LU86540A1 - Sels de cephalosporine et compositions injectables - Google Patents
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Description
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SELS DE CEPHALOSPORINE ET COMPOSITIONS INJECTABLES
La présente invention a pour objet des sels de céphalosporine semi-synthétiques résistant â la température dont la préparation n'a pas été 5 décrite dans la littérature, la préparation de ces sels et des mélanges contenant ces sels.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4 406 899 de Aburaki et coll. décrit le 7-[a-(2-aminoth1azol-4-yl)-a-(Z)-méthoxyiminoacëtamido>3-r(l-méthyl-l-pyrrolidinio)mëthyl]-3-cëphem-4-carboxylate sous sa forme d'ion 10 dipolaire (zwitterion) et mentionne des sels d'addition d'acides correspondants (qui sont présents sous la forme d'ion dipolaire dans des compositions injectables) et indique que la forme d'ion dipolaire présente un spectre d'activité plus large que la ceftazidime et la céfotaxime.
Cependant, les céphalosporines mentionnées ci-dessus par Aburaki et 15 coll. ne sont stables que pendant quelques heures sous la forme de compositions injectables et même la forme d'ion dipolaire sous forme de poudre sèche est instable â la température ambiante et perd 30% ou plus de son activité par stockage à des températures élevées (par exemple 45°C et plus) même pendant une semaine et elle nécessite, de ce fait, un emballage 20 spécialement isolé et/ou une réfrigération et par comparaison avec la ceftazidime et la céfotaxime, elle est désavantagée par ses problèmes d'emballage et de stockage.
Bien que Aburaki et coll. mentionnent les sels d'addition d'acides, le brevet n'explique pas comment les préparer ni n'indique si l'un quelcon-25 que de ces sels présente une bonne stabilité sous forme de poudre sèche. Kessler et coll., "Comparison of a New Cephalosporin, BMY 28142, with Other Broad-Spectrum g-Lactam Antibiotics", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, volume 27, n° 2, pages 207-216, février 1985, mentionne le sulfate mais n'indique pas comment le préparer et n'indique pas non plus si ce sel 30 présente une bonne stabilité â la température ambiante et une bonne stabilité â une température élevée sous forme de poudre sèche.
2
On a maintenant trouvé que certains sels cristallins d'addition d'acides du 7-[or(2-aminothiazol-4-yl)-a-(Z)-méthoxyiminoacétamido]-3-[;(l-méthyl-l-pyrrolidin1o)méthyl]-3-céphem-4-carboxylate sous forme de poudre sèche présentaient une excellente stabilité à la température ambiante et 5 une stabilité supérieure aux températures élevées par comparaison avec la forme d'ion dipolaire. Le terme "sous forme de poudre sèche" tel qu'utilisé ici, signifie une teneur en humidité inférieure â 5¾ en poids.
Ces sels d'addition d'acides sont les sels cristallins du 7-ra-(2-aminothiazol-4-yl)-a-(Z)-méthoxyiminoacétamido>3-[(l-méthyl-l-pyrrolidinio)-10 méthyl>3-céphem-4-carboxylate choisis dans le groupe constitué par les sels d'addition d'acides avec l'acide sulfurique, le diniträte, le mono-chlorhydrate et le dichlorhydrate et les sels d'addition avec l'acide orthophosphorique (1,5 à 2 moles d'acide phosphorique par mole de sel, c'est-à-dire un intervalle compris entre les sesqui-orthophosphates et les 15 di-orthophosphates) ou leurs solvatés. Le terme "cristallin" est utilisé ici pour signifier au moins quelques arrangements caractéristiques des molécules. Tandis que les sulfates, les dinitrates, les dichlorhydrates et les orthophosphates obtenus par addition d'acide sont ici préparés sous une forme clairement cristalline (ceci étant mis en évidence par biréfringence 20 au microscope polarisant) avec un arrangement précis des molécules, le monochlorhydrate n'a été préparé qu'avec un peu de régularité dans la disposition de ses molécules (ceci étant mis en évidence par une faible biréfringence au microscope polarisant) et non un arrangement pouvant être prédit de façon précise et il est ainsi "faiblement" cristallin. Le terme 25 "cristallin" est utilisé ici pour embrasser non seulement les sels nettement cristallins mais aussi le monochlorhydrate qui apparaît "faiblement" cristallin.
