JP2006515338A - クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩および医薬製剤を製造するためのその使用 - Google Patents

クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩および医薬製剤を製造するためのその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2006515338A
JP2006515338A JP2006500030A JP2006500030A JP2006515338A JP 2006515338 A JP2006515338 A JP 2006515338A JP 2006500030 A JP2006500030 A JP 2006500030A JP 2006500030 A JP2006500030 A JP 2006500030A JP 2006515338 A JP2006515338 A JP 2006515338A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
clopidogrel
salt
solvent
active ingredient
adsorbent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2006500030A
Other languages
English (en)
Inventor
ドサー・カールハインツ
グレェンツァー・クラウス
Original Assignee
ヘルム アーゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32797377&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2006515338(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ヘルム アーゲー filed Critical ヘルム アーゲー
Publication of JP2006515338A publication Critical patent/JP2006515338A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4743—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩、および該塩を含む医薬製剤に関する。

Description

本発明は、クロピドグレルのベンゼンスルホン酸との塩、その製造方法、および医薬製剤に関する。本発明はまた、クロピドグレルベシレートを含む活性成分粒子にも関する。
クロピドグレル（５−メチル α―（４，５，６，７−テトラヒドロ[２，３−ｃ]チエノピリジル）（２−クロロフェニル）アセテート）は、活性成分としてＥＰ−Ａ−００９９８０２に記載されている。クロピドグレルは、血小板凝集阻害剤として作用し、そのため、例えば血栓性塞栓を防止し、例えば、心臓発作あるいは心筋梗塞の防止に使用することができる。
ＥＰ−Ａ−０２８１４５９では、（Ｓ）−（＋）−クロピドグレルの無機塩、特に（Ｓ）−（＋）−クロピドグレル硫酸水素塩の医薬製剤の使用を提案している。この特許文献は、また、クロピドグレルの有機酸塩をも開示しているが、これらの塩は無定形および／または吸湿性として記載されており、精製が困難である。
医薬製剤で使用される（Ｓ）−（＋）−クロピドグレル硫酸水素塩は、これを製造するためには濃硫酸が必要であり、そして生成物はその酸性プロトンによる非常に強い酸性反応を示すという不都合を有している。こうした酸性の性質は、多くの製剤賦形剤との配合性において、そして相当する製剤形態の安定性において望ましくない影響を与える。従って、精製が容易であり、医薬用担体および添加剤等の種々の医薬賦形剤で容易に処理できる、クロピドグレルの安定な形態が求められている。
本発明の目的は、容易に精製しうる、安定な、工業的規模でも容易に処理しうる形態のクロピドグレルを提供することにある。さらに、本発明は、通常の医薬担体、添加剤及び処理助剤との相互作用をできるだけ回避するように意図されている。
驚くべきことに、ＥＰ−Ａ−０２８１４５９の開示とは異なり、クロピドグレルのベンゼンスルホン酸との塩が、医薬製剤を製造するための各種条件に適していることが見出された。
従って、本発明は、少なくとも一部は結晶形である、クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩に関する。さらに、本発明は、トルエンおよび／またはジオキサンから成る溶媒のクロピドグレル溶液から塩を析出させて製造されるクロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩に関する。
本発明で使用されるクロピドグレルは、二つのクロピドグレル異性体のラセミ体混合物である。他の可能性としては、純粋な異性体を使用することであり、その場合、（Ｓ）−（＋）−クロピドグレル異性体が好ましい。
本発明によれば、ＥＰ−Ａ−０２８１４５９の教示とは異なり、クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩を医薬製剤、特に、経口的投与用の医薬製剤に配合することが可能である。本発明は、医薬製剤を製造するためのクロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩の使用及びそのような塩を含む医薬製剤にも関する。
