HU213211B - Process for producing new physical modification of n-/4-(5-(cyclopentyl oxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-yl-methyl)-3-methoxybenzoyl/-2-methyl benzenesulphonamide and pharmaceutical compositions comprising the same - Google Patents

Process for producing new physical modification of n-/4-(5-(cyclopentyl oxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-yl-methyl)-3-methoxybenzoyl/-2-methyl benzenesulphonamide and pharmaceutical compositions comprising the same Download PDF

Info

Publication number
HU213211B
HU213211B HU913865A HU386591A HU213211B HU 213211 B HU213211 B HU 213211B HU 913865 A HU913865 A HU 913865A HU 386591 A HU386591 A HU 386591A HU 213211 B HU213211 B HU 213211B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
priority
amino
cyclopentyloxycarbonyl
methylindol
methoxybenzoyl
Prior art date
Application number
HU913865A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT61281A (en
HU913865D0 (en
Inventor
Randy John Bradway
Arlene Clements
Ieuan John Edwards
James Joseph Holohan
Robert Joseph Timko
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26298105&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU213211(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB909027014A external-priority patent/GB9027014D0/en
Priority claimed from GB919115107A external-priority patent/GB9115107D0/en
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Priority to HU9501557A priority Critical patent/HU220769B1/hu
Publication of HU913865D0 publication Critical patent/HU913865D0/hu
Publication of HUT61281A publication Critical patent/HUT61281A/hu
Publication of HU213211B publication Critical patent/HU213211B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(57) KIVONAT
A találmány tárgya eljárás az N-[4-(5-/ciklopentil-oxikarbonil/-amino-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxibenzoil]-2-metil-benzolszulfonamid más fizikai módosulatoktól lényegében mentes ,,A” módosulatának amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cm_1-nél jelenik meg éles csúcs - előállítására oly módon,hogy
a) az N-[4-(5-/ciklopentil-oxi-karbonil/-aminol-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metilbenzolszulfonamid más kristályos módosulatoktól lényegében mentes „B” módosulatát, amely az N-[4-(5/ciklopentil-oxi-karbonil/-amino-1 -metil-indol-3-ilmetil)-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamid kristályos monohidrátja, és amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 és 858 cnr'-nél jelenik meg észlelhető éles csúcs, röntgen-pordiffrakciós spektrumában pedig 2Θ= 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 és 23,0°-nál jelenik meg észlelhető csúcs, csökkentett nyomáson 90-125 °C-on hőkezelik, vagy
b) az N-[4-(5-/ciklopentil-oxi-karbonil/-aminol-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metilbenzolszulfonamid oldatát porlasztva szárítják.
A találmány szerint előállított, lényegében tiszta „A” módosulat poli(vinil-pirrolidon) segédanyaggal együtt megfelelően stabil és a hatóanyagot biológiailag könnyen hozzáférhető formában tartalmazó gyógyászati készítménnyé alakítható. A készítmény leukotrién-antagonista hatással rendelkezik.
A leírás terjedelme: 14 oldal (ezen belül 5 lap ábra)
HU 213 211
HU 213 211 Β
A találmány tárgya eljárás N-[4-(5-/ciklopentil-oxikarbonil/-amino-1 -metil-indol-3-il-metil)-3-metoxibenzoil]-2-metil-benzolszulfonamid előállítására új fizikai módosulat formájában. A találmány továbbá az új fizikai módosulatot hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
A 0 199 543 A2 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés leukotrién-antagonista hatással rendelkező heterociklusos amid-származékokat ismertet. Ezek a vegyületek az arachidonsav „leukotriének” gyűjtőnéven ismert metabolitjai - például a leukotrién C4, D4 és/vagy E4 - egy vagy több képviselőjének élettani hatásait antagonizálják. Ismert, hogy a leukotriének erős görcskeltő anyagok (görcskeltő hatásukat elsősorban a tüdőben fejtik ki), növelik az érfalak permeabilitását, és oki szerepet játszanak az asztma, a gyulladások [Science 215, 1380-1383 (1982)], az endotoxikus sokkos állapotok [J. Pharmacol. Exp. Ther. 235, 470 (1985)] és a traumás sokkos állapotok [Science 230, 330 (1985)] körfolyamatában. Ezek a vegyületek olyan betegségek és rendellenességek kezelésére alkalmasak, amelyek legalább részben a leukotriének élettani hatásaira vezethetők vissza, és ahol szükség van a leukotriének élettani hatásainak visszaszorítására. Ilyen betegségek, illetve rendellenességek például a következők: allergiás légzőszervi rendellenességek, így asztma, szénanátha és allergiás orrnyálkahártya-gyulladás, egyes gyulladásos megbetegedések, így bronchitis, ektopiás és atopiás ekcéma, psoriasis, érgörccsel járó szív- és érrendszeri megbetegedések, továbbá endotoxikus és traumás sokkos állapotok.
