JPH0157115B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規かつ簡単で経済的なナトリウムセ
ホペラゾン（sodium cefoperazone）の製造方法
に関する。より詳細には、本発明は実質上有機溶
媒が残留しない結晶性ナトリウムセホペラゾンの
製造方法に関する。

セホペラゾンは広い抗菌スペクトルを有するに
わたるβ―ラクタム抗生物質であり、通常は有用
な方法（英国特許明細書第1508071号）により無
定形の固体として提供され、ナトリウム塩として
非経口投与される物質である。

一般に、製造、貯蔵および使用面からみて、無
定形化合物よりは結晶形のものが望ましい。

結晶性化合物は無定形のものと比較すると安定
性がかなり秀れており、分解や変色に対して耐性
がある。また医薬に用いる場合には、結晶性化合
物の方が無定形化合物よりも特定の服用形態へ製
剤することがはるかに容量である。更に無定形化
合物は結晶性のものより吸湿性が高い場合が多
い。

以下に記すような方法を用いると、実質上有機
溶媒が残留しない結晶性ナトリウムセホペラゾン
が、比較的簡単かつ安価にて得られることが見出
された。この方法は、先ず、約３〜30重量％のナ
トリウムセホペラゾンを含有するアセトン水溶液
と、その約等量〜約４倍容量のアセトン―塩化メ
チレン（95：５、容量／容量）とを約５〜40℃に
て合わせ、次いで、得られた結晶性ナトリウムセ
ホペラゾンを分離し、乾燥する。

この方法の場合、使用する装置は入手し易いも
のであり、また、操作が簡単で総経費が低額です
み、かつ良質な結晶性化合物が得られるという特
徴がある。本発明による安定な結晶性ナトリウム
セホペラゾンは、先行技術から得られる無定形生
成物と同様の目的に同一の服用形態ならびに服用
量にて利用できるが、先に述べたような無定形生
成物の短所は有していない。

また結晶性ナトリウムセホペラゾン自体も本発
明に包含される。

本発明による新規の方法は、約３〜30％（重
量／容量；５〜15％が好ましい）のナトリウムセ
ホペラゾンを含有するアセトン水溶液から結晶性
ナトリウムセホペラゾンを製造する場合に使用で
きる。

前記のナトリウムセホペラゾンのアセトン水溶
液は、約５〜35％（重量／容量）のセホペラゾン
遊離酸を含有するアセトン溶液または懸濁液を、
約１当量の塩基化合物、例えば水酸化ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、または炭酸ナトリウ
ム、を含有する水溶液で処理することにより、そ
の場で簡単に製造できる。当業者には容易に理解
されることであるが、ナトリウムセホペラゾンを
その場で生成するにあたつて、その他の数多くの
ナトリウム塩基源、例えばナトリウムエチルヘキ
サノエート、を利用することも可能である。

このようにして得られたナトリウムセホペラゾ
ンのアセトン水溶液を、約４倍量（容量／容量）
のアセトン―塩化メチレン（95：５、容量／容
量）で処理する。本発明の意図から離れない範囲
であればこの溶液量を減らしてもかまわないが、
ただし結晶性ナトリウムセホペラゾンの収率が低
下するであろう。この２種類の溶液を合わせる際
の温度は約５℃〜40℃とし、15℃〜23℃の範囲が
好ましい。

結晶性ナトリウムセホペラゾンが沈澱した後、
混合物を約１時間にわたつて撹拌し、ついで濾別
して乾燥する。

乾燥は室温・減圧下にて、また昇温・減圧下に
て実施でき、減圧下（1.5mmHg）における好まし
い乾燥温度は約42℃である。こうした好ましい条
件においては、結晶性ナトリウムセホペラゾンは
15〜16時間で乾燥する。

有機化合物の結晶塩の製造に有機溶媒を用いる
場合、多量の望ましくない有機溶媒が塩の結晶構
造内に取り込まれてしまうことが多い。その結
果、こうした塩は人体に利用できなくなるか、も
しくは有機溶媒量を人体許容範囲にまで下げるた
めに多大な手間をかけて乾燥を行わねばならない
破目になる。しかし本発明の方法からは実質上有
機溶媒が残留しない結晶性ナトリウムセホペラゾ
ンが得られるため、苛酷な乾燥条件は不要であ
る。

