JP3317649B2 - 結晶形態のカルバペネム化合物 - Google Patents
結晶形態のカルバペネム化合物Info
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- JP3317649B2 JP3317649B2 JP01482597A JP1482597A JP3317649B2 JP 3317649 B2 JP3317649 B2 JP 3317649B2 JP 01482597 A JP01482597 A JP 01482597A JP 1482597 A JP1482597 A JP 1482597A JP 3317649 B2 JP3317649 B2 JP 3317649B2
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、経口投与用抗菌剤
として有用なカルバペネム化合物の結晶に関する。
として有用なカルバペネム化合物の結晶に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明者らは先に、次式（Ｉ）：
【０００３】
【化２】
【０００４】で示されるピバロイルオキシメチル （１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−
２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレートが経口投与により良好
に消化管から吸収され、体内で活性本体に代謝された後
に強力な抗菌活性を示すことを見出し、優れた経口投与
用抗菌剤となり得ることを確認して、既に特許出願を完
了している（特開平８−１１３５７３号）。
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−
２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレートが経口投与により良好
に消化管から吸収され、体内で活性本体に代謝された後
に強力な抗菌活性を示すことを見出し、優れた経口投与
用抗菌剤となり得ることを確認して、既に特許出願を完
了している（特開平８−１１３５７３号）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】ところで、経口投与製
剤を開発する場合には、その有効成分の品質の向上と安
定化はもちろんのこと、製剤化工程における取り扱い易
さの向上や製品の保存安定性の確保が、極めて重要な課
題となる。上記式（Ｉ）の化合物は優れた経口投与用の
抗菌剤ではあるが、これまでは単に無晶形のものが得ら
れていたに過ぎず、この無晶形の化合物は特に湿度のあ
る状態での安定性が不十分であって、長期間保存すると
その含有量が低下するために、経口投与のカルバペネム
系抗生剤としては実用的ではない。そこで本発明者らは
種々検討を行った結果、本発明の化合物式（Ｉ）で示さ
れる化合物が遊離塩基の化合物のままでも、またその塩
酸塩の状態でも、安定な結晶として得られること、なら
びに得られた結晶が取り扱いやすさや保存安定性に優れ
ていることを確認して本発明を完成した。すなわち本発
明は、保存安定性に優れ、経口投与製剤として製剤化が
容易に行い得る上記式（Ｉ）で示される遊離塩基の化合
物の結晶並びにその塩酸塩の結晶を提供することを課題
とする。
剤を開発する場合には、その有効成分の品質の向上と安
定化はもちろんのこと、製剤化工程における取り扱い易
さの向上や製品の保存安定性の確保が、極めて重要な課
題となる。上記式（Ｉ）の化合物は優れた経口投与用の
抗菌剤ではあるが、これまでは単に無晶形のものが得ら
れていたに過ぎず、この無晶形の化合物は特に湿度のあ
る状態での安定性が不十分であって、長期間保存すると
その含有量が低下するために、経口投与のカルバペネム
系抗生剤としては実用的ではない。そこで本発明者らは
種々検討を行った結果、本発明の化合物式（Ｉ）で示さ
れる化合物が遊離塩基の化合物のままでも、またその塩
酸塩の状態でも、安定な結晶として得られること、なら
びに得られた結晶が取り扱いやすさや保存安定性に優れ
ていることを確認して本発明を完成した。すなわち本発
明は、保存安定性に優れ、経口投与製剤として製剤化が
容易に行い得る上記式（Ｉ）で示される遊離塩基の化合
物の結晶並びにその塩酸塩の結晶を提供することを課題
とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】かかる課題を解決するた
めに、本発明は、粉末Ｘ線回折法において、面間隔１
０．５４，５．８１，５．２８，４．８９，３．９４オ
ングストロームに主ピークを示す回折パターンを有する
上記式（Ｉ）で示されるピバロイルオキシメチル（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−
２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレートの結晶、ならびに、粉
末Ｘ線回折法において、面間隔４．９６，４．３８，
４．２３オングストロームに主ピークを示す回折パター
ンを有する上記式（Ｉ）で示される化合物・塩酸塩の結
晶を提供する。
めに、本発明は、粉末Ｘ線回折法において、面間隔１
０．５４，５．８１，５．２８，４．８９，３．９４オ
ングストロームに主ピークを示す回折パターンを有する
上記式（Ｉ）で示されるピバロイルオキシメチル（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−
２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレートの結晶、ならびに、粉
末Ｘ線回折法において、面間隔４．９６，４．３８，
４．２３オングストロームに主ピークを示す回折パター
ンを有する上記式（Ｉ）で示される化合物・塩酸塩の結
晶を提供する。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明の第一の目的である、式
（Ｉ）の化合物の遊離塩基の結晶は、例えば、後記製造
例に記載した方法によって得られる無晶形態の化合物
を、以下の条件下で処理することにより得ることができ
る。すなわち、化合物（Ｉ）の無晶形態の化合物を、一
旦、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコー
ル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶
媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；
