-5-nitroindol-3-ylmetyl)-3-metoxybenzoyl-2-metylbenzénsulfónamidu.
Roztok 30 g dimetylaminopyridínovej soli 4-(l-metyl-5-nitroindol-3-yimetyl)-3-metoxybenzoyl-2-metyibenzénsulfónamidu v 130 ml 2-mctoxyetanolu a 3,2 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného sa vniesol do banky prebublávanej dusíkom obsahujúcom 10 % paládium na uhlí (3,3 g 60,9 % vodnej pasty). Zmes sa potom miešala pod atmosférou vodíka pri tlaku 0,3 MPa 2,5 hodiny, následne sa prefiltrovala cez kremelinu a premyla sa 37,5 ml 2-metoxyetanolu. K spojeným kvapalinám sa pridalo 9,2 ml cyklopentylchlórformiátu a zmes sa miešala cez noc pod atmosférou dusíka. Potom sa teplota upravila na 30 až 33 °C a počas 20 minút sa za súčasného intenzívneho miešania pridalo 68 ml 0,8M kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa potom ochladila na 15 až 20 °C a miešala jednu hodinu.
SK 279814 Β6
Surový kryštalický produkt sa odfiltroval, premyl vodou a vysušil pri 50 °C. Potom sa použil v nasledujúcom stupni.
b) Triturácia nečistej zlúčeniny 1 g (0,101 gmol) produktu zo stupňa a), 240 ml (4 objemy) toluénu a 150 ml (2,5 objemu) etylacetátu sa pomaly zohrialo do varu pod spätným chladičom a odobralo sa 30 ml (0,5 objemu) destilátu, aby sa odstránila väčšina uvoľnenej vody. Zmes sa zohrievala do varu pod spätným chladičom (88 až 90 °C) a potom sa ochladila na 10 až 15 °C. Zmes sa potom miešala tri hodiny pri 10 až 15 °C, pevný produkt sa prefiltroval cez sklenenú fritu a premyl sa zmesou 80 ml toluénu a 40 ml etylacetátu. Po vysušení produktu na frite do konštantnej hmotnosti sa získalo v 91,5 % výťažku 53,2 g suchej zlúčeniny 1.
c) Príprava formy B
Do reakčnej banky obsahu 500 ml sa vnieslo 30 g produktu zo stupňa b), 210 ml acetónu a 12 ml vody. Zmes sa zohrievala do varu pod spätným chladičom 15 minút, následne sa prefiltrovala pri 45 až 50 °C cez vrstvu kremeliny na sklenenej frite priamo do reakčnej banky obsahu 500 ml. Reakčná banka a frita sa premyli zmesou 60 ml acetónu a 3 ml vody. Spojené kvapaliny sa potom miešali vo vodnom kúpeli približne pri 40 °C a počas piatich minút sa pridalo 120 ml vody. Zo zmesi sa najprv vylúčil olej, potom ale rýchlo prišlo ku kryštalizácii. Zmes sa počas jednej hodiny ochladila na 20 °C, miešala sa dve hodiny pri 15 až 20 °C a prefiltrovala sa. Produkt sa premyl 60 ml vody, vysušil sa pokiaľ možno najviac na frite a potom sa vysušil vo vzduchovej sušiarne pri maximálnej teplote 60 °C. Výťažok formy B bol 30 g (97 %).
d) Príprava formy A g produktu zo stupňa c) sa vnieslo do banky s okrúhlym dnom s obsahom 500 ml, ktorá potom bola evakuovaná na rotačnej odparke pri tlaku 2 MPa. Banka s obsahom sa ponorila do olejového kúpeľa, predhriateho na 118 °C, a nechala sa pri tejto teplote pomaly otáčať počas 6 hodín. Po ochladení sa hmota rozpadla, čím sa získala forma A v podobe bieleho prášku.
Vo veľkoprevádzkovom meradle sa môže forma A pripraviť nasledovne:
kg produktu zo stupňa c) sa nastrieka rovnomerne na kovové podložky a zohrieva sa vo vákuu pri 120 °C 24 hodín vo vákuovej sušiarni s veľkosťou 7 m2. Po ochladení na teplotu 40 °C alebo nižšiu sa materiál vyberie zo sušiarne a rozomelie, čím sa získa žiadaná forma A.
Forma A sa môže pred použitím prípadne rozdrviť na mikrónovú veľkosť.
Príprava formy X
Produkt zo stupňa b) (30 g, 0,0521 gmol) sa rozpustil v 150 ml acetónu a 4,7 ml vody miernym zohrievaním do varu pod spätným chladičom, následne sa roztok prefiltroval cez lievik zo sintrovaného skla. Filtrát sa zohrial do varu a odobralo sa 90 ml destilátu. Pridalo sa ďalších 120 ml toluénu a odobralo sa ďalších 75 ml destilátu. Zmes sa zohrievala ďalšiu hodinu do varu pod spätným chladičom, následne sa ochladila na 15 až 20 °C a produkt sa odobral a premyl sa dvakrát vždy 30 ml toluénu. Výťažok po vysušení na sintrovanom filtri bol 29,5 g (98,3 %).
Príklad 2
Alternatívna príprava formy A
Forma B, ktorá sa môže získať spôsobom opísaným v príklade 1, sa rozpustila vo vodnom roztoku acetónu na % hmotn. roztok zlúčeniny 1 v 6 % hmotn. vodného acetónu. Tento roztok sa potom vysušil rozprašovaním v malom laboratórnom sušiacom prístroji vyrobenom firmou A/S Niro Atomizer, Gladsaxevej 305, DK-2860 Socborg, Dánsko. Roztok sa rozprašoval rýchlosťou 2 kg/hod. dusíkom s prietokovou rýchlosťou 6,6 kg/hod. použitím rozprašovača s dvomi dýzami. Ako sušiaci plyn sa použil dusík s prietokovou rýchlosťou 70 kg/hod., ktorý mal pri vstupe teplotu 215 °C a na výstupe 120 °C. Vyrobená forma sa usadila na vreckovom filtri.