本発明の塩は、少なくとも一部が、好ましくは完全な結晶形である。このような形態の塩はＥＰ−Ａ−０２８１４５９に開示されている無定形のものに比べてより容易に精製することができる。また、結晶形の塩はさらに処理してより容易に医薬製剤とすることができる。
また、本発明によれば、所望の、特に結晶性の、クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩は、簡単にそして医薬製剤にさらに処理するのに適した形態で、クロピドグレルのトルエンおよび／またはジオキサン溶液から析出させることにより製造することができる。トルエンとアセトン、またはジオキサンと酢酸エチルとの混合物を好ましく使用することができる。
例えば、クロピドグレル塩基は、トルエンに溶解することができ、所望の塩はアセトン中、ベンゼンスルホン酸溶液を添加することにより沈殿させることができる。別の態様としては、クロピドグレル塩基とベンゼンスルホン酸をジオキサンに溶解、混合し、酢酸エチルを添加して所望の塩を析出させることができる。
クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩は、上記した製法により高収率、高純度で得ることができ、この塩は特に結晶形の場合には医薬製剤の製造に非常に適している。
さらに、クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩は、例えば、その結晶性に関して特に有利な性質を有し、それが溶媒分子を含むときがそうである。該塩に溶媒和として包含される溶媒分子は、該塩を析出させた溶液に由来する。該塩は好ましくは、トルエンまたはジオキサンを含む。
トルエンから析出した、クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩は、トルエン分子を含む。この塩の粉末Ｘ線スペクトルの強い方から１０個のピーク強度は、以下に示す２θ値を示す。
Figure 2006515338
銅のＫα線を使用するＳＴＯＥ ＳＴＡＤＩ Ｐ透過型回折装置で記録された粉末Ｘ線スペクトルを添付の図１に示す。
ジオキサンから析出した塩は、ジオキサン分子を含んでいる。この塩の粉末Ｘ線スペクトルにおける強い方から１０個のピーク強度は、以下の２θ値を有する。
Figure 2006515338
上記のように測定されたこの塩の粉末Ｘ線スペクトルは、添付の図２に示されている。クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩は、クロピドグレルの他の塩に比べて、非常に高純度で得られる。例えば、ジオキサンから結晶化した場合には、塩はわずかに０．０８５％の不純物（ＨＰＬＣで測定）を含むだけである。従って、本発明の塩は、純粋のクロピドグレルを製造するために適している。そのため、本発明は不純なクロピドグレルまたはその塩を、適宜、クロピドグレル塩基を遊離させたのち、クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩に変換し、所望ならば、次いでクロピドグレル塩基を単離したベンゼンスルホン酸塩から遊離させ、および／または別の塩に変換させるクロピドグレルの精製方法にも関する。
さらに別の本発明の態様は、クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩を、さらに容易に処理できる形態で提供することにある。これは、本発明に従って、塩を固体の吸着剤に適用することにより達成できる。こうすることにより、容易に注入したり、計量したりできる活性成分粒子が得られる。
適当な吸着剤は、生理学的及び薬学的に許容されるいかなるものでもよく、特に好ましくはクロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩を吸着することができる固体である。該固体は、好ましくは、さらに経口投与用医薬製剤に容易に加工することのできる自由に流動しうる粉末である。
生理学的および薬学的に許容しうる吸着剤としては、例えば、以下のものが挙げられる。
１．アルミナ(粘土物質)および他の土類および鉱物類からの天然または合成の吸着剤、例えば、アタパルジャイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｃａｒｒｉｓｏｒｂ (登録商標)、Ｇｅｌｓｏｒｂ（登録商標））、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｐｈａｒｍａｓｏｒｂ(登録商標)）、Ｖｅｅｇｕｍ(登録商標)、ケイ酸マグネシウム（タルク）、ケイ酸カルシウム、ベントナイト、カオリン、三ケイ酸マグネシウム、モンモリロナイト、チャイナクレー（ボーレ:ｂｏｌｅ）、セピオライト（海泡石）
２． シリカゲル、珪藻土、シリカ
３．コロイダル（無水）シリカ （疎水性または親水性Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂ−ｏ−ｓｉｌｓ（登録商標））
４．セルロース、修飾セルロース、微細結晶性および結晶セルロース、およびセルロース誘導体、セルロースアセテート、セルロース脂肪酸エステル類、セルロース硝酸エステル類、セルロースエーテル類（カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、メチルエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース）
５．糖類および糖誘導体（モノおよびポリサッカライド）、ラクトース類、デキストラン類、デキストロース類、シクロデキストリン類
６．天然トウモロコシ、米、キャッサバ、小麦、馬鈴薯澱粉類およびこれらの誘導体、デキストリン類、一部または完全アルファー化澱粉類
７．固体ポリオール類、特にマニトールまたはソルビトール
８．ポリアクリレート類、アクリル酸ポリマー類、および共重合体