アセトニトリル等に溶解し、適宜氷冷下ないしは室温程
度の比較的低温下で撹拌して、析出する結晶を濾取し、
少量の冷酢酸エチル等で洗浄し、乾燥させる。かかる方
法により、偏光顕微鏡による観察によって偏光性のある
プリズム晶の結晶形態であることが確認され、特に粉末
Ｘ線回折図形において面間隔（ｄ）１０．５４，５．８
１，５．２８，４．８９，３．９４オングストロームに
特徴的主ピークを示す回折パターンを有することにより
同定される式（Ｉ）の化合物の遊離化合物の結晶を得る
ことができる。この結晶形態の粉末Ｘ線回折図形におけ
る詳細なピークパターンは後記実施例１に示す。
（Ｉ）の化合物の遊離塩基の結晶は、例えば、後記製造
例に記載した方法によって得られる無晶形態の化合物
を、以下の条件下で処理することにより得ることができ
る。すなわち、化合物（Ｉ）の無晶形態の化合物を、一
旦、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコー
ル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶
媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；
アセトニトリル等に溶解し、適宜氷冷下ないしは室温程
度の比較的低温下で撹拌して、析出する結晶を濾取し、
少量の冷酢酸エチル等で洗浄し、乾燥させる。かかる方
法により、偏光顕微鏡による観察によって偏光性のある
プリズム晶の結晶形態であることが確認され、特に粉末
Ｘ線回折図形において面間隔（ｄ）１０．５４，５．８
１，５．２８，４．８９，３．９４オングストロームに
特徴的主ピークを示す回折パターンを有することにより
同定される式（Ｉ）の化合物の遊離化合物の結晶を得る
ことができる。この結晶形態の粉末Ｘ線回折図形におけ
る詳細なピークパターンは後記実施例１に示す。
【０００８】本発明の第二の目的である、式（Ｉ）の化
合物の塩酸塩の結晶は、例えば、後記製造例に記載した
方法によって得られる無晶形態の遊離塩基の化合物を、
通常の方法により塩酸塩に変換させる段階で、以下の条
件下で処理することにより得ることができる。すなわ
ち、化合物（Ｉ）の無晶形態の遊離塩基の化合物を、ア
セトン、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エ
チル等の適当な有機溶媒中に溶解させ、この溶液中に、
氷冷下約１Ｎの塩酸水溶液あるいは約１Ｎの塩酸−エタ
ノール溶液を弱酸性になるまで滴下し、適宜氷冷下ない
しは室温程度の比較的低温下で撹拌して塩酸塩に変換
し、析出する結晶を濾取し、乾燥させることにより得る
ことができる。あるいは、一旦無晶形態で得られた式
（Ｉ）の塩酸塩を、約１００重量倍程度の水に溶解した
後、かかる溶液を減圧下に約十分の一程度の容量まで濃
縮させ、その後適宜氷冷下ないしは室温程度の比較的低
温下で撹拌して、析出する結晶を濾取し、乾燥させるこ
とにより得ることができる。かかる方法により得られた
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩は、偏光顕微鏡による観察に
よって偏光性のある結晶形態であることが確認され、特
に粉末Ｘ線回折図形において面間隔（ｄ）４．９６，
４．３８，４．２３オングストロームに主ピークを示す
回折パターンにより同定される式（Ｉ）の化合物の塩酸
塩の結晶であった。この結晶形態の粉末Ｘ線回折図形に
おける詳細なピークパターンは後記実施例３に示す。
合物の塩酸塩の結晶は、例えば、後記製造例に記載した
方法によって得られる無晶形態の遊離塩基の化合物を、
通常の方法により塩酸塩に変換させる段階で、以下の条
件下で処理することにより得ることができる。すなわ
ち、化合物（Ｉ）の無晶形態の遊離塩基の化合物を、ア
セトン、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エ
チル等の適当な有機溶媒中に溶解させ、この溶液中に、
氷冷下約１Ｎの塩酸水溶液あるいは約１Ｎの塩酸−エタ
ノール溶液を弱酸性になるまで滴下し、適宜氷冷下ない
しは室温程度の比較的低温下で撹拌して塩酸塩に変換
し、析出する結晶を濾取し、乾燥させることにより得る
ことができる。あるいは、一旦無晶形態で得られた式
（Ｉ）の塩酸塩を、約１００重量倍程度の水に溶解した
後、かかる溶液を減圧下に約十分の一程度の容量まで濃
縮させ、その後適宜氷冷下ないしは室温程度の比較的低
温下で撹拌して、析出する結晶を濾取し、乾燥させるこ
とにより得ることができる。かかる方法により得られた
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩は、偏光顕微鏡による観察に
よって偏光性のある結晶形態であることが確認され、特
に粉末Ｘ線回折図形において面間隔（ｄ）４．９６，
４．３８，４．２３オングストロームに主ピークを示す
回折パターンにより同定される式（Ｉ）の化合物の塩酸
塩の結晶であった。この結晶形態の粉末Ｘ線回折図形に
おける詳細なピークパターンは後記実施例３に示す。
【０００９】以上の方法で得られる式（Ｉ）の化合物の
遊離塩基の結晶並びに塩酸塩の結晶は、保存安定性試験
において共に優れた物理的安定性を示すことが判明し
た。薬物の経口投与を考えた場合には、一般には無晶形
態の薬物の方が結晶形態の薬物に比較し消化管からの吸
収が良好なものではあるが、本発明が提供する結晶形態
の化合物においては、無晶形態のものに比較して同等、
またはそれ以上の良好な経口吸収性を示すことが判明し
た。したがって、本発明が提供する夫々の結晶は、式
（Ｉ）の化合物を経口投与用製剤として製剤化する場合
に特に有用である。
遊離塩基の結晶並びに塩酸塩の結晶は、保存安定性試験
において共に優れた物理的安定性を示すことが判明し
た。薬物の経口投与を考えた場合には、一般には無晶形
態の薬物の方が結晶形態の薬物に比較し消化管からの吸
収が良好なものではあるが、本発明が提供する結晶形態
の化合物においては、無晶形態のものに比較して同等、
またはそれ以上の良好な経口吸収性を示すことが判明し
た。したがって、本発明が提供する夫々の結晶は、式
（Ｉ）の化合物を経口投与用製剤として製剤化する場合
に特に有用である。
【００１０】本発明の式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の結
晶あるいは塩酸塩の結晶は、治療目的に応じて選択さ
れ、それぞれ単独で経口投与用抗菌剤として用いること
ができる。その投与量は処置すべき患者の年齢、体重、
症状、薬剤の投与形態、医師の診断等に応じて広い範囲
にわたり変えることができるが、一般に、成人に対して
は１日当たり約２００〜約３，０００ｍｇの範囲内の用