Claims (3)

1. Spôsob prípravy N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbony l)amino-1 -mety lindol-3-ylmetyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfónamidu, ktorý je aspoň z 90 % vo fyzikálnej forme majúcej infračervené spektrum, merané pri obsahu 0,5 % v KBr, majúce ostré piky pri 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm·’, vyznačujúci sa tým, že sa kryštalický monohydrát N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1 -metylindol-3-ylmetyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfónamidu, majúci infračervené spektrum, merané pri obsahu 0,5 % v KBr, majúce ostré piky pri 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 a 858 cm’1, a rôntgenové práškové difrakčné spektrum, majúce piky pri 20 = 10,0, 11 ,2, 14,6, 19,8 a 23,0° zohrieva pri tlaku najviac 10 kPa na teplotu 90 až 125 °C.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zohrievanie kryštalického monohydrátu uskutočňuje pri tlaku 0,5 až 5 kPa.
3. Medziprodukt na prípravu N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfónamidu, ktorý je aspoň z 90 % vo fyzikálnej forme majúcej infračervené spektrum, merané pri obsahu 0,5 % v KBr, majúce ostré piky pri 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm'1, podľa nároku 1 alebo 2, ktorým je kryštalický monohydrát N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfónamid, majúci infračervené spektrum, merané pri obsahu 0,5 % v KBr, majúci ostré piky pri 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 a 858 cm’1, a rôntgenové práškové difrakčné spektrum, majúce piky pri 20 = 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 a 23,0°.
SK664-98A 1990-12-12 1998-05-20 Spôsob prípravy n-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)am SK279814B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909027014A GB9027014D0 (en) 1990-12-12 1990-12-12 Pharmaceutical agents
GB919115107A GB9115107D0 (en) 1991-07-12 1991-07-12 Pharmaceutical agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK279814B6 true SK279814B6 (sk) 1999-04-13