９．アルカリ金属、アルカリ土類金属、生理学的に許容される重金属および遷移金属のリン酸塩、硫酸塩、炭酸塩、グルコン酸塩、酸化物
１０．グアー粉、グアーガム
１１．ローカストビーンガム（カロブ粉、カロブガム）
１２．アルギン酸、アルギン酸塩、および海草粉
１３．トラガカント
１４．植物性炭素（木炭）
１５．ペクチン類およびアミロペクチン類
１６．例えばポピドンまたはクロスポピドン等のＮ−ビニルピロリドンポリマー
吸着剤は単独であるいは二種以上の混合物として使用することができる。さらに別の可能な態様は、本発明の活性成分粒子は吸着剤の他に、例えば直接打錠混合物を製造するための、あるいは医薬への加工用顆粒を製造するための通常の製薬賦形剤を含むことができることである。また、別の可能な態様としては、本発明の活性成分粒子を製造後、適当な賦形剤と混合し、次いで医薬製剤に加工することである。
特に好ましい吸着剤としては、ラクトース（例えばＬａｃｔｏｐｒｅｓｓ（登録商標）、マニトール（例えば、Ｍａｎｎｏｇｅｍ（登録商標））、セルロース（例えば、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ（登録商標））であり、中でもラクトースが好ましい。発熱性シリカに基づく顆粒は、使用できないことはないが、吸着剤として使用しないのが好ましい。
脱着は、適当な湿潤剤を使用することにより調整することができる。安定性は、例えば、アスコルビン酸あるいはそれらの塩等の抗酸化剤を添加することにより改善することができる。さらに、適当な助剤は、乳化剤、溶媒および可溶化剤である。
本発明の活性成分粒子は、例えば、吸着剤は溶けないかまたは少ししか溶けない溶媒であって、クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩を溶解する溶媒から得ることができる。吸着剤は、こうした目的のために溶媒に懸濁させることができる。懸濁工程の前あるいは後に、クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩は、溶媒に溶解させることができる。この場合、活性成分は、直接にあるいは同じあるいは異なる溶媒の溶液として加えることができる。その後、クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩が吸着剤に担持されてなる活性成分粒子は、例えば溶媒を留去して、溶媒から得ることができる。
適当な溶媒としては、選ばれた吸着剤が該溶媒に溶けないかあるいは少量しか溶けず、そしてクロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩が溶解することのできる通常の溶媒、全てが挙げられる。例えば、該塩の製造で上記した溶媒を使用することができる。例えば、ジエチルエーテルまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが、一つの可能な具体例として挙げることができる。
活性成分粒子を製造するための本発明方法の別の態様として、クロピドグレル合成の最終工程は、吸着剤の存在下で実施することができる。このようにして、所望の活性成分粒子は中間体単離工程を経ることなく製造することができる。また、例えば、クロピドグレルとベンゼンスルホン酸とを吸着剤の懸濁液に混合することができる。クロピドグレルとベンゼンスルホン酸とは、それぞれ別々に溶媒に溶かして、同時にまたは順次、吸着剤懸濁液に添加することができる。別の方法としては、純粋なクロピドグレルとベンゼンスルホン酸とを該懸濁液に添加することである。各成分は、別々に混合し、次いで一緒に該懸濁液に添加することができる。
吸着剤と、該吸着剤に吸着されたクロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩との重量割合は、本発明にとっては重要ではなく、使用目的に応じて当業者が自由に選択することができる。しかしながら、経口投与用医薬製剤に加工するためには、充分な量のクロピドグレルを吸着剤に添加して、単一投与製剤において所望投与量となるように注意する必要がある。例えば、吸着剤に対するクロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩の重量割合は、遊離のクロピドグレル塩基で換算して２：１〜１：６、すなわち例えば吸着剤６重量部に対してクロピドグレル塩基１重量部、好ましくは１：１〜１：３の範囲である。
本発明は、以下の実施例により説明されるが、本発明はこれによって制限されるものではない。
実施例において、粉末Ｘ線スペクトルは、銅のＫα線を使用するＳＴＯＥ ＳＴＡＤＩ Ｐ透過型回折装置により、ＮＭＲデータは、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙｐｌｕｓ ３００機器により、そして、ＣＨＮデータは、Ｃａｒｌｏ Ｅｒｂａ １１０６分析器により記録された。
アセトン／トルエンからのクロピドグレルベンゼンスルホン酸塩の製造
クロピドグレル塩基（４．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、これに無水ベンゼンスルホン酸（２．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１０ｍＬ）を添加した。しばらくして、ガラス棒で引っ掻くと生成物が固化し、これを吸引ろ過する。生成物を一夜、真空ポンプに接続したデシケータ中で乾燥した。収率６７％、融点８７−９０℃。
ＮＭＲ（ｐｐｍ）２．３５（トルエン）、３．０−３．５および３．８−４．３（４Ｈ）、３．７９（３Ｈ），４．８−５．２（１Ｈ），５．６９（１Ｈ），６．６−６．８（１Ｈ），７．２−８．０（１２Ｈ）．