量が標準的であり、通常これを１日１回または数回に分
けて投与することができる。
晶あるいは塩酸塩の結晶は、治療目的に応じて選択さ
れ、それぞれ単独で経口投与用抗菌剤として用いること
ができる。その投与量は処置すべき患者の年齢、体重、
症状、薬剤の投与形態、医師の診断等に応じて広い範囲
にわたり変えることができるが、一般に、成人に対して
は１日当たり約２００〜約３，０００ｍｇの範囲内の用
量が標準的であり、通常これを１日１回または数回に分
けて投与することができる。
【００１１】上記の経口投与用組成物は、医薬、特に抗
生物質の製剤において慣用されている無機もしくは有機
の製剤用担体または希釈剤、例えば、でんぷん、乳糖、
白糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等の賦形
剤；アカシア、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギ
ン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等の結合剤；ス
テアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
カルシウム、タルク、水添植物油等の滑沢剤；加工でん
ぷん、カルシウムカルボキシメチルセルロース、低置換
ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；非イオン性
界面活性剤、アニオン性界面活性剤等の溶解補助剤等と
共に製剤化することができる。具体的な経口投与用組成
物の形態としては、錠剤、コーティング剤、カプセル
剤、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロッ
プ剤等の固体製剤、あるいはシロップ剤等の液体製剤が
挙げられる。
生物質の製剤において慣用されている無機もしくは有機
の製剤用担体または希釈剤、例えば、でんぷん、乳糖、
白糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等の賦形
剤；アカシア、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギ
ン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等の結合剤；ス
テアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
カルシウム、タルク、水添植物油等の滑沢剤；加工でん
ぷん、カルシウムカルボキシメチルセルロース、低置換
ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；非イオン性
界面活性剤、アニオン性界面活性剤等の溶解補助剤等と
共に製剤化することができる。具体的な経口投与用組成
物の形態としては、錠剤、コーティング剤、カプセル
剤、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロッ
プ剤等の固体製剤、あるいはシロップ剤等の液体製剤が
挙げられる。
【００１２】
【実施例】次に、実施例、各種試験及び製剤例により、
本発明の式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の結晶並びに塩酸
塩の結晶についてさらに詳細に説明するが、本発明が以
下の記載によって何ら限定されるものでないことはいう
までもない。製造例
本発明の式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の結晶並びに塩酸
塩の結晶についてさらに詳細に説明するが、本発明が以
下の記載によって何ら限定されるものでないことはいう
までもない。製造例
【００１３】
【化３】
【００１４】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（チア
ゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸（ＩＩ）を４３０ｍ
ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム９４．
１ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）を水１５ｍｌに溶解し、こ
の溶液を凍結乾燥する。得られた非晶性固体をジメチル
ホルムアミド５ｍｌに溶解し、この溶液に、冷却下ピバ
ル酸ヨウ化メチル２８５ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）を加
え、室温で１時間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加
え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を減圧下に留去して得られる残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０％メタノール−
クロロホルム）に付し、ピバロイルオキシメチル （１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（チアゾリン−２−イ
ル）アゼチジン−３−イル］−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート（Ｉ）の無晶形粉末を４１５ｍｇ
（収率：７４．６％）得た。
ゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸（ＩＩ）を４３０ｍ
ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム９４．
１ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）を水１５ｍｌに溶解し、こ
の溶液を凍結乾燥する。得られた非晶性固体をジメチル
ホルムアミド５ｍｌに溶解し、この溶液に、冷却下ピバ
ル酸ヨウ化メチル２８５ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）を加
え、室温で１時間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加
え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を減圧下に留去して得られる残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０％メタノール−