先にも述べたように、ナトリウムセホペラゾン
は人体の細菌感染症の治療に有用な広範囲にわた
る抗生物質である。この化合物のこうした使用法
については、英国特許第1508071号および米国特
許第4087424号に記されている。

以下の非制限的な例を用いて、本発明を更に説
明する。

例 １ 30mlのアセトン中の10ｇのセホペラゾン遊離酸
のスラリーに1.23ｇの炭酸水素ナトリウムを含む
11.3mlの水溶液を30分間にわたつて加え、この間
温度は約４℃〜６℃に保つた。得られた溶液（PH
6.5以下）を37mlのアセトン―塩化メチレン
（95：５、容量／容量）溶液中に撹拌下にて加え、
この間温度は約15℃〜20℃に保つた。この混合物
を１時間にわたつて撹拌した。次いで塩化メチレ
ン（66ml）を17分間にわたつて滴下し、１時間撹
拌した後、得られた懸濁液を濾過して塩化メチレ
ンで洗浄し、42℃1.5mmHgにおいて15時間乾燥す
ると、9.3ｇの生成物を得た（収率95％）。

この生成物（ナトリウムセホペラゾン）中に
は、0.003％の残留アセトン、0.12％の塩化メチ
レンおよび1.9％の水が含まれていた。

例 ２ ４℃〜８℃まで冷却した30mlのアセトン中の
3.3ｇのセホペラゾン遊離酸の懸濁液に、196mgの
水酸化ナトリウムを含む10mlの水溶液を10分間に
わたつて加え、この間冷却を続けて温度を４℃〜
８℃に保つた。得られた溶液に40mlのアセトン―
塩化メチレン（95：5.容量／容量）を撹拌下にて
20分間にわたつて加え、この間温度は約５℃〜15
℃に保つた。得られたスラリーを１時間撹拌した
後、更に120mlのアセトン―塩化メチレン（95：
５、容量／容量）を５℃〜15℃において加え、撹
拌を１時間続けた。塩化メチレン（50ml）を15分
間にわたつて加え、このスラリーをさらに１時間
撹拌した。この懸濁液を濾過し、所望の生成物を
塩化メチレンで洗浄して、約42℃15mmHgにおい
て16時間乾燥した。

例 ３ 60mlのアセトン中の14.2ｇのセホペラゾンの懸
濁液に、1.1ｇの炭酸ナトリウムを含む22mlの水
溶液を45分間にわたつて加え、この間温度を４℃
〜６℃に保つた。得られた混合物に80mlのアセト
ン―塩化メチレン（95：５、容量／容量）を撹拌
下にて加え、この間温度を35℃〜40℃に保つた。
２時間にわたつて撹拌した後．更に280mlのアセ
トン―塩化メチレン（95：５、容量／容量）を加
え、更に２時間撹拌した。この懸濁液を濾別し
て、固型物を塩化メチレンで洗浄した。これを42
℃1.5mmHgにおいて18時間乾燥すると、結晶性ナ
トリウムセホペラゾンを得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 約３〜30％（重量／容量）のナトリウムセホ
   ペラゾンを含有するアセトン水溶液とその約等量
   〜約４倍量（容量／容量）のアセトン―塩化メチ
   レン（95：５、容量／容量）溶液とを約５〜40℃
   の温度において合わせ、得られた結晶性ナトリウ
   ムセホペラゾンを分離し、乾燥することを特徴と
   する、有機溶媒が実質上残留しない結晶性ナトリ
   ウムセホペラゾンを製造する方法。 ２ ナトリウムセホペラゾンを含有するアセトン
   水溶液が、約５〜35％（重量／容量）のセホペラ
   ゾン遊離酸を含有するアセトン溶液またはサスペ
   ンジヨンと、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム
   および炭酸水素ナトリウムから成る群から選択さ
   れる約１当量の塩基を含有する水溶液とを合わせ
   ることによつて、その場で生成される、特許請求
   の範囲第１項の方法。 ３ アセトン水溶液が約５〜15％（重量／容量）
   のナトリウムセホペラゾンを含有し、かつアセト
   ン―塩化メチレン溶液を約15〜23℃において合わ
   せる、特許請求の範囲第１項の方法。 ４ 分離を濾過によつておこない、かつ乾燥を減
   圧下（1.5mmHg）で約42℃においておこなう、特
   許請求の範囲第１項の方法。