この塩の粉末Ｘ線スペクトルを図１に示す。
トルエンが該塩から完全に除去されるまで乾燥すると、結晶構造が壊れ、無定形のクロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩を得る。
ジオキサンからのクロピドグレルベンゼンスルホン酸塩の製造
無水ベンゼンスルホン酸（５３．７ｇ、３３９．7ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１００ｍＬ）を攪拌しながら、クロピドグレル塩基（１０９．２ｇ、３３９．７ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（３００ｍＬ）に１０℃で加える。酢酸エチル（２５０ｍＬ）をこの溶液に加え、この溶液を急速冷凍庫に一夜、保つ。溶液を室温にまで温め、吸着質を吸引濾取し、酢酸エチルで洗う。生成物を室温で４８時間、減圧乾燥する。収率７１％、融点９３−９５℃。
元素分析
Figure 2006515338
ＮＭＲ（ｐｐｍ）３．０−３．５および３．８−４．３（４Ｈ）、３．７９（３Ｈ）、４．８−５．２（１Ｈ）、５．６８−５．７２（１Ｈ）、６．６−６．８（１Ｈ）、７．２−８．０（１２Ｈ）、３．７０（４Ｈ；１／２ジオキサン）
この塩の粉末Ｘ線スペクトルを、図２に示す。
安定性試験
３．１ 種々のクロピドグレル塩の、ストレス安定性試験が複数の条件下で実施された。使用する塩はクロピドグレル硫酸水素塩、クロピドグレル塩酸塩（ＥＰ２８１４５９
に記載された方法で製造される）、無定形クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩および結晶性クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩（上記実施例２）のＩＩ型であり、これは今日、最も安定であることが知られている。以下の試験が実施された。
酸性条件下での安定性
各塩の５０ｍｇを１００ｍＬの秤量フラスコに量り、１Ｎ塩酸（２ｍＬ）を添加する。フラスコを室温で５時間または８０℃で５時間、保存する。特定の実験が終了したのち、適宜、室温まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を加え、移動相で全量を１００ｍＬとする。
試験結果はＨＰＬＣにより決定される。
塩基性条件下での安定性
各塩の５０ｍｇを１００ｍＬの秤量フラスコに量り、１Ｎ塩酸（２ｍＬ）を添加する。フラスコを室温で５時間または８０℃で５時間、保存する。特定の実験が終了したのち、適宜、室温まで冷却し、１Ｎ塩酸（２ｍＬ）を加え、移動相で全量を１００ｍＬとする。
試験結果はＨＰＬＣにより決定される。
酸化的条件下での安定性
各塩の５０ｍｇを１００ｍＬの秤量フラスコに量り、３％過酸化水素（２ｍＬ）を添加する。フラスコを室温で５時間または８０℃で５時間、保存する。特定の実験が終了したのち、適宜、室温まで冷却し、移動相で全量を１００ｍＬとする。
試験結果はＨＰＬＣにより決定される。
中性条件下での安定性
各塩の５０ｍｇを１００ｍＬの秤量フラスコに量り、水（２ｍＬ）を添加する。フラスコを室温で５時間または８０℃で５時間、保存する。特定の実験が終了したのち、適宜、室温まで冷却し、移動相で全量を１００ｍＬとする。
試験結果はＨＰＬＣにより決定される。
加熱条件下での安定性
各塩の５０ｍｇを１００ｍＬの秤量フラスコに量り、８０℃で２０時間、保存する。特定の実験が終了したのち、適宜、室温まで冷却し、移動相で全量を１００ｍＬとする。
試験結果はＨＰＬＣで決められる。
ＨＰＬＣの測定は、全ての場合以下の条件下、ＵＶ検出により行った。
カラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ ５μｍ、２５０ × ４．６ｍｍ
移動相：メタノール（６５０ｍＬ）
０．０５Ｍ １−オクタンスルホン酸ナトリウム（３５０ｍＬ）（トリエチルアミンとリン酸でｐＨ２．５に調整する。）
流速：１ｍＬ／分
カラム温度：室温
波長：２１５ｎｍ
注入量：２０μＬ
保持時間：約１５分
これらの試験結果を、下記の表１〜４に要約する。
クロピドグレル硫酸水素塩
Figure 2006515338
クロピドグレル塩酸塩
Figure 2006515338
クロピドグレルベンゼンスルホン酸塩（無定形）
Figure 2006515338
クロピドグレルベンゼンスルホン酸塩（結晶形）
Figure 2006515338
ＥＰ２８１４５９が教示しているのとは異なり、無定形のクロピドグレルベンゼンスルホン酸塩の安定性は、クロピドグレル硫酸水素塩あるいは塩酸塩と同等、もしくは特に塩基性条件下では可なりより安定であることが明らかである。さらに、クロピドグレルベンゼンスルホン酸塩の結晶形の安定性は、この塩の無定形に比べて、増大しており、特に医薬品を保存するのに重要な室温における安定性が増大している。実際、結晶性クロピドグレルベンゼンスルホン酸塩は、現在では最も安定であることが知られており、医薬製剤として用いられている硫酸水素塩よりも安定である。
３．２ さらに、クロピドグレル硫酸水素塩、塩酸塩およびベシレート（結晶性）の
含量の減少について、４０℃及び６０℃、相対湿度７５％、１５日間、試験した。その結果を添付の図３に示す。
ベシレート塩（クロピドグレルベンゼンスルホン酸塩）が、４０℃および６０℃で最も安定であることが明らかである。
担体物質グルコン酸カルシウム上に吸着された（Ｓ）−（＋）−クロピドグレルベシレート吸着質