クロロホルム）に付し、ピバロイルオキシメチル （１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（チアゾリン−２−イ
ル）アゼチジン−３−イル］−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート（Ｉ）の無晶形粉末を４１５ｍｇ
（収率：７４．６％）得た。
【００１５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２２
９（ｓ，９Ｈ）、１．２２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、１．３３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．
１６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ，９．２Ｈｚ）、
３．２２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６．９Ｈ
ｚ）、３．３６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．
９５２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ）、
３．９９８−４．０４３（ｍ，２Ｈ）、４．０８５−
４．１６２（ｍ，１Ｈ）、４．１８３−４．２７４
（ｍ，２Ｈ）、４．３４６−４．４２６（ｍ，２Ｈ）、
５．８４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．９７２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）
９（ｓ，９Ｈ）、１．２２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、１．３３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．
１６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ，９．２Ｈｚ）、
３．２２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６．９Ｈ
ｚ）、３．３６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．
９５２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ）、
３．９９８−４．０４３（ｍ，２Ｈ）、４．０８５−
４．１６２（ｍ，１Ｈ）、４．１８３−４．２７４
（ｍ，２Ｈ）、４．３４６−４．４２６（ｍ，２Ｈ）、
５．８４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．９７２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）
【００１６】実施例１ 上記製造例により得られた無晶形態の化合物（Ｉ）１．
０ｇを酢酸エチル５ｍｌに溶解し、室温下に３０分撹拌
した。析出する結晶を濾取し、少量の酢酸エチルで洗浄
した後真空乾燥して、結晶形態の化合物（Ｉ）を０．４
４０ｇ得た。得られた結晶は、偏光顕微鏡による観察で
偏光性のあるプリズム晶の結晶であった。融点：１４
０．５〜１４２℃ この結晶は、粉末Ｘ−線回折図形において、下記表１に
示すような特徴的なピークパターンを示した。
０ｇを酢酸エチル５ｍｌに溶解し、室温下に３０分撹拌
した。析出する結晶を濾取し、少量の酢酸エチルで洗浄
した後真空乾燥して、結晶形態の化合物（Ｉ）を０．４
４０ｇ得た。得られた結晶は、偏光顕微鏡による観察で
偏光性のあるプリズム晶の結晶であった。融点：１４
０．５〜１４２℃ この結晶は、粉末Ｘ−線回折図形において、下記表１に
示すような特徴的なピークパターンを示した。
【００１７】
【表１】
【００１８】なお、上記粉末Ｘ−線回折においてＸ−線
源としてはＣｕのλ＝１．５４１８を用い、面間隔ｄ
（オングストローム）は次の式により求めた。
源としてはＣｕのλ＝１．５４１８を用い、面間隔ｄ
（オングストローム）は次の式により求めた。
【００１９】
【数１】
【００２０】実施例２ 上記製造例で得られた無晶形態の化合物（Ｉ）１．０ｇ
をエタノール７ｍｌに溶解し、極少量の種晶を加えて室
温下３０分間、続いて氷冷下３０分間撹拌した。析出す
る結晶を濾取し、少量の冷エタノールで洗浄した後真空
乾燥して、結晶形態の化合物（Ｉ）を０．５９０ｇ得
た。得られた結晶は、偏光顕微鏡による観察で偏光性の
あるプリズム晶の結晶であった。融点：１４０〜１４１
℃ この結晶の粉末Ｘ−線回折図形は、上記実施例１の場合
と同様の特徴的なピークパターンを示した。
をエタノール７ｍｌに溶解し、極少量の種晶を加えて室
温下３０分間、続いて氷冷下３０分間撹拌した。析出す
る結晶を濾取し、少量の冷エタノールで洗浄した後真空
乾燥して、結晶形態の化合物（Ｉ）を０．５９０ｇ得
た。得られた結晶は、偏光顕微鏡による観察で偏光性の
あるプリズム晶の結晶であった。融点：１４０〜１４１
℃ この結晶の粉末Ｘ−線回折図形は、上記実施例１の場合
と同様の特徴的なピークパターンを示した。
【００２１】実施例３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（チアゾリン−２−
イル）アゼチジン−３−イル］−６−［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸（ＩＩ）・４水和物２５．０ｇ、ベン
ジルトリエチルアンモニウムクロライド２５．０ｇ及び
ピバル酸クロルメチル１６．５ｇをジメチルホルムアミ
ド５３ｍｌ中に溶解し、この溶液にジイソプロピルエチ
ルアミン１９．２ｍｌを加えた。この混合物を３５℃に
て２時間撹拌後、反応液を氷冷した。反応液中に氷冷し
た水８７５ｍｌ、１Ｍクエン酸水溶液３３ｍｌおよび酢
酸エチル６００ｍｌを投入し、更に１Ｍクエン酸水溶液
にてｐＨ４にして撹拌後、水層を分取した。水層に酢酸
エチル９００ｍｌを加え、炭酸水素カリウム５５ｇでｐ
Ｈを７．６とした後、有機層を分取した。有機層を２．
５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて洗浄した後、活
性炭１．２５ｇを加えて３０分間撹拌した。活性炭を濾
別した溶液を氷冷し、これに濃塩酸−エタノール（１：
１１）混液５５ｍｌを加えて１時間撹拌した。析出した
結晶を濾取し、真空乾燥して、結晶形態の化合物（Ｉ）
の塩酸塩を２６．４ｇ（収率：９０％）得た。得られた