Les sels d'addition d'acides selon l'invention, lorsqu'ils sont introduits dans des compositions aqueuses injectables procurent l'ion 30 dipolaire en solution. L'ion dipolaire présente la structure: N0-CH3 COO® cH^ 35 L'utilité de larges spectres vis-à-vis de divers organismes de la forme d'ion dipolaire, et donc de ces compositions aqueuses préparées à partir de ces sels, est indiquée par les données de Aburaki et coll., U.S.
4 406 899.
3 ί I '
Les compositions aqueuses préparées à partir des sels d'addition d'acides selon l'invention, simplement par addition d'eau stérile, procurent des solutions acides qui provoquent une irritation inacceptable lors de l'administration intraveineuse S des lapins et des sensations pénibles 5 inacceptables lors de l'administration intramusculaire aux lapins. Le sulfate et le diniträte, qui sont des sels d'addition d'acides, présentent des solubilités réduites qui sont insuffisantes pour des compositions injectables typiques. On a maintenant trouvé que l'on pouvait remédier à ces caractéristiques discutables par utilisation de ces sels en mélange 10 physique (c'est-à-dire sous la forme d'un mélange de solides) avec une base organique ou minérale non toxique pharmaceutiquement acceptable en proportions telles qu'elles donnent un pH d'environ 3,5 à environ 7 par dilution avec de l'eau jusqu'à une activité d'ion dipolaire de 1 mg/ml à 400 mg/ml, normalement de 250 mg/ml (tel que déterminée par chromatographie liquide à 15 haute performance, ci-après désignée sous le nom de HPLC).
Un sel que l'on préféré maintenant est le sulfate cristallin, sel d'addition d'acide sulfurique. On le préfère parce que sa faible solubilité dans l'eau (25 mg/ml) permet une récupération élevée dans un milieu aqueux lors de la cristallisation.
20 Le sulfate cristallin, ou sel d'addition d'acide sulfurique, peut se préparer facilement par un procédé qui comprend les étapes de: (a) formation d'un mélange de (i) au moins 1 équivalent molaire d'acide sulfurique; et de (ii) un ion dipolaire en quantité telle qu'il soit présent dans le 25 mélange à une concentration supérieure à 25 mg/ml; (b) déclenchement de la cristallisation du sulfate ou sel d'addition d'acide sulfurique; et (c) séparation du sulfate cristallin ou sel d'addition d'acide sulfurique. Les sels cristallins selon la présente invention (désignés dans ce 30 qui suit simplement comme les présents sels) présentent une excellente stabilité à la température ambiante et leur perte de puissance (telle que déterminée par HPLC) est inférieure à 1% au stockage pendant 1 mois à la température ambiante. Ces sels présentent également une excellente stabilité aux températures élevées et leur perte de puissance (telle que déter-35 minée par HPLC) est inférieure à 15¾ au stockage pendant 1 mois à 45-56°C.
Le sel d'addition d'acide sulfurique est le sel que l'on préfère ici. Il présente une perte de puissance inférieure à 10¾ au stockage pendant 1 mois à 45-56°C. Ce qui est très importante est qu'il a une faible solubilité dans l'eau, c'est-à-dire d'environ 25 mg/ml, et qu'il cristallise donc / 4 dans l'eau avec un minimum de perte résiduaire.
Le dini träte, sel d'addition d'acide selon l'invention, présente également une faible solubilité dans l'eau, c'est-à-dire d'environ 60 mg/ml et il procure donc également une faible perte résiduaire lors de sa cris- 5 tallisation dans l'eau. Les monochlorhydrate, dichlorhydrate et sesqui- ou di-orthophosphate, autres sels d'addition d'acides, présentent des solubilités dans l'eau supérieures à 200 mg/ml et, de ce fait, on les fait cristalliser de préférence dans des solvants organiques plutôt que dans l'eau en vue d'obtenir de bons rendements.