無水ベンゼンスルホン酸（１１ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）の冷却した無水のジエチルエーテル溶液（１００ｍＬ）を、ゆっくり（約３０分）と、激しく攪拌しながら（Ｓ）−（＋）−クロピドグレル（１９．７ｇ， ６１．４ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル溶液（３００ｍＬ）に３℃で滴下する。グルコン酸カルシウム（２８ｇ）の冷却した、無水の調整ジエチルエーテル懸濁液をゆっくりと添加する。添加が終了したのち、生成する吸着質を吸引濾取し、氷水した無水ジエチルエーテルで洗い、次いで乾燥して白色の流動性の粉末得る。
担体物質シリカゲル／マニトール上に吸着された（Ｓ）−（＋）−クロピドグレルベシレート吸着質
（Ｓ）−（＋）−クロピドグレル（２０ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）および無水ベンゼンスルホン酸（１１ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）を、無水ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中、２〜３℃で反応させる。無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）のシリカ（２ｇ）およびマニトール（２０ｇ）の懸濁液をゆっくりと添加する。生成する吸着質を冷却下、吸引濾取し、無水のジエチルエーテルで洗い、次いで乾燥して、白色の、自由に流動する粉末（３９ｇ）を得る。
クロピドグレル塩の吸着質を製造するために、二つの異なる方法を使用した。最初の
方法は、塩を適当な溶媒に溶解し、吸着剤をこの溶液に懸濁する。
二番目の方法は、クロピドグレル塩基を適当な溶媒に溶解し、吸着剤を添加し、塩を該吸着剤上に析出させた。
各試験で、吸着物質としては乳糖（Ｌａｃｔｏｐｒｅｓｓ：登録商標）、マニトール（Ｍａｎｎｏｇｅｍ：登録商標）およびセルロース（Ｃｅｌｐｈｅｒｅ：登録商標）を使用した。
以下に記載する試験を実施した。
塩を単離してのクロピドグレルベシレート吸着質
クロピドグレルベシレート（１．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解し、吸着剤（１．５ｇ）を添加する。溶媒を留去し、残渣をそのままＭＴＢエーテルに懸濁し、次いで減圧乾燥する。
塩を予め単離しないクロピドグレルベシレート吸着質
１．溶媒がジエチルエーテル
クロピドグレル塩基（４．０１８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解し、吸着剤（６ｇ）およびベンゼンスルホン酸（１．９７７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をエーテル中（２０ｍＬ）で添加する。固体生成物を吸引濾取し、エーテルで洗い、減圧乾燥する。
２．溶媒がメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢエーテル）
クロピドグレル塩基（４．０１８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をＭＴＢエーテル（４０ｍＬ）に溶解し、吸着剤（６ｇ）およびベンゼンスルホン酸（１．９７７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をＭＴＢエーテル中（５０ｍＬ）で添加する。固体生成物を吸引濾取し、ＭＴＢエーテルで洗い、減圧乾燥する。
実施例６で得た吸着質の安定性を調べた。吸着質は室温で粉末状であり、２ケ月以上、変色しない。
４０℃または６０℃、相対湿度７５％、１５日間、保存した場合の活性成分含量の減少を測定した。試験結果を下記表５に要約する［１５日後の含量（初期の含量を１００％標準とする）］。
Figure 2006515338
 該吸着質は、遊離の塩に比べて高温でより安定であることが明らかである。
実施例６で得られた吸着質は直接、圧縮打錠することができる。これは、以下に説明する製剤化例によって明瞭である。以下の実施例に示されている賦形剤の使用量は、当業者にはその基礎知識から公知事項であり、錠剤の製剤化に際しての標準的な作業において、例えば、Ｒｉｔｓｃｈｅｌ等の“Ｄｉｅ Ｔａｂｌｅｔｔｅ”、Ｃａｎｔｏｒ−Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ編集、第２版、２００２年に見ることができる。
ａ）クロピドグレルベシレート／微結晶性セルロースの吸着質
全量２７５ｍｇのクロピドグレル錠剤が、以下の組成で直接圧縮打錠により製造された。
Figure 2006515338
圧縮打錠用混合物と錠剤の性質：
Figure 2006515338
こうして得られる錠剤に、例えば腸溶性コーティングまたは味のマスキングのためのコーティング等のコーティングを施すことができる。
ｂ）クロピドグレルベシレート／マニトールの吸着質
全量２７５ｍｇのクロピドグレル錠剤が、以下の組成で直接圧縮打錠により製造された。
Figure 2006515338
圧縮打錠用混合物と錠剤の性質：
Figure 2006515338
こうして得られる錠剤に、例えば腸溶性コーティングまたは味のマスキングのためのコーティング等のコーティングを施すことができる。
ｃ）クロピドグレルベシレート／乳糖の吸着質
全量２７５ｍｇのクロピドグレル錠剤が、以下の組成で直接圧縮打錠により製造された。
Figure 2006515338
圧縮打錠用混合物と錠剤の性質：
Figure 2006515338
こうして得られる錠剤に、例えば腸溶性コーティングまたは味のマスキングのためのコーティング等のコーティングを施すことができる。
図１は、実施例１における塩の粉末Ｘ線スペクトルを示す。 図２は、実施例２における塩の粉末Ｘ線スペクトルを示す。 図３は、４０℃、相対湿度７５％におけるクロピドグレル塩含量の減少を示す。