Family

ID=26298105

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK3756-91A SK279813B6 (sk) 1990-12-12 1991-12-11 Farmaceutický prostriedok, spôsob jeho prípravy a
SK664-98A SK279814B6 (sk) 1990-12-12 1998-05-20 Spôsob prípravy n-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)am

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK3756-91A SK279813B6 (sk) 1990-12-12 1991-12-11 Farmaceutický prostriedok, spôsob jeho prípravy a

Country Status (30)

Country Link
US (6) US5319097A (sk)
EP (1) EP0490648B1 (sk)
JP (1) JP2585495B2 (sk)
KR (2) KR0183027B1 (sk)
CN (2) CN1043405C (sk)
AP (1) AP285A (sk)
AT (1) ATE131048T1 (sk)
AU (1) AU656157B2 (sk)
BE (1) BE1004229A5 (sk)
CA (2) CA2056066C (sk)
CZ (1) CZ283181B6 (sk)
DE (2) DE4140858A1 (sk)
DK (1) DK0490648T3 (sk)
ES (1) ES2079589T3 (sk)
FI (1) FI101193B (sk)
FR (1) FR2670488B1 (sk)
GB (2) GB2280606B (sk)
GR (1) GR3018318T3 (sk)
HK (2) HK81397A (sk)
HU (2) HU213211B (sk)
IE (1) IE75348B1 (sk)
IL (1) IL100091A (sk)
IT (1) IT1256282B (sk)
MX (1) MX9102473A (sk)
MY (1) MY106315A (sk)
NZ (1) NZ240939A (sk)
PH (1) PH30928A (sk)
RU (1) RU2106140C1 (sk)
SK (2) SK279813B6 (sk)
TW (1) TW276181B (sk)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL100091A (en) * 1990-12-12 1998-08-16 Zeneca Ltd Pharmaceutical preparations containing the physical form of [4] 5) Cyclopentyloxycarbyl (amino 1 methyl indole 3 methyl methyl [3 methoxybenzoyl [2 methylbenzole)
GB9119001D0 (en) * 1991-09-05 1991-10-23 Ici Plc Pharmaceutical agents
GR1001368B (el) * 1992-10-08 1993-10-29 Ici Plc Φαρμακευτικοί φορείς.
DE4235133A1 (de) * 1992-10-19 1994-04-21 Bayer Ag Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid
DE9410461U1 (de) * 1994-07-01 1994-09-22 Merck Patent Gmbh, 64293 Darmstadt Mittel für die Röntgenfluoreszenzanalyse
US6279736B1 (en) 1995-04-19 2001-08-28 Capitol Specialty Plastics, Inc. Barrier pack having an absorbing agent applied to the interior of the pack
IN182496B (sk) * 1996-02-20 1999-04-17 Reddy Research Foundation
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
USRE43932E1 (en) 1997-07-18 2013-01-15 Novartis Ag Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use
GB9723985D0 (en) * 1997-11-14 1998-01-14 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
GB9726735D0 (en) * 1997-12-18 1998-02-18 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US6916841B2 (en) * 1998-02-25 2005-07-12 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6828344B1 (en) 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6500853B1 (en) 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6224907B1 (en) * 1998-03-06 2001-05-01 Alza Corporation Anti-asthma therapy
KR100283682B1 (ko) * 1998-07-14 2001-03-02 조정래 열풍건조장치
US6253463B1 (en) 1999-04-26 2001-07-03 Niro A/S Method of spray drying
IN191496B (sk) 1999-07-30 2003-12-06 Ranbaxy Lab Ltd
KR20020032611A (ko) * 1999-09-20 2002-05-03 스톤 스티븐 에프. 약물의 다형성 전환을 경감시키기 위한 공정
IL139243A0 (en) * 2000-10-24 2001-11-25 Internat Specialty Products Is Ethanolate of zafirlukast, process for manufacture and pharmaceutical compositions thereof