結晶は、偏光顕微鏡による観察で偏光性のある結晶であ
った。
イル）アゼチジン−３−イル］−６−［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸（ＩＩ）・４水和物２５．０ｇ、ベン
ジルトリエチルアンモニウムクロライド２５．０ｇ及び
ピバル酸クロルメチル１６．５ｇをジメチルホルムアミ
ド５３ｍｌ中に溶解し、この溶液にジイソプロピルエチ
ルアミン１９．２ｍｌを加えた。この混合物を３５℃に
て２時間撹拌後、反応液を氷冷した。反応液中に氷冷し
た水８７５ｍｌ、１Ｍクエン酸水溶液３３ｍｌおよび酢
酸エチル６００ｍｌを投入し、更に１Ｍクエン酸水溶液
にてｐＨ４にして撹拌後、水層を分取した。水層に酢酸
エチル９００ｍｌを加え、炭酸水素カリウム５５ｇでｐ
Ｈを７．６とした後、有機層を分取した。有機層を２．
５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて洗浄した後、活
性炭１．２５ｇを加えて３０分間撹拌した。活性炭を濾
別した溶液を氷冷し、これに濃塩酸−エタノール（１：
１１）混液５５ｍｌを加えて１時間撹拌した。析出した
結晶を濾取し、真空乾燥して、結晶形態の化合物（Ｉ）
の塩酸塩を２６．４ｇ（収率：９０％）得た。得られた
結晶は、偏光顕微鏡による観察で偏光性のある結晶であ
った。
【００２２】1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ：１．
１９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、１．２１−１．
２６（ｍ，３Ｈ）、１．２３２（ｓ，９Ｈ）、３．３３
−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．７２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．５９Ｈｚ）、４．０１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５
９）、４．０１−４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．２４−
４．３５（ｍ，３Ｈ）、４．５４−４．５８（ｍ，１
Ｈ）、４．８３−４．９０（ｍ，２Ｈ）、５．８３２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ）、５．９６６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ）、１０．９６１（ｓ，１Ｈ） この結晶は、粉末Ｘ−線回折図形において、下記表２に
示すような特徴的なピークパターンを示した。
１９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、１．２１−１．
２６（ｍ，３Ｈ）、１．２３２（ｓ，９Ｈ）、３．３３
−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．７２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．５９Ｈｚ）、４．０１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５
９）、４．０１−４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．２４−
４．３５（ｍ，３Ｈ）、４．５４−４．５８（ｍ，１
Ｈ）、４．８３−４．９０（ｍ，２Ｈ）、５．８３２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ）、５．９６６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ）、１０．９６１（ｓ，１Ｈ） この結晶は、粉末Ｘ−線回折図形において、下記表２に
示すような特徴的なピークパターンを示した。
【００２３】
【表２】
【００２４】実施例４ 前記製造例で得られたピバロイルオキシメチル （１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（チアゾリン−２−イ
ル）アゼチジン−３−イル］−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート（Ｉ）の無晶形粉末を３．３５ｇ
をアセトン５４ｍｌに溶解し、この溶液を氷冷した。つ
いで１Ｎ−塩酸水溶液６．８ｍｌを加え、１時間撹拌し
た。析出する結晶を濾取し、１時間風乾して、結晶形態
の化合物（Ｉ）の塩酸塩を３．５７ｇ（収率：定量的）
得た。得られた結晶は、偏光顕微鏡による観察で偏光性
のある結晶であり、粉末Ｘ−線回折図形において、実施
例３と同様な特徴的なピークパターンを示した。
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（チアゾリン−２−イ
ル）アゼチジン−３−イル］−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート（Ｉ）の無晶形粉末を３．３５ｇ
をアセトン５４ｍｌに溶解し、この溶液を氷冷した。つ
いで１Ｎ−塩酸水溶液６．８ｍｌを加え、１時間撹拌し
た。析出する結晶を濾取し、１時間風乾して、結晶形態
の化合物（Ｉ）の塩酸塩を３．５７ｇ（収率：定量的）
得た。得られた結晶は、偏光顕微鏡による観察で偏光性
のある結晶であり、粉末Ｘ−線回折図形において、実施
例３と同様な特徴的なピークパターンを示した。
【００２５】実施例５ 前記製造例で得られたピバロイルオキシメチル （１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（チアゾリン−２−イ
ル）アゼチジン−３−イル］−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート（Ｉ）の無晶形粉末を３．３５ｇ
を酢酸エチル１０１ｍｌに溶解し、この溶液を氷冷し
た。ついで水３．３３ｍｌ及び濃塩酸−エタノール
（１：１１；約１Ｎ）混液６．８ｍｌを加え、１時間撹
拌した。析出する結晶を濾取し、１時間風乾して、結晶
形態の化合物（Ｉ）の塩酸塩を３．５７ｇ（収率：定量
的）得た。得られた結晶は、偏光顕微鏡による観察で偏
光性のある結晶であり、粉末Ｘ−線回折図形において、
実施例３と同様な特徴的なピークパターンを示した。
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（チアゾリン−２−イ