A 0 199 543 A2 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett heterociklusos amid-származékok egyike a 105. példában leírt N-[4-(5-/ciklopentil-oxi-karbonil/-amino-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamid, amit a továbbiakban 1. vegyületnek nevezünk.
A klinikai vizsgálatok során kitűnt, hogy az 1. vegyület asztmás betegeknek orálisan beadva jó asztmaellenes hatást fejt ki. Az a tény, hogy az 1. vegyület orális adagolás esetén hatásos, rendkívül szokatlan és igen előnyös.
A korábbi klinikai vizsgálatokban felhasznált gyógyászati készítmények nem voltak minden szempontból megfelelőek, ezért szükség van kedvezőbb tulajdonságokkal rendelkező készítmények előállítására. Miként a későbbiekből megállapítható, a kívánt tulajdonságokkal rendelkező gyógyászati készítmények előállítása számos technikai nehézségbe ütközik.
Az 1. vegyület vízben viszonylag gyengén oldódik. Ezért olyan orálisan adagolható gyógyszerformákat kell kialakítani, amelyek az 1. vegyületet szilárd állapotban tartalmazzák.
Azt tapasztaltuk, hogy az 1. vegyület - elkülönítésének és további feldolgozásának módszereitől és körülményeitől függően - viszonylag széles határok között változó fizikai jellemzőkkel rendelkező szilárd anyagok formájában képződik. Ez a jelenség arra vezethető vissza, hogy az 1. vegyület egynél több fizikai módosulat formájában létezhet, amelyek közül legalább az egyik módosulat kis stabilitású, és a különböző fizikai módosulatok keverékek formájában válhatnak le. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a szilárd 1. vegyület különböző mintáinak biológiai értéke is eltérő.
Gyógyászati szempontból előnytelen olyan készítményt előállítani és felhasználni, amely a hatóanyagot eltérő biológiai értékű fizikai módosulatok keveréke formájában tartalmazza - főként ha az egyik módosulat fizikailag instabil -, mert ilyen esetben a hatásos dózist nehéz megválasztani és beállítani. Szükség van tehát olyan eljárásra, amellyel az 1. vegyület egyedi fizikai módosulatai tiszta állapotban, más fizikai módosulatoktól lényegében mentesen állíthatók elő.
Munkánk során eljárást dolgoztunk ki az 1. vegyület három különböző, más módosulattól lényegében mentes fizikai módosulatának előállítására. Az így előállított módosulatok fizikai stabilitását és biológiai értékét vizsgálva azt tapasztaltuk, hogy a módosulatok közül kettő - a továbbiakban: „B” és „X” módosulat fizikailag stabil, azonban biológiailag viszonylag nehezen hozzáférhető, ezért biológiai értéke viszonylag csekély. A harmadik módosulat - a továbbiakban: „A” módosulat - biológiailag viszonylag könnyen hozzáférhető; ez a módosulat azonban víz jelenlétében hajlamos arra, hogy „B” módosulattá alakuljon. Ez a tulajdonság kedvezőtlen akkor, ha a hatóanyag felhasználásával szilárd gyógyászati készítményt kívánunk előállítani; a szilárd gyógyászati készítmények előállításának egyik művelete ugyanis a granulálás, amihez adjuváns anyagként vízre van szükség. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy a klinikai kísérletekben kipróbált, az „A” forma nedves granulálásával kialakított tabletták a jelenlévő 1. vegyület össztömegére vonatkoztatva körülbelül 25-30 tömeg% mennyiségben már az 1. vegyület „B” módosulatát tartalmazták.
Szükség van tehát olyan eljárásra, amellyel az 1. vegyületből a vegyület egyetlen fizikai módosulatát más módosulattól lényegében mentesen tartalmazó, fizikailag stabil, a hatóanyagot biológiailag jól hozzáférhető formában tartalmazó, orálisan adagolható gyógyászati készítmények reprodukálható módon alakíthatók ki.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a fenti követelményeknek teljes mértékben megfelelő gyógyászati készítményekhez jutunk, ha a készítményekben hatóanyagként az 1. vegyület „A” módosulatát alkalmazzuk poli(vinil-pirrolidon) segédanyaggal együtt.
A találmány tárgya tehát eljárás hatóanyagként N[4-(5-/ciklopentil-oxi-karbonil/-amino-1 -metil-indol-3il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamidot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint az N-[4-(5-/ciklopentil-oxikarbonil/-amino-1 -metil-indol-3-il-metil)-3-metoxibenzoil]-2-metil-benzolszulfonamid más fizikai módosulatoktól lényegében mentes „A” módosulatát, amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cnr’-nél éles csúcs jelenik meg, poli(vinil-pirroli2
HU 213211 Β donfinal és adott esetben egy vagy több egyéb gyógyszerészeti adalék- és/vagy segédanyaggal keverjük össze, és a keveréket galenikus formára hozzuk.
Az „A” módosulat röntgen-pordiffrakciós képében nem észlelhető csúcs; ennek megfelelően az ,A” módosulat amorf anyag.
Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerint előállított gyógyászati készítmények megfelelő fizikai stabilitással rendelkeznek, reprodukálhatóan állíthatók elő, és a hatóanyagot biológiailag igen jól hozzáférhető formában tartalmazzák.
A leírásban és az igénypontsorozatban a ’más fizi-