Claims (20)

  1. 少なくとも一部が結晶形であることを特徴とする、クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩。
  2. 溶媒がトルエンおよび／またはジオキサンを含む、クロピドグレルの溶液から塩を析出させて製造することを特徴とするクロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩。
  3. 少なくとも一部が結晶形であることを特徴とする請求項２に記載の塩。
  4. 溶媒分子を含むことを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の塩。
  5. 溶媒がトルエンおよびジオキサンから選択されることを特徴とする請求項４に記載の塩。
  6. 結晶形であり、且つトルエンを含む塩であって、その粉末Ｘ線スペクトルの強い方から１０個のピーク強度が以下に示す２θ値を有することを特徴とする請求項５に記載の塩。
    Figure 2006515338
  7. 図１で示される粉末Ｘ線スペクトルを有することを特徴とする請求項６に記載の塩。
  8. 結晶形であり、且つジオキサンを含む塩であって、その粉末Ｘ線スペクトルの強い方から１０個のピーク強度が以下に示す２θ値を有することを特徴とする請求項５に記載の塩。
    Figure 2006515338
  9. 図２で示される粉末Ｘ線スペクトルを有することを特徴とする請求項８に記載の塩。
  10. クロピドグレル溶液から塩を析出させ、該溶液の溶媒がトルエンおよび／またはジオキサンを含むことを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の塩の製造方法。
  11. 不純なクロピドグレルまたはその塩を、適宜、クロピドグレル塩基を遊離させたのち、クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩に変換し、所望により、次いでクロピドグレル塩基を単離したベンゼンスルホン酸塩から遊離させ、および／または別の塩に変換させることを特徴とするクロピドグレルの精製方法。
  12. 医薬製剤を製造するための請求項１〜９のいずれかに記載の塩の使用。
  13. 請求項１〜９のいずれかに記載の塩を含むことを特徴とする医薬製剤。
  14. 固体吸着剤および該吸着剤に吸着されたクロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩を含む活性成分粒子。
  15. 医薬製剤を製造するための請求項１４に記載の活性成分粒子の使用。
  16. 請求項１４に記載の活性成分粒子を含むことを特徴とする医薬製剤。
  17. 吸着剤が不溶であるかまたは少し可溶であり、且つ該塩が可溶である溶媒から活性成分粒子を得ることを特徴とする、請求項１４に記載の活性成分粒子の製造方法。
  18. 吸着剤を溶媒に懸濁し、該塩を溶媒に溶解し、活性成分粒子を得ることを特徴とする請求項１７に記載の製造方法。
  19. 活性成分粒子が溶媒を留去することにより得られることを特徴とする請求項１７または１８に記載の製造方法。
  20. クロピドグレルとベンゼンスルホン酸を吸着剤懸濁溶液と混合することを特徴とする請求項１７〜１９のいずれかに記載の製造方法。
JP2006500030A 2003-02-13 2004-02-13 クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩および医薬製剤を製造するためのその使用 Pending JP2006515338A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10305984A DE10305984A1 (de) 2003-02-13 2003-02-13 Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen
PCT/EP2004/001369 WO2004072084A1 (de) 2003-02-13 2004-02-13 Salz der benzolsulfonsäure mit clopidogrel und dessen verwendung zur herstellung pharmazeutischer formulierungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2006515338A true JP2006515338A (ja) 2006-05-25