ル）アゼチジン−３−イル］−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート（Ｉ）の無晶形粉末を３．３５ｇ
を酢酸エチル１０１ｍｌに溶解し、この溶液を氷冷し
た。ついで水３．３３ｍｌ及び濃塩酸−エタノール
（１：１１；約１Ｎ）混液６．８ｍｌを加え、１時間撹
拌した。析出する結晶を濾取し、１時間風乾して、結晶
形態の化合物（Ｉ）の塩酸塩を３．５７ｇ（収率：定量
的）得た。得られた結晶は、偏光顕微鏡による観察で偏
光性のある結晶であり、粉末Ｘ−線回折図形において、
実施例３と同様な特徴的なピークパターンを示した。
【００２６】実施例６ 実施例３の製造において、濃塩酸−エタノール混液処理
した溶液を減圧乾固して得られる化合物（Ｉ）の塩酸塩
の無晶性粉末１．０ｇを水１００ｍｌに溶解し、この溶
液を約１０ｍｌまで濃縮する。次いで、１時間撹拌後、
析出する結晶を濾取し、１時間風乾して、結晶形態の化
合物（Ｉ）の塩酸塩を０．７ｇ得た。得られた結晶は、
偏光顕微鏡による観察で偏光性のある結晶であり、粉末
Ｘ−線回折図形において、実施例３と同様な特徴的なピ
ークパターンを示した。
した溶液を減圧乾固して得られる化合物（Ｉ）の塩酸塩
の無晶性粉末１．０ｇを水１００ｍｌに溶解し、この溶
液を約１０ｍｌまで濃縮する。次いで、１時間撹拌後、
析出する結晶を濾取し、１時間風乾して、結晶形態の化
合物（Ｉ）の塩酸塩を０．７ｇ得た。得られた結晶は、
偏光顕微鏡による観察で偏光性のある結晶であり、粉末
Ｘ−線回折図形において、実施例３と同様な特徴的なピ
ークパターンを示した。
【００２７】本発明の式（Ｉ）の遊離塩基の結晶あるい
は塩酸塩の結晶の優れた特徴は、以下の薬理試験等によ
って立証することができる。 ［薬理試験］ １．試験方法 一夜絶食した被験動物に、試験化合物を胃ゾンデを用い
て経口投与する。試験化合物投与後０．２５，０．５，
１，２及び３時間経過後に、頸静脈から約０．４ｍｌ採
血して、この血漿中の試験化合物及び活性代謝物である
化合物の濃度をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ
ー）法（日立６３５Ａ型、カラム：Ｗａｋｏｐａｃｋ）
により測定した。また、この測定値から、投与後一定時
間の試験化合物のＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）を求め
た。被験動物としてはＷｉｓｔａｒ系８週齢雄性ラット
を各試験化合物毎に２匹用い、上記実施例１で製造され
た結晶形態の本発明の化合物（Ｉ）の遊離塩基を投与し
た。投与は、活性代謝物（ＩＩ）に換算して２０ｍｇ／
ｋｇの化合物（Ｉ）を２％アラビアゴム懸濁液として行
った。
は塩酸塩の結晶の優れた特徴は、以下の薬理試験等によ
って立証することができる。 ［薬理試験］ １．試験方法 一夜絶食した被験動物に、試験化合物を胃ゾンデを用い
て経口投与する。試験化合物投与後０．２５，０．５，
１，２及び３時間経過後に、頸静脈から約０．４ｍｌ採
血して、この血漿中の試験化合物及び活性代謝物である
化合物の濃度をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ
ー）法（日立６３５Ａ型、カラム：Ｗａｋｏｐａｃｋ）
により測定した。また、この測定値から、投与後一定時
間の試験化合物のＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）を求め
た。被験動物としてはＷｉｓｔａｒ系８週齢雄性ラット
を各試験化合物毎に２匹用い、上記実施例１で製造され
た結晶形態の本発明の化合物（Ｉ）の遊離塩基を投与し
た。投与は、活性代謝物（ＩＩ）に換算して２０ｍｇ／
ｋｇの化合物（Ｉ）を２％アラビアゴム懸濁液として行
った。
【００２８】２．結果 本試験で得られた各化合物の最高血中濃度及びＡＵＣを
下記表３に示す。なお、試験化合物（Ｉ）を投与したい
ずれのラットの血液からも当該試験化合物は一切認めら
れず、式（ＩＩ）の化合物のみが検出されたため、表に
は式（ＩＩ）の化合物の血中濃度を示すこととする。
下記表３に示す。なお、試験化合物（Ｉ）を投与したい
ずれのラットの血液からも当該試験化合物は一切認めら
れず、式（ＩＩ）の化合物のみが検出されたため、表に
は式（ＩＩ）の化合物の血中濃度を示すこととする。
【００２９】
【表３】
【００３０】以上の結果から、ｉｎ ｖｉｖｏの経口投
与において、本発明の化合物の消化管からの吸収が良好
であることが確認された。
与において、本発明の化合物の消化管からの吸収が良好
であることが確認された。
【００３１】［毒性試験］Ｗｉｓｔａｒ系の７週齢雄性
ラットを一群３匹使用して、上記実施例に記載の本発明
の化合物（Ｉ）の結晶形態の遊離塩基化合物ないし塩酸
塩を経口投与して、１週間にわたる観察を行った。その
結果、いずれの化合物も１ｇ／ｋｇの投与ですべて異常
なく生存したことが観察された。
ラットを一群３匹使用して、上記実施例に記載の本発明
の化合物（Ｉ）の結晶形態の遊離塩基化合物ないし塩酸
塩を経口投与して、１週間にわたる観察を行った。その
結果、いずれの化合物も１ｇ／ｋｇの投与ですべて異常
なく生存したことが観察された。
【００３２】［保存安定性試験］ １．試験方法 上記実施例１および実施例２で得た本発明の式（Ｉ）の
結晶形態の遊離塩基化合物２種類を用い、それぞれの結
晶を４０℃の乾燥デシケーター中並びに４０℃−７５％
相対湿度のデシケーター中に保存し、９日目、２週間
後、並びに１か月後の保存安定性を測定した。なお、保
存安定性は、試験初日の化合物を１００％とし、その残
存率を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用い
て測定することにより行った。なお、対照として上記製
造例で得た式（Ｉ）の無晶形の化合物も同様に試験し
た。 ２．結果 その結果を下記表４に示す。
結晶形態の遊離塩基化合物２種類を用い、それぞれの結
晶を４０℃の乾燥デシケーター中並びに４０℃−７５％
相対湿度のデシケーター中に保存し、９日目、２週間
後、並びに１か月後の保存安定性を測定した。なお、保
存安定性は、試験初日の化合物を１００％とし、その残
存率を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用い
て測定することにより行った。なお、対照として上記製
造例で得た式（Ｉ）の無晶形の化合物も同様に試験し
た。 ２．結果 その結果を下記表４に示す。
【００３３】
【表４】
【００３４】表中の結果より明らかなように、本発明の
式（Ｉ）の結晶形態の遊離塩基化合物２種類（結晶析出
溶媒による相違）とも、４０℃−乾燥条件下の保存では
ほとんど分解されず、また４０℃−７５％相対湿度の過