Claims (17)

  1. talmazó készítmények.
    SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az N-[4-(5-/ciklopentil-oxi-karbonil/amino-1 -metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2metil-benzolszulfonamid más fizikai módosulatoktól lényegében mentes „A” módosulatának - amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó káliumbromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cm-'-nél jelenik meg éles csúcs - előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) az N-[4-(5-/ciklopentil-oxi-karbonil/-amino-lmetil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamid más kristályos módosulatoktól lényegében mentes „B” módosulatát, amely az N-[4-(5-/ciklopentil-oxi-karbonil/-amino-1 -metil-indol-3-il-metil)3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamid kristályos monohidrátja, és amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 és 858 cnr’-nél jelenik meg észlelhető éles csúcs, röntgen-pordiffrakciós spektrumában pedig 2Θ= 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 és 23,0°-nál jelenik meg észlelhető csúcs, csökkentett nyomáson 90-125 °C-on hőkezelik, vagy
    b) N-[4-)5-/ciklopentil-oxi-karbonil/-amino-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamid oldatát porlasztva szárítjuk.
    (Elsőbbség: 1991.07. 12.)
  2. 2. Eljárás az N-[4-(5-/ciklopentil-oxi-karbonil/amino-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2metil-benzolszulfonamid más fizikai módosulatoktól lényegében mentes „A” módosulatának - amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó káliumbromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cm-'-nél jelenik meg éles csúcs - előállítására, azzal jellemezve, hogy az N-[4-(5-/ciklopentil-oxi-karbonil/-aminol-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metilbenzolszulfonamid más kristályos módosulatoktól lényegében mentes „B” módosulatát, amely az N-[4-(5/ciklopentil-oxi-karbonil/-amino-l-metil-indol-3-ilmetiI)-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamid kristályos monohidrátja, és amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 és 858 cm-'-nél jelenik meg észlelhető éles csúcs, röntgen-pordiffrakciós spektrumában pedig 2©= 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 és 23,0°-nál jelenik meg észlelhető csúcs, csökkentett nyomáson 90-125 °C-on hőkezeljük.
    (Elsőbbség: 1990. 12. 12.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hőkezelést 5-50 mbar nyomáson végezzük.
    (Elsőbbség: 1990. 12. 12.)
  4. 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan kristályos monohidrátot használunk, amelyet az alapvegyület forró vizes acetonból végzett kristályosításával állítunk elő.
    (Elsőbbség: 1990. 12. 12.)
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályos monohidrát kristályosítása során a vizet gyors ütemben adagolva az N-[4-(5-/ciklopentiloxi-karbonil/-amino-1 -metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamidot kezdetben olaj formájában választjuk le.
    (Elsőbbség: 1990. 12. 12.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként vizes acetont használunk. (Elsőbbség: 1991.07. 12.)
  7. 7. Eljárás hatóanyagként az N-[4-(5-/ciklopentiloxi-karbonil/-amino-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamid más fizikai mó8
    HU 213 211 Β dosulatoktól lényegében mentes, az 1. igénypont szerinti a) eljárással előállított „A” módosulatát - amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó, kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cnr1nél jelenik meg éles csúcs - tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot poli(vinil-pirrolidon)-nal és vízzel keverjük össze, és a keveréket szárítjuk.