10 On va maintenant décrire la préparation des sels selon la présente invention. Comme on l'a indiqué ci-dessus, le sulfate, sel d'addition d'acide sulfurique selon la présente invention, est préparé par un procédé qui comprend les étapes de: (a) formation d'un mélange de 15 (i) au moins 1 équivalent molaire d'acide sulfurique; et (ii) un ion dipolaire correspondant à ce sel, en quantité telle qu'il soit présent dans le mélange S une concentration supérieure à 25 mg/ml; (b) déclenchement de la cristallisation; et 20 (c) séparation du sel d'addition d'adde sulfurique ou sulfate cristal lin.
On utilise de préférence l'ion dipolaire dans l'étape (a) en quantité telle qu'il soit présent dans le mélange à une concentration comprise entre environ 100 mg/ml et environ 200 mg/ml et l'on met en oeuvre l'étape (b) 25 dans un milieu aqueux exempt de solvant organique. Normalement, on utilise dans l'étape (a) pas plus de 2 équivalents molaires d'acide sulfurique. Normalement, l'ion dipolaire est utilisé dans l'étape (a) en quantité telle qu'il soit présent dans le mélange à une concentration inférieure à 500 mg/ml. L'étape (a) se met en oeuvre facilement soit par addition de l'ion 30 dipolaire solide à la solution d'acide sulfurique (par exemple HgSO^ IN) avec agitation rapide pour former une solution. Ou encore, on peut mettre l'étape (a) en oeuvre par dissolution dans l'eau de l'ion dipolaire solide et addition lente d'acide sulfurique tout en agitant pour former une solution.
35 L'étape (b) se met en oeuvre par déclenchement de la cristallisation, de préférence par ensemencement, et ensuite mise en bouillie, de préférence pendant 15 minutes à 2 heures. On préfère que cette étape de cristallisation se réalise dans un milieu aqueux, exempt de solvant organique, et dans I ‘ 5
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ce cas, on obtient normalement des puretés supérieures â 98¾. Bien que la présence de solvant organique, par exemple l'acétone, favorise la cristallisation et accroisse le rendement par abaissement de la solubilité du sel d'addition d'acide, le sulfate formé, dans le milieu de cristallisation, il 5 peut également favoriser la précipitation des impuretés et conduire â une diminution de la pureté. Lorsque l'on utilise l'ion dipolaire dans l'étape (a) en quantité telle qu'il soit présent dans le mélange en quantité inférieure 5 25 mg/ml, un solvant organique, de préférence l'acétone, doit être compris dans le milieu de cristallisation pour arriver ? une récupérait) tion raisonnable. Lorsque Ton utilise l'acétone, on l'utilise de façon appropriée en quantité de 0,5 S 10 volumes/volurne de milieu de cristallisation aqueux.
L'étape (c) est mise en oeuvre par séparation des cristaux dans le milieu de cristallisation, de préférence par filtration sous vide, et 15 ensuite par lavage, par exemple avec un mélange acétone/eau, suivi d'un lavage ? l'acétone seul ou 3 l'adde sulfurique 0,1N (par exemple 1/10 en volume), suivi d'acétone (par exemple 1/4 en volume), et ensuite par séchage, par exemple par séchage sous vide a 30-50°C pendant 4 3 20 heures.
La méthode selon l'invention de formation du sulfate, sel d'addition 20 d'acide sulfurique, conduit â la purification de la forme ion dipolaire â cause de la solubilité limitée du sulfate par comparaison avec la forme d'ion dipolaire et on peut TutiUser pour purifier Tion dipolaire sans le séparer sous sa forme solide. Si on souhaite obtenir l'ion dipolaire sensiblement pur (base libre) â partir du sulfate, sel d'addition d'acide 25 formé, ceci peut se faire par dissolution du sel dans l'eau, addition de BafOH^.ß^O en quantité de 80 â 100¾ de la théorie, à un pH qui ne soit pas inférieur à 6,5 pour précipiter BaSO^, filtration pour éliminer BaSO^ et récupération du filtrat qui contient Tion dipolaire dissous et utilisation en solution ou séparation de Tion dipolaire solide (base libre) par 30 sa lyophilisation ou addition d'acétone pour précipiter Tion dipolaire amorphe et ensuite séparation de Tion dipolaire solide par filtration sous vide, lavage par exemple â l'acétone et séchage sous vide. Ou encore, on * transforme le sulfate ou sel d'addition d'acide sulfurique, en base libre en utilisant des résines échangeuses d'ions, par exemple Dowex WGR (résine 35 échangeuse d'anions sous forme de base faible) et Dowex XU-40090.01 (résine échange de cations d'acide fort) et ensuite lyophilisation.