IL140096A0 (en) * 2000-12-05 2002-02-10 Internat Specialty Products Is Process for preparation of zafirlukast
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
CZ309209B6 (cs) * 2001-01-26 2022-05-25 Schering Corporation Farmaceutický prostředek
US20060287254A1 (en) * 2001-01-26 2006-12-21 Schering Corporation Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
MXPA04000294A (es) * 2001-07-10 2004-05-04 Pharmacia & Upjhon Company Tiacin oxazolidinonas cristalinas.
GEP20063777B (en) 2001-08-15 2006-03-27 Upjohn Co Crystals Including Malic Acid Salt of N-[2-(Diethylamino) Ethyl]-5-[(5-Fluoro-2-Oxo-3h-Indole-3-Ylidene) Methyl]-2, 4-Dimethyl-1h-Pyrrole-3-Carboxamide, Processes for Its Preparation and Compositions Thereof
EP1429756B1 (en) * 2001-09-21 2006-11-22 Schering Corporation Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
AR040588A1 (es) * 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
US7459442B2 (en) * 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
MXPA05009501A (es) * 2003-03-07 2005-10-18 Schering Corp Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
CN100439361C (zh) 2003-03-07 2008-12-03 先灵公司 取代的2-吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途
US20090317476A1 (en) * 2003-07-31 2009-12-24 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026882A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050113410A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-26 Mark Tawa Pharmaceutical salts of zafirlukast
ITMI20041032A1 (it) * 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
WO2006096462A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-14 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate compositions of heterocyclic amide derivatives
US20070197467A1 (en) * 2006-02-06 2007-08-23 Srinivasulu Rangineni Zafirlukast compositions
US20090012146A1 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 Giridhar Reddy Buggana Solubility-enhanced pharmaceutical compositions comprising zafirlukast
WO2009018280A2 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Auspex Pharamaceuticals, Inc. Substituted indoles
US20090149662A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-11 Raghupathi Reddy Anumula Processes for preparing zafirlukast
WO2014012954A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma
EP3096760A1 (en) 2014-01-22 2016-11-30 Takeda GmbH Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma with a pde4 inhibitor (and in combination with a leukotriene modifier)
PT109030B (pt) 2015-12-15 2019-09-25 Hovione Farmaciência, S.A. Preparação de partículas inaláveis de zafirlucaste
JP7272655B2 (ja) 2017-01-30 2023-05-12 ウェスタン ニュー イングランド ユニバーシティ チオールイソメラーゼ阻害剤およびその使用
WO2019130334A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the preparation of zafirlukast and analogs thereof
CA3219671A1 (en) 2021-05-19 2022-11-24 Thomas Christian Lines Quercetin-containing compositions for use in treating amyotrophic lateral sclerosis
WO2023214391A1 (en) 2022-05-06 2023-11-09 Quercis Pharma AG Method for treating cancers and neurological diseases using quercetin-containing compositions