    (Elsőbbsége: 1990. 12. 12.)
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keverékhez gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagot is adunk.
    (Elsőbbség: 1990. 12. 12.)
  9. 9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a készítmény össztömegére vonatkoztatva 1-90 tömeg% mennyiségben használjuk.
    (Elsőbbség: 1991.07. 12.)
  10. 10. A 7-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a poli(vinil-pirrolidon)-t a készítmény össztömegére vonatkoztatva 1-20 tömeg% mennyiségben használjuk.
    (Elsőbbség: 1990. 12. 12.)
  11. 11. A 7-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagként mannitot, laktózt, szorbitot, glükózt, szacharózt, dextrózt, fruktózt, xilitet, mikrokristályos cellulózt, porított cellulózt és/vagy hidroxipropil-metil-cellulózt használunk.
    (Elsőbbség: 1990. 12. 12.)
  12. 12. A 7-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményhez feldolgozási segédanyagot, éspedig kroszkarmellóz-nátriumot, nátrium-keményítő-glikolátot, keményítőt, magnézium-szteará tót, sztearinsavat, talkumot és/vagy porított növényi sztearint is adunk.
    (Elsőbbség: 1990. 12. 12.)
  13. 13. A 7-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tablettákat állítunk elő.
    (Elsőbbség: 1990. 12. 12.)
  14. 14. Eljárás hatóanyagként az N-[4-(5-/ciklopentiloxi-karbonil/-amino-1 -metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamid más fizikai módosulatoktól lényegében mentes, az 1. igénypont szerinti b) eljárással előállított „A” módosulatát amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó, kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cm_1-nél jelenik meg éles csúcs - tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot poli(vinil-pirrolidon)-nal és vízzel keverjük össze, és a keveréket szárítjuk.
    (Elsőbbség: 1991.07. 12.)
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keverékhez gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagot is adunk.
    (Elsőbbség: 1991.07. 12.)
  16. 16. A 14. vagy 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a készítmény össztömegére vonatkoztatva 1-90 tömeg% mennyiségben használjuk.
    (Elsőbbség: 1991.07. 12.)
  17. 17. A 14-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a poli(vinil-pirrolidon)-t a készítmény össztömegére vonatkoztatva 1-20 tömeg%
HU913865A 1990-12-12 1991-12-09 Process for producing new physical modification of n-/4-(5-(cyclopentyl oxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-yl-methyl)-3-methoxybenzoyl/-2-methyl benzenesulphonamide and pharmaceutical compositions comprising the same HU213211B (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9501557A HU220769B1 (hu) 1990-12-12 1991-12-09 N-[ 4-(5-/Ciklopentil-oxi-karbonil-amino/-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamid új fizikai módosulata és eljárás annak előállítására

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909027014A GB9027014D0 (en) 1990-12-12 1990-12-12 Pharmaceutical agents
GB919115107A GB9115107D0 (en) 1991-07-12 1991-07-12 Pharmaceutical agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU913865D0 HU913865D0 (en) 1992-02-28
HUT61281A HUT61281A (en) 1992-12-28
HU213211B true HU213211B (en) 1997-03-28

Family

ID=26298105

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU913865A HU213211B (en) 1990-12-12 1991-12-09 Process for producing new physical modification of n-/4-(5-(cyclopentyl oxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-yl-methyl)-3-methoxybenzoyl/-2-methyl benzenesulphonamide and pharmaceutical compositions comprising the same
HU95P/P00181P HU211126A9 (en) 1990-12-12 1995-06-09 Pharmaceutical agents