酷保存条件下においてもわずかに分解されているだけで
ある。一方、これに対して無晶形の化合物（Ｉ）は、４
０℃−乾燥条件下においては１か月後には８０％の残存
率であり、４０℃−７５％相対湿度の過酷条件下におい
ては９日目にすでにほとんど残存していないものであっ
た。以上の結果から本発明の本発明の結晶形態のカルバ
ペネム化合物は保存安定性に優れていることが理解され
る。
式（Ｉ）の結晶形態の遊離塩基化合物２種類（結晶析出
溶媒による相違）とも、４０℃−乾燥条件下の保存では
ほとんど分解されず、また４０℃−７５％相対湿度の過
酷保存条件下においてもわずかに分解されているだけで
ある。一方、これに対して無晶形の化合物（Ｉ）は、４
０℃−乾燥条件下においては１か月後には８０％の残存
率であり、４０℃−７５％相対湿度の過酷条件下におい
ては９日目にすでにほとんど残存していないものであっ
た。以上の結果から本発明の本発明の結晶形態のカルバ
ペネム化合物は保存安定性に優れていることが理解され
る。
【００３５】次に、上記実施例で得られた本発明の結晶
形態のカルバペネム化合物を用いた製剤例を示す。製剤例１ （錠剤） 化合物（Ｉ） ２５ｇ （遊離塩基または塩酸塩） 乳糖 １３０ｇ 結晶セルロ−ス ２０ｇ とうもろこし澱粉 ２０ｇ ３％ヒドロキシプロピルセルロ−ス水溶液 １００ml ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 化合物（Ｉ）の遊離塩基または塩酸塩、乳糖、結晶セル
ロ−ス及びとうもろこし澱粉を、６０メッシュふるいで
篩過し均一に混合したのち練合機にいれ、３％ヒドロキ
シプロピルセルロ−ス水溶液を注加して練合した。次い
で１６メッシュふるいで篩過造粒し、５０℃で送風乾燥
した。乾燥後、１６メッシュふるいを通して整粒を行
い、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機で直径
８mm、重量２００mgの錠剤にした。
形態のカルバペネム化合物を用いた製剤例を示す。製剤例１ （錠剤） 化合物（Ｉ） ２５ｇ （遊離塩基または塩酸塩） 乳糖 １３０ｇ 結晶セルロ−ス ２０ｇ とうもろこし澱粉 ２０ｇ ３％ヒドロキシプロピルセルロ−ス水溶液 １００ml ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 化合物（Ｉ）の遊離塩基または塩酸塩、乳糖、結晶セル
ロ−ス及びとうもろこし澱粉を、６０メッシュふるいで
篩過し均一に混合したのち練合機にいれ、３％ヒドロキ
シプロピルセルロ−ス水溶液を注加して練合した。次い
で１６メッシュふるいで篩過造粒し、５０℃で送風乾燥
した。乾燥後、１６メッシュふるいを通して整粒を行
い、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機で直径
８mm、重量２００mgの錠剤にした。
【００３６】製剤例２ （カプセル剤） 化合物（Ｉ） ２５．０ｇ （遊離塩基または塩酸塩） 乳糖 １２５．０ｇ コ−ンスタ−チ ４８．５ｇ ステアリン酸マグネシウム １．５ｇ 上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十
分攪拌したのち、これを０．２ｇずつゼラチンカプセル
に充填し、経口投与用のカプセル剤を得た。
分攪拌したのち、これを０．２ｇずつゼラチンカプセル
に充填し、経口投与用のカプセル剤を得た。
【００３７】製剤例３（錠剤） 化合物（Ｉ） ２５ｇ （遊離塩基または塩酸塩） 乳糖 １３０ｇ 結晶セルロ−ス ２０ｇ とうもろこし澱粉 ２０ｇ ３％ヒドロコシプロピルセルロ−ス水溶液 １００ml ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 化合物（Ｉ）の遊離塩基または塩酸塩に乳糖、結晶セル
ロ−ス及びとうもろこし澱粉を６０メッシュふるいで篩
過し、均一に混合したのち練合機にいれ、３％ヒドロキ
シプロピルセルロ−ス水溶液を注加して練合した。次い
で１６メッシュふるいで篩過造粒し、５０℃で送風乾燥
した。乾燥後、１６メッシュふるいを通して整粒を行
い、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機で直径
８mm、重量２００mgの錠剤にした。
ロ−ス及びとうもろこし澱粉を６０メッシュふるいで篩
過し、均一に混合したのち練合機にいれ、３％ヒドロキ
シプロピルセルロ−ス水溶液を注加して練合した。次い
で１６メッシュふるいで篩過造粒し、５０℃で送風乾燥
した。乾燥後、１６メッシュふるいを通して整粒を行
い、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機で直径
８mm、重量２００mgの錠剤にした。
【００３８】製剤例４（ドライシロップ剤） 化合物（Ｉ）塩酸塩 ２００ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｍｇ 白糖 ７９３ｍｇ 香料 ５ｍｇ 上記成分を混合してドライシロップ剤を得た。
【００３９】製剤例５（散剤） 化合物（Ｉ） ２００ｍｇ （遊離塩基または塩酸塩） 乳糖 ８００ｍｇ 上記成分を混合して散剤を得た。
【００４０】
【発明の効果】以上記載したように、本発明が提供する
式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の結晶並びに塩酸塩の結晶
は、無晶形態の化合物に比較して、優れた物理的安定性
並びに保存安定性を有するものである。また、経口吸収
性についても、無晶形態の化合物に比較して同等、また
はそれ以上の良好な経口吸収性を示すことが判明した。
したがって、本発明が提供する夫々の結晶は、式（Ｉ）
の化合物を経口投与用製剤として特に有用である。
式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の結晶並びに塩酸塩の結晶
は、無晶形態の化合物に比較して、優れた物理的安定性
並びに保存安定性を有するものである。また、経口吸収
性についても、無晶形態の化合物に比較して同等、また
はそれ以上の良好な経口吸収性を示すことが判明した。
したがって、本発明が提供する夫々の結晶は、式（Ｉ）
の化合物を経口投与用製剤として特に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 477/00 A61K 31/425 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 粉末Ｘ線回折法において、面間隔（ｄ）
１０．５４，７．５１，７，３７，６．４９，５．９
７，５．８１，５．２８，５．１８，４．８９，４．５