Venant maintenant ? la préparation du dini träte cristallin, qui est une sel d'addition d'acide selon l'invention, on l'obtient par mélange 6 I 1 (1) d'au moins 2 équivalents molaires d'acide nitrique et (ii) d'ion dipolaire correspondant à ce sel de façon à qu'il soit présent dans le mélange 3 une concentration supérieure â 100 mg/ml, et ensuite déclenchement de la cristallisation par ensemencement ou frottement avec un agita-5 teur, dilution avec du propanol-2 et refroidissement. Le diniträte cristallin, autre sel d'addition d'acide, se récupéré par exemple par filtration, lavage successivement par exemple avec un mélange propanol-2/1^0 (50¾ v/v), propanol-2 et éther, et ensuite séchage sous vide â 50°C pendant 2 heures.
10 Le monochlorhydrate, sel d'addition d'acide selon l'invention, se prépare par dissolution de l'ion dipolaire dans approximativement 1 équivalent molaire d'acide chlorhydrique et déclenchement de la cristallisation par addition d'acétone avec agitation et poursuite de l'agitation, que l'on fait suivre de la séparation des cristaux, par exemple par filtration sous 15 vide que l'on fait suivre d'un lavage â l'acétone et d'un séchage sous vide. Ou encore, on prépare le monochlorhydrate 3 partir du dichlorhydrate, par mise en bouillie du dichlorhydrate dans le chlorure de méthylène et addition de 1 équivalent molaire de triëthylamine, que l'on fait suivre d'une mise en bouillie pour former le monochlorhydrate que Ton sépare, par 20 exemple par filtration sous vide que l'on fait suivre d'un lavage au chlorure de méthylène et séchage sous vide.
Le dichlorhydrate cristallin, qui est'un sel d'addition d'acide selon l'invention, se prépare par dissolution de l'ion dipolaire dans au moins 2 équivalents molaires d'acide chlorhydrique et ensuite déclenchement de la 25 cristallisation par addition d'acétone et ensuite séparation des cristaux par exemple par filtration sous vide, lavage â l'acétone et séchage sous vide.
Le di-orthophosphate cristallin, qui est un sel d'addition d'acide selon l'invention, se prépare par dissolution de l'ion dipolaire dans au 30 moins 2 équivalents molaires d'acide phosphorique, déclenchement de la cristallisation par addition d'acétone et séparation des cristaux, par exemple par filtration sous vide, que l'on fait suivre d'un lavage tout d'abord â l'acétone et ensuite â l'éther, et ensuite séchage sous vide. Le sesqui-orthophosphate cristallin se forme par ce même mode opératoire sauf 35 que l'on utilise environ 1,5 équivalents molaires d'acide phosphorique.
Les sels selon l'invention se mettent en compositions injectables par dilution avec de l'eau stérile et tamponnement à un pH de 3,5 à 7 pour former une concentration injectable de 1 mg/ml jusqu'à 400 mg/ml d'ion f 7 dipolaire. Les agents tampons convenables comprennent par exemple l'orthophosphate trisodique, le bicarbonate de sodium, le citrate de sodium, la N-méthylglucamine, L(+) lysine et la L(+) arginine. Pour l'administration intramusculaire ou intraveineuse â un être humain adulte, une dose totale 5 d'environ 750 â environ 3 000 mg/j en doses divisées est normalement suffisante.