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00181P HU211126A9 (en) 1990-12-12 1995-06-09 Pharmaceutical agents

Country Status (30)

Country Link
US (6) US5319097A (hu)
EP (1) EP0490648B1 (hu)
JP (1) JP2585495B2 (hu)
KR (2) KR0183027B1 (hu)
CN (2) CN1043405C (hu)
AP (1) AP285A (hu)
AT (1) ATE131048T1 (hu)
AU (1) AU656157B2 (hu)
BE (1) BE1004229A5 (hu)
CA (2) CA2056066C (hu)
CZ (1) CZ283181B6 (hu)
DE (2) DE4140858A1 (hu)
DK (1) DK0490648T3 (hu)
ES (1) ES2079589T3 (hu)
FI (1) FI101193B1 (hu)
FR (1) FR2670488B1 (hu)
GB (2) GB2280606B (hu)
GR (1) GR3018318T3 (hu)
HK (2) HK81397A (hu)
HU (2) HU213211B (hu)
IE (1) IE75348B1 (hu)
IL (1) IL100091A (hu)
IT (1) IT1256282B (hu)
MX (1) MX9102473A (hu)
MY (1) MY106315A (hu)
NZ (1) NZ240939A (hu)
PH (1) PH30928A (hu)
RU (1) RU2106140C1 (hu)
SK (2) SK279813B6 (hu)
TW (1) TW276181B (hu)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL100091A (en) * 1990-12-12 1998-08-16 Zeneca Ltd Pharmaceutical preparations containing the physical form of [4] 5) Cyclopentyloxycarbyl (amino 1 methyl indole 3 methyl methyl [3 methoxybenzoyl [2 methylbenzole)
GB9119001D0 (en) * 1991-09-05 1991-10-23 Ici Plc Pharmaceutical agents
GR1001368B (el) * 1992-10-08 1993-10-29 Ici Plc Φαρμακευτικοί φορείς.
DE4235133A1 (de) * 1992-10-19 1994-04-21 Bayer Ag Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid
DE9410461U1 (de) * 1994-07-01 1994-09-22 Merck Patent Gmbh, 64293 Darmstadt Mittel für die Röntgenfluoreszenzanalyse
US6279736B1 (en) 1995-04-19 2001-08-28 Capitol Specialty Plastics, Inc. Barrier pack having an absorbing agent applied to the interior of the pack
IN182496B (hu) * 1996-02-20 1999-04-17 Reddy Research Foundation
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
USRE43932E1 (en) 1997-07-18 2013-01-15 Novartis Ag Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use
GB9723985D0 (en) 1997-11-14 1998-01-14 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
GB9726735D0 (en) * 1997-12-18 1998-02-18 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US6916841B2 (en) * 1998-02-25 2005-07-12 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6828344B1 (en) 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6500853B1 (en) 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6224907B1 (en) 1998-03-06 2001-05-01 Alza Corporation Anti-asthma therapy
KR100283682B1 (ko) * 1998-07-14 2001-03-02 조정래 열풍건조장치
US6253463B1 (en) 1999-04-26 2001-07-03 Niro A/S Method of spray drying
IN191496B (hu) 1999-07-30 2003-12-06 Ranbaxy Lab Ltd
AU1188601A (en) * 1999-09-20 2001-04-24 Alza Corporation Process for lessening polymorphic conversion of a drug
IL139243A0 (en) * 2000-10-24 2001-11-25 Internat Specialty Products Is Ethanolate of zafirlukast, process for manufacture and pharmaceutical compositions thereof
IL140096A0 (en) * 2000-12-05 2002-02-10 Internat Specialty Products Is Process for preparation of zafirlukast
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