Family

ID=32797377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006500030A Pending JP2006515338A (ja) 2003-02-13 2004-02-13 クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩および医薬製剤を製造するためのその使用

Country Status (15)

Country Link
US (2) US20050256152A1 (ja)
EP (4) EP1586575A3 (ja)
JP (1) JP2006515338A (ja)
KR (3) KR100805176B1 (ja)
AT (3) ATE290535T1 (ja)
BR (1) BRPI0407430A (ja)
CA (2) CA2468089A1 (ja)
DE (5) DE10305984A1 (ja)
DK (2) DK1592694T3 (ja)
ES (2) ES2236679T3 (ja)
MX (1) MXPA05007557A (ja)
PL (2) PL373512A1 (ja)
PT (2) PT1480985E (ja)
SI (2) SI1480985T1 (ja)
WO (2) WO2004072085A2 (ja)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002051412A1 (fr) * 2000-12-25 2002-07-04 Sankyo Company, Limited Compositions medicales contenant de l'aspirine
DE10305984A1 (de) 2003-02-13 2004-09-02 Helm Ag Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen
DE04770646T1 (de) 2003-04-25 2011-12-08 Cadila Healthcare Ltd. Salze von clopidogrel und herstellungsverfahren
CA2676121A1 (en) * 2003-11-03 2005-07-14 Cadila Healthcare Limited Processes for preparing different forms of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate
CN1922188A (zh) * 2004-02-24 2007-02-28 齐格弗里德通用国际股份公司 氯吡格雷之药学可接受的盐
NZ551153A (en) * 2004-04-09 2009-10-30 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same
KR100563455B1 (ko) * 2004-04-09 2006-03-23 한미약품 주식회사 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
EP1756116A1 (en) * 2004-04-20 2007-02-28 Sanofi-Aventis Polymorphic forms of methyl(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4h) acetate hydrobromide, clopidrogel hydrobromide
UA84335C2 (ru) * 2004-04-20 2008-10-10 Санофи Авентис Клопидогрель и его полиморфные формы
WO2006044548A2 (en) * 2004-10-14 2006-04-27 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Clopidogrel compositions
TWI358407B (en) * 2005-06-22 2012-02-21 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersibl
ES2391410T3 (es) * 2005-09-05 2012-11-26 Cadila Healthcare Limited Procedimientos para la preparación de diferentes formas de (s)-(+)-clopidogrel besilato
WO2007054968A2 (en) * 2005-09-20 2007-05-18 Torrent Pahrmaceuticals Limited Novel pharmaceutical compositions of clopidogrel mesylate
CN101253179B (zh) * 2005-09-21 2010-12-29 株式会社钟根堂 S-氯吡格雷的树脂酸盐复合物及其制备方法
KR100791687B1 (ko) * 2006-02-27 2008-01-03 채종근 결정성 클로피도그렐 설포살리실산 염을 포함하는 제제
KR100945062B1 (ko) * 2006-03-22 2010-03-05 한미약품 주식회사 클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염 및 이의 수화물의제조방법
KR100834967B1 (ko) * 2006-08-11 2008-06-03 에스케이케미칼주식회사 여액의 라세미화 반응에 의한 ｓ-(＋)-클로피도그렐의고수율 제조방법
EP1900358A1 (en) * 2006-09-16 2008-03-19 Cimex Pharma AG Pharmaceutical formulations comprising clopidogrel
ATE498626T1 (de) * 2006-09-25 2011-03-15 Adamed Sp Zoo Neues clopidogrel-salz und seine kristallinen formen
CN100400035C (zh) * 2006-10-18 2008-07-09 深圳信立泰药业股份有限公司 氯吡格雷硫酸盐的固体制剂及其制备方法
US20100062066A1 (en) * 2006-11-14 2010-03-11 Acusphere, Inc Formulations of Tetrahydropyridine Antiplatelet Agents for Parenteral or Oral Administration
EP2089396B1 (en) 2006-11-24 2011-06-22 Cadila Healthcare Limited A process for preparing (s)-(+)-clopidogrel base and its salts
WO2008081473A2 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 Cadila Healthcare Limited Process for preparing clopidogrel
DK2152078T3 (da) 2007-04-27 2021-02-08 Cydex Pharmaceuticals Inc Formuleringer indeholdende clopidogrel og sulfoalkylethercyclodextrin og anvendelsesfremgangsmåder
KR20090022616A (ko) * 2007-08-31 2009-03-04 한올제약주식회사 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제
KR100920932B1 (ko) * 2007-12-05 2009-10-20 한림제약(주) 결정형의 클로피도그렐 벤젠술폰산염의 제조방법
EP2107061A1 (en) 2008-04-02 2009-10-07 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically enriched clopidogrel
CN102625658B (zh) 2009-05-13 2015-01-28 锡德克斯药物公司 包含普拉格雷和环糊精衍生物的药物组合物及其制备和使用方法
WO2012123958A1 (en) 2011-02-14 2012-09-20 Cadila Healthcare Limited Highly pure salts of clopidogrel free of genotoxic impurities
CN102199161B (zh) * 2011-03-30 2013-07-03 天津红日药业股份有限公司 一种苯磺酸氯吡格雷晶型ⅰ及其制备方法和用途
CN102285996A (zh) * 2011-03-30 2011-12-21 天津红日药业股份有限公司 一种苯磺酸氯吡格雷晶型ⅱ及其制备方法和用途
HUP1400294A2 (hu) 2014-06-13 2015-12-28 Skillpharm Kft Clopidogrel új alkalmazása
CN104193762B (zh) * 2014-08-04 2017-02-15 浙江车头制药股份有限公司 一种制备苯磺酸氯吡格雷晶型ⅲ的方法
CN115327005B (zh) * 2022-08-12 2024-01-26 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种氧化氯吡格雷有关物质的检测方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2530247B1 (fr) * 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2623810B2 (fr) * 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2740686B1 (fr) * 1995-11-03 1998-01-16 Sanofi Sa Formulation pharmaceutique lyophilisee stable
US6509348B1 (en) * 1998-11-03 2003-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Combination of an ADP-receptor blocking antiplatelet drug and a thromboxane A2 receptor antagonist and a method for inhibiting thrombus formation employing such combination
WO2000054811A1 (fr) * 1999-03-17 2000-09-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions medicamenteuses
DE10109763A1 (de) * 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
DE10153078A1 (de) * 2001-10-30 2003-05-22 Degussa Verwendung von Granulaten auf Basis von pyrogen hergestelltem Siliciumdioxid in pharmazeutischen Zusammensetzungen
IL166593A0 (en) * 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
DE10305984A1 (de) 2003-02-13 2004-09-02 Helm Ag Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen
DE04770646T1 (de) * 2003-04-25 2011-12-08 Cadila Healthcare Ltd. Salze von clopidogrel und herstellungsverfahren