Il n'est pas souhaitable que les sels selon la présente invention soit passés en compositions injectables simplement par addition d'eau stérile, parce que le sulfate et le dinitrate, qui sont des sels d'addition 10 d'acides, ne sont pas suffisamment solubles pour former des compositions de concentration normale pour l'administration et parce que ces sels, lorsqu'on les dissout, donnent des compositions de pH très bas (1,8 à 2,5) qui donnent des sensations pénibles lors de l'injection. Comme on l'a indiqué ci-dessus, on a maintenant trouvé que l'on pouvait remédier à ces incon-15 vénients en faisant passer ces sels en mélange physique, c'est-à-dire solide, avec des bases organiques ou minérales non toxiques normalement solides pharmaceutiquement acceptables en proportions telles qu'elles donnent un pH compris entre environ 3,5 et environ 7, de préférence entre environ 4 et environ 6, par dilution du mélange avec de l'eau à une concen-20 tratlon injectable de 1 mg/1 allant jusqu'à 400 mg/1 en ion dipolaire, présentant par exemple une activité en ion dipolaire de 250 mg/ml tel que déterminée par un essai en HPLC.
Les proportions exactes d'ingrédients dans le mélange physique varient de lot en lot du sel, puisque la pureté du sel varie de lot en lot. 25 On détermine les proportions d'ingrédients d'un lot particulier par prétitrage d'un échantillon pour obtenir un pH sélectionné se trouvant dans l'intervalle mentionné ci-dessus.
Le mélange physique peut facilement se stocker et s'expédier sous forme solide, profitant ainsi de l'avantage de la stabilité des sels selon 30 l'invention et il se transforme facilement en composition injectable simplement par addition d'eau, ce que fait par exemple l'infirmière ou le docteur juste avant l'utilisation.
: On prépare le mélange physique par mélange des sels et de la base en un mélange uniforme, par exemple en utilisant un mélangeur classique en 35 atmosphère sèche, et on l'introduit ensuite de préférence dans une fiole ou un autre récipient, tout cela dans des conditions aseptiques.
Les bases que l'on utilise dans le mélange comprennent par exemple l'orthophosphate trisodîque, le bicarbonate de sodium, le citrate de 8 sodium, la N-méthylglucamine, la L(+) lysine et la L(+) arginine. La L(+) lysine et la L(+) arginine sont celles que l'on préfère puisque des mélanges qui les contiennent se reconstituent pour procurer des compositions injectables qui, lors de l'injection, font moins souffrir les animaux que 5 les compositions provenant de mélange contenant d'autres bases. La L(+) lysine est très préférablement utilisée en proportion telle qu'elle donne un pH de 3,5 è 6 par dilution du mélange avec l'eau et procure une composition dont l'activité de l'ion dipolaire est de 250 mg/ml (telle que déterminée par essai en HPLC).
10 Les sels selon l'invention et les mélanges physiques sensiblement secs qui les contiennent peuvent se stocker sans réfrigération ni emballage isolé et ils conservent une puissance élevée.
Dans plusieurs des préparations selon l'invention, l'ion dipolaire instable est utilisé comme matière première. Sa préparation est décrite 15 dans les exemples 1 3 3 de Aburaki et coll., brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 406 899. L'ion dipolaire est indiqué dans Aburaki et coll. sous le nom de 7-ra-(2-am1nothiazol-4-yl)-a-(Z)-méthoxyiminoacétamido]-3-[(l-mëthyl-l-pyrrolidinio)méthyl?-3-céphem-4-carboxylate.
Les figures suivantes sont données dans un but explicatif et de clarifi-20 cation: - la figure 1 est une représentation graphique du spectre d'absorption infrarouge du sulfate cristallin de 7-[a-(2-amino-thiazol-4-yl)-a-(Z)-mëthoxyiminoacëtamido]-3-C(l-méthyl- l-pyrrolid1nio)mëthyl]-3-céphem-4-carboxylate mesuré sur 25 une dilution de celui-ci dans le KBr; - la figure 2 est une représentation graphique du spectre d'absorption infrarouge du sesqulphosphate cristallin du 7-[a-(2-am1noth1azol-4-yl)-a-(Z)-méthoxyiminoacëtam1do]-3-C(l-méthyl-l-pyrrolid1n1o)mëthyl]-3-céphem-4-carboxylate 30 mesuré sur une dilution de celui-ci dans le KBr; - la figure 3 est une représentation graphique du spectre d'absorption infrarouge du diphosphate cristallin du 7-ra-(2-amino-thiazol-4-yl )-a-(Z)-mëthoxyiminoacétamidoI>-3-[(l-mëthyl-l-pyrrolidinio)mëthyl]-3-céphem-4-carboxylate mesuré sur 35 une dilution de celui-ci dans le KBr.