ATE374641T1 (de) * 2001-01-26 2007-10-15 Schering Corp Kombinationen vom ppar-aktivator fenofibrat mit dem hemmer der sterol-absorption ezetimibe zur behandlung von kardiovaskulären indikationen
US20060287254A1 (en) * 2001-01-26 2006-12-21 Schering Corporation Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
JP2005502628A (ja) * 2001-07-10 2005-01-27 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 結晶性チアジンオキサゾリジノン
GEP20063777B (en) * 2001-08-15 2006-03-27 Upjohn Co Crystals Including Malic Acid Salt of N-[2-(Diethylamino) Ethyl]-5-[(5-Fluoro-2-Oxo-3h-Indole-3-Ylidene) Methyl]-2, 4-Dimethyl-1h-Pyrrole-3-Carboxamide, Processes for Its Preparation and Compositions Thereof
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
PT1429756E (pt) * 2001-09-21 2007-01-31 Schering Corp Tratamento de xantoma com derivados de azetidinona como inibidores de absorção de esteróis
AR040588A1 (es) * 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
WO2004081003A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholeterolemia
US7459442B2 (en) * 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
ES2311806T3 (es) * 2003-03-07 2009-02-16 Schering Corporation Compuesto de azetidinona sustituidos, fornulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
US20050026882A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090317476A1 (en) * 2003-07-31 2009-12-24 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050113410A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-26 Mark Tawa Pharmaceutical salts of zafirlukast
ITMI20041032A1 (it) * 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
US20080254114A1 (en) * 2005-03-03 2008-10-16 Elan Corporation Plc Controlled Release Compositions Comprising Heterocyclic Amide Derivative Nanoparticles
US20070197467A1 (en) * 2006-02-06 2007-08-23 Srinivasulu Rangineni Zafirlukast compositions
US20090012146A1 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 Giridhar Reddy Buggana Solubility-enhanced pharmaceutical compositions comprising zafirlukast
US20090191183A1 (en) * 2007-07-30 2009-07-30 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles
US20090149662A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-11 Raghupathi Reddy Anumula Processes for preparing zafirlukast
WO2014012954A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma
WO2015110394A1 (en) 2014-01-22 2015-07-30 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma with a pde4 inhibitor (and in combination with a leukotriene modifier)
PT109030B (pt) 2015-12-15 2019-09-25 Hovione Farmaciência, S.A. Preparação de partículas inaláveis de zafirlucaste
EP3585809A4 (en) 2017-01-30 2021-02-24 Western New England University THIOLISOMERASE INHIBITORS AND USES THEREOF
US10752585B2 (en) 2017-12-28 2020-08-25 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the preparation of Zafirlukast and analogs thereof
CN117999074A (zh) 2021-05-19 2024-05-07 奎尔塞斯制药股份公司 用于治疗肌萎缩侧索硬化症的含有槲皮素的组合物
WO2023214391A1 (en) 2022-05-06 2023-11-09 Quercis Pharma AG Method for treating cancers and neurological diseases using quercetin-containing compositions