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8607294D0 (en) * 1985-04-17 1986-04-30 Ici America Inc Heterocyclic amide derivatives
IL100091A (en) * 1990-12-12 1998-08-16 Zeneca Ltd Pharmaceutical preparations containing the physical form of [4] 5) Cyclopentyloxycarbyl (amino 1 methyl indole 3 methyl methyl [3 methoxybenzoyl [2 methylbenzole)
GB9027018D0 (en) * 1990-12-12 1991-01-30 Ici Plc Heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SK279813B6 (sk) 1999-04-13
US5319097A (en) 1994-06-07
US5993859A (en) 1999-11-30
EP0490648B1 (en) 1995-12-06
DE69115229T2 (de) 1996-05-09
FR2670488B1 (fr) 1994-01-28
KR970005014A (ko) 1997-01-29
PH30928A (en) 1997-12-23
CN1043405C (zh) 1999-05-19
AP285A (en) 1993-09-23
GB9418154D0 (en) 1994-10-26
HU213211B (en) 1997-03-28
IE75348B1 (en) 1997-08-27
MX9102473A (es) 1992-06-01
ITMI913324A1 (it) 1993-06-11
EP0490648A1 (en) 1992-06-17
GB9126354D0 (en) 1992-02-12
US5612367A (en) 1997-03-18
GB2280606A (en) 1995-02-08
US5482963A (en) 1996-01-09
CA2319308A1 (en) 1992-06-13
KR0183027B1 (ko) 1999-05-01
FI101193B1 (fi) 1998-05-15
HU913865D0 (en) 1992-02-28
GB2251791B (en) 1995-05-17
CA2319308C (en) 2001-08-21
CN1105705C (zh) 2003-04-16
CS375691A3 (en) 1992-06-17
HU211126A9 (en) 1995-10-30
ES2079589T3 (es) 1996-01-16
GB2280606B (en) 1995-05-17
CN1062291A (zh) 1992-07-01
US6143775A (en) 2000-11-07
GR3018318T3 (en) 1996-03-31
AU8899491A (en) 1992-06-18
RU2106140C1 (ru) 1998-03-10
GB2251791A (en) 1992-07-22
JPH04266824A (ja) 1992-09-22
IL100091A (en) 1998-08-16
TW276181B (sk) 1996-05-21
NZ240939A (en) 1994-05-26
DK0490648T3 (da) 1996-05-06
JP2585495B2 (ja) 1997-02-26
CZ283181B6 (cs) 1998-01-14
CN1243827A (zh) 2000-02-09
HK81397A (en) 1997-06-27
ITMI913324A0 (it) 1991-12-11
KR920011493A (ko) 1992-07-24
IL100091A0 (en) 1992-08-18
AU656157B2 (en) 1995-01-27
CA2056066A1 (en) 1992-06-13
US5504216A (en) 1996-04-02
HUT61281A (en) 1992-12-28
MY106315A (en) 1995-04-29
CA2056066C (en) 2002-04-02
AP9100340A0 (en) 1992-01-31
FR2670488A1 (fr) 1992-06-19
IT1256282B (it) 1995-11-29
HK81597A (en) 1997-06-27
FI915826A0 (fi) 1991-12-11
KR100207802B1 (ko) 1999-07-15
FI101193B (fi) 1998-05-15
BE1004229A5 (fr) 1992-10-13
DE4140858A1 (de) 1992-06-17
IE914310A1 (en) 1992-06-17
DE69115229D1 (de) 1996-01-18
ATE131048T1 (de) 1995-12-15
FI915826A (fi) 1992-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK279814B6 (sk) Spôsob prípravy n-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)am
US5914425A (en) Modifications of 2-amino-4-(4-5fluorobenzylamino)-1-ethoxycarbonylaminobenzene, and processes for their preparation
EP0490649B1 (en) A physical form of N-[4-[5-(cyclopentyloxycarbonylamino)-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzenesulfonamide, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
EP1861389B1 (fr) Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique
AU3095600A (en) New pharmaceutical formulation
JPH06192228A (ja) 結晶性（ｒ）−（−）−２−シクロヘプチル−ｎ−メチルスルフオニル−［４−（２−キノリニルメトキシ）−フエニル］−アセトアミド
CZ281999B6 (cs) Fyzikální forma (R)-3-methoxy-4-/1-methyl-5-(2 methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3 ylmethyl/-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu
FI106021B (fi) Menetelmä N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli-indol-3-yyli-metyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidin fysikaalisen muodon valmistamiseksi
NO179575B (no) Farmasöytisk preparat inneholdende en fysikalsk form av forbindelsen N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-metylindol-3-ylmetyl-3-metoksybenzoylÅ-2-metylbenzensulfonamid
NO300097B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av en fysikalsk form av N-£4-£5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-metylindol-3-ylmetyl|-3-metoksybenzoyl|-2-metylbenzensulfonamid

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20111211