７，４．３５，４．１８，４．１０，３．９４，３．７
５，３．６８，３．４４，３．１１及び３．０６オング
ストロームに特徴的ピークを示す回折パターンを有する
次式（Ｉ）： 【化１】 で示されるピバロイルオキシ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジ
ン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カル
ボキシレートの結晶。 - 【請求項２】 粉末Ｘ線回折法において、面間隔（ｄ）
９．３２，８．１０，６．９５，６．７６，５．７２，
４．９６，４．６２，４．３８，４．２３，３．９０，
３．７３，３．５３，３．４６，３．３８，３．２１，
３．１１，２．９７，２．６４，２．４１，２．３７及
び２．３３オングストロームに特徴的ピークを示す回折
パターンを有する請求項１記載の式（Ｉ）で示される化
合物・塩酸塩の結晶。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP01482597A JP3317649B2 (ja) | 1997-01-13 | 1997-01-13 | 結晶形態のカルバペネム化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP01482597A JP3317649B2 (ja) | 1997-01-13 | 1997-01-13 | 結晶形態のカルバペネム化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10195076A JPH10195076A (ja) | 1998-07-28 |
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ID=11871827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP01482597A Expired - Lifetime JP3317649B2 (ja) | 1997-01-13 | 1997-01-13 | 結晶形態のカルバペネム化合物 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3317649B2 (ja) |
Cited By (4)
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|---|---|---|---|---|
| CN106083858A (zh) * | 2016-07-08 | 2016-11-09 | 河南全宇制药股份有限公司 | 替比培南酯的制备方法 |
| US10889587B2 (en) | 2017-02-06 | 2021-01-12 | Spero Therapeutics, Inc. | Tebipenem pivoxil crystalline forms, compositions including the same, methods of manufacture, and methods of use |
| US12048691B2 (en) | 2020-11-11 | 2024-07-30 | Spero Therapeutics, Inc. | High dosage tebipenem pivoxil tablet formulation |
| US12098155B2 (en) | 2023-06-09 | 2024-09-24 | Spero Therapeutics, Inc. | Tebipenem pivoxil crystalline forms, compositions including the same, methods of manufacture, and methods of use |
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| KR20040036724A (ko) * | 2001-08-23 | 2004-04-30 | 스미또모 세이야꾸 가부시키가이샤 | 1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘 유도체 |
| KR20090007572A (ko) | 2006-04-28 | 2009-01-19 | 카네카 코포레이션 | 카르바페넴 항생 물질 중간체의 개량된 정석 방법 |
| KR100950699B1 (ko) | 2008-03-28 | 2010-03-31 | 국제약품공업주식회사 | 2-아릴메틸아제티딘-카바페넴-3-카복실산 에스테르유도체의 산부가염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학조성물 |
| CN106543186A (zh) * | 2016-11-07 | 2017-03-29 | 山东大学 | 一种替比培南匹伏酯的单晶a及其制备方法 |
-
1997
- 1997-01-13 JP JP01482597A patent/JP3317649B2/ja not_active Expired - Lifetime
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|---|---|---|---|---|
| CN106083858A (zh) * | 2016-07-08 | 2016-11-09 | 河南全宇制药股份有限公司 | 替比培南酯的制备方法 |
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| US12048691B2 (en) | 2020-11-11 | 2024-07-30 | Spero Therapeutics, Inc. | High dosage tebipenem pivoxil tablet formulation |
| US12098155B2 (en) | 2023-06-09 | 2024-09-24 | Spero Therapeutics, Inc. | Tebipenem pivoxil crystalline forms, compositions including the same, methods of manufacture, and methods of use |
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|---|---|
| JPH10195076A (ja) | 1998-07-28 |
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