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8607294D0 (en) * 1985-04-17 1986-04-30 Ici America Inc Heterocyclic amide derivatives
GB9027018D0 (en) * 1990-12-12 1991-01-30 Ici Plc Heterocyclic compounds
IL100091A (en) * 1990-12-12 1998-08-16 Zeneca Ltd Pharmaceutical preparations containing the physical form of [4] 5) Cyclopentyloxycarbyl (amino 1 methyl indole 3 methyl methyl [3 methoxybenzoyl [2 methylbenzole)

Also Published As

Publication number Publication date
ES2079589T3 (es) 1996-01-16
AP9100340A0 (en) 1992-01-31
MY106315A (en) 1995-04-29
FR2670488A1 (fr) 1992-06-19
CZ283181B6 (cs) 1998-01-14
IE914310A1 (en) 1992-06-17
KR0183027B1 (ko) 1999-05-01
PH30928A (en) 1997-12-23
CA2319308C (en) 2001-08-21
NZ240939A (en) 1994-05-26
EP0490648B1 (en) 1995-12-06
FI915826A0 (fi) 1991-12-11
IT1256282B (it) 1995-11-29
GB9126354D0 (en) 1992-02-12
HU211126A9 (en) 1995-10-30
SK279813B6 (sk) 1999-04-13
GB2280606A (en) 1995-02-08
IE75348B1 (en) 1997-08-27
KR100207802B1 (ko) 1999-07-15
GR3018318T3 (en) 1996-03-31
AU656157B2 (en) 1995-01-27
SK279814B6 (sk) 1999-04-13
ATE131048T1 (de) 1995-12-15
US6143775A (en) 2000-11-07
ITMI913324A1 (it) 1993-06-11
CA2056066A1 (en) 1992-06-13
US5612367A (en) 1997-03-18
FR2670488B1 (fr) 1994-01-28
AU8899491A (en) 1992-06-18
US5319097A (en) 1994-06-07
DE4140858A1 (de) 1992-06-17
TW276181B (hu) 1996-05-21
HUT61281A (en) 1992-12-28
FI101193B (fi) 1998-05-15
KR920011493A (ko) 1992-07-24
FI101193B1 (fi) 1998-05-15
JPH04266824A (ja) 1992-09-22
HU913865D0 (en) 1992-02-28
DE69115229D1 (de) 1996-01-18
CN1062291A (zh) 1992-07-01
GB2280606B (en) 1995-05-17
IL100091A0 (en) 1992-08-18
IL100091A (en) 1998-08-16
FI915826A (fi) 1992-03-31
CS375691A3 (en) 1992-06-17
RU2106140C1 (ru) 1998-03-10
GB9418154D0 (en) 1994-10-26
HK81597A (en) 1997-06-27
CA2056066C (en) 2002-04-02
DE69115229T2 (de) 1996-05-09
CN1043405C (zh) 1999-05-19
EP0490648A1 (en) 1992-06-17
KR970005014A (ko) 1997-01-29
ITMI913324A0 (it) 1991-12-11
HK81397A (en) 1997-06-27
US5482963A (en) 1996-01-09
MX9102473A (es) 1992-06-01
AP285A (en) 1993-09-23
DK0490648T3 (da) 1996-05-06
CN1105705C (zh) 2003-04-16
GB2251791B (en) 1995-05-17
CN1243827A (zh) 2000-02-09
GB2251791A (en) 1992-07-22
CA2319308A1 (en) 1992-06-13
US5504216A (en) 1996-04-02
JP2585495B2 (ja) 1997-02-26
BE1004229A5 (fr) 1992-10-13
US5993859A (en) 1999-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU213211B (en) Process for producing new physical modification of n-/4-(5-(cyclopentyl oxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-yl-methyl)-3-methoxybenzoyl/-2-methyl benzenesulphonamide and pharmaceutical compositions comprising the same
US20180044366A1 (en) Novel crystalline forms of an antiviral benzimidazole compound
HRP20040403A2 (en) Polymorphous form of rimonabant, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
EP1861389B1 (fr) Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique
JP2021121645A (ja) １５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形
JPH0333128B2 (hu)
KR100549143B1 (ko) 5-[4-[2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레산 염 수화물
JP3317649B2 (ja) 結晶形態のカルバペネム化合物
JPS60255725A (ja) ジヒドロピリジン配合調製物
JP4826051B2 (ja) スチルベン誘導体の新規結晶及びその製造方法
JP2000511909A (ja) 修飾された形態を有するｒ（―）―ｎ―（４，４―ジ（３―メチルチエン―２―イル）ブタ―３―エニル）―ニペコチン酸・塩酸塩
US5470865A (en) Pharmaceutical composition
EP1070083B1 (fr) Formes cristallines du 1s-[1alpha(2s*,3r*),9alpha]-6,10-dioxo-n- (2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl)-9-[[(1-isoquinolyl)carbonyl]- amino]octahydro-6h-piridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxamide
HU210879A9 (en) Pharmaceutical agents
HU208972B (en) Process for producing cristalline hydrochloride of new beta-lactame antibioticum and pharmaceutical preparations containing them
JP3001975B2 (ja) 結晶性チアガビン塩酸塩−水和物、その製造方法および用途
HU220769B1 (hu) N-[ 4-(5-/Ciklopentil-oxi-karbonil-amino/-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamid új fizikai módosulata és eljárás annak előállítására
HU211140A9 (hu) Az 5-klór-3-(2*tenoil)-2-oxindol-1-karboxamid vízmentes, kristályos nátriumsója
PT100508B (pt) Composicoes farmaceuticas e processo para a sua preparacao
CZ12566U1 (cs) Amlodipinhemimaleát a farmaceutický prostředek
CZ20003716A3 (cs) Forma VI 5,6-dichlor-2-(isopropylamino)-l-betaL-ribofuranosyl-lH-benzimidazolu

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: ZENECA LTD., GB

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: ASTRAZENECA AB, SE