Also Published As

Publication number Publication date
KR20060103472A (ko) 2006-09-29
KR100805176B1 (ko) 2008-02-21
WO2004072085A2 (de) 2004-08-26
DE202004021381U1 (de) 2007-11-15
ES2282848T3 (es) 2007-10-16
CA2481848C (en) 2006-10-10
KR20050008692A (ko) 2005-01-21
WO2004072085A3 (de) 2004-10-28
PT1592694E (pt) 2007-06-14
SI1480985T1 (en) 2005-06-30
PL378572A1 (pl) 2006-05-02
EP1592694A2 (de) 2005-11-09
ATE512153T1 (de) 2011-06-15
CA2481848A1 (en) 2004-08-26
DK1480985T3 (da) 2005-06-06
PT1480985E (pt) 2005-05-31
CA2468089A1 (en) 2004-08-13
BRPI0407430A (pt) 2006-01-24
EP1595884B1 (de) 2011-06-08
EP1480985B1 (de) 2005-03-09
SI1592694T1 (sl) 2007-08-31
PL373512A1 (en) 2005-09-05
ES2236679T3 (es) 2005-07-16
US20050203122A1 (en) 2005-09-15
EP1480985A1 (de) 2004-12-01
EP1586575A2 (de) 2005-10-19
DE10305984A1 (de) 2004-09-02
DE502004000002D1 (de) 2005-04-14
KR20040101503A (ko) 2004-12-02
DE502004003680D1 (de) 2007-06-14
EP1595884A2 (de) 2005-11-16
MXPA05007557A (es) 2005-11-17
DE202004021399U1 (de) 2007-11-22
ATE361305T1 (de) 2007-05-15
DK1592694T3 (da) 2007-08-13
WO2004072084A1 (de) 2004-08-26
EP1592694B1 (de) 2007-05-02
EP1586575A3 (de) 2006-09-06
US20050256152A1 (en) 2005-11-17
EP1595884A3 (de) 2006-09-06
ATE290535T1 (de) 2005-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2006515338A (ja) クロピドグレルのベンゼンスルホン酸塩および医薬製剤を製造するためのその使用
AU2010280497B2 (en) Anhydrate of tiotropium bromide
EP0579681B1 (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
KR20070052780A (ko) 결정질 클로피도그렐 브롬산염 및 이의 제조 방법
KR102522895B1 (ko) Jak 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법
AU2004318214B2 (en) Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same
CZ20021998A3 (cs) Nové formy sodné soli pravastatinu
JP3317649B2 (ja) 結晶形態のカルバペネム化合物
SK159499A3 (en) Salt carboxamide hydrogen tartrate, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition contaning same and its use
MX2014001756A (es) Compuesto de sal y polimorfo de pirazolopirimidinona, y composición farmacéutica que lo contiene, método de preparación y uso del mismo.
KR20200134928A (ko) 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물의 결정형 및 그 제조방법
KR101582302B1 (ko) 글리세릴 포스포릴 콜린 결정 및 이의 제조 방법
KR101019201B1 (ko) 덱시부프로펜 알지닌염의 제조방법
WO2014193881A1 (en) Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihyrdroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders
WO2024045255A1 (zh) 一种特戈拉赞晶型b及其制备方法
KR100563455B1 (ko) 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
JPH0157115B2 (ja)
JP3001975B2 (ja) 結晶性チアガビン塩酸塩−水和物、その製造方法および用途
CA2455881A1 (en) A stable pharmaceutical formulation comprising torsemide modification ii

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20060118

A975 Report on accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005

Effective date: 20060223

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060314

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20060808