L'invention est illustrée par les exemples de travail suivants.
9 A ·*
EXEMPLE I
Préparation du sel d'addition d'acide sulfurique
On ajoute 1,5 g d'ion dipolaire lentement S 10 ml de i^SO^ IN (1,59 équivalents molaires) agités rapidement à 20-26°C. On obtient une 5 solution. On induit alors la cristallisation par ensemencement avec du sulfate cristallin et l'on fait passer la masse cristalline en bouillie pendant 0,5 heure. On sépare ensuite les cristaux par filtration sous vide, on lave avec 3 ml d'un mélange acétone/eau è 50¾ en volume et avec 2 portions de 5 ml d'acétone, et on sèche sous vide â 40-50°C pendant la durée 10 d'une nuit.
Un rendement typique est de 1,3 g de sel d'addition d'acide sulfurique.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C19H24N6°5S2 * H2S04 15 et on obtient les valeurs suivantes: CX HX NX SX H20% - calculées ...... 39,44 4,53 14,52 16,62 aucun - trouvées ....... 38,91 4,57 14,64 16,71 1,42
EXEMPLE II
20 Préparation du sel d'addition de l'acide sulfurique
On dissout 1,5 g de l'ion dipolaire dans 5 ml d'eau. On ajoute lentement 5 ml d'HgSO^ IM â cette solution tout en agitant. On induit ensuite la cristallisation par ensemencement avec un sel cristallin d'addition d'acide et l'on fait passer la masse cristalline en bouillie pendant 25 0,5 heure. On sépare ensuite les cristaux par filtration sous vide, on lave avec 3 ml d'un mélange acétone/eau â 50% en volume et avec 2 portions de 5 ml d'acétone et on sèche sous vide â 40-50°C pendant la durée d'une nuit.
Un rendement typique est de 1,3 g de sel d'addition d'acide sulfurique.
30 EXEMPLE III
Préparation du sel d'addition de l'acide (HN03)2
On dissout 300 mg d'ion dipolaire dans de l'acide nitrique 2N (0,5 ml). On frotte la solution avec un agitateur en verre, on dilue avec du propanol-2 (0,4 ml) et on refroidit. On recueille le composé cristallin en rubrique et 35 on le lave successivement avec 0,4 ml d'un mélange propanol-2/H20 (1/1), propanol-2 et ensuite de l'éther, ce qui donne 127 mg de dlnitrate.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C19H24N6°5S2,2HN03 10 et on obtient les valeurs suivantes:
CX H% NX SX
- calculées ...... 37,62 4,32 18,47 10,57 - trouvées ....... 36,92 4,10 18,08 10,67 5 (teneur en HgO: 0,90%).
EXEMPLE IV
Préparation du monochlorhydrate
On dissout 1 g d'ion dipolaire dans 2,08 m de HCl IN (1 équivalent molaire) à 20-25°C. On ajoute trente ml d'acétone tout en agitant rapide-10 ment pendant une durée de 15 minutes, ce grâce à quoi se forment des cristaux. On poursuit l'agitation pendant 1 heure. On sépare les cristaux par filtration sous vide, on lave à l'aide de 10 ml d'acétone et on sèche sous vide â 50°C pendant 2 heures.
Le rendement typique est de 0,9 g de monochlorhydrate cristallin.
15 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C19H24N6°5S2*HC1 et on obtient les valeurs suivantes: CX HX NX SX C1X H20% - calculées...... 41,37 4,75 15,2 11,63 12,86 20 - trouvées ....... 39,32 4,88 13,95 11,28 12,44 4,5
(correction pour H20: CX = 41,17; NX = 14,61; SX = 11,82; Cl% = 13,03). EXEMPLE V
Préparation du dichlorhydrate et préparation du monochlorh.ydrate, g partir de celui-ci 25 On dissout 350 mg d'ion dipolaire dans 2 ml de HCl IN. On ajoute
10 ml d'acétone 8 la solution qui en résulte tout en agitant rapidement et pendant un intervalle de 5 minutes, grâce â quoi se forment des cristaux. On poursuit l'agitation pendant encore 5 minutes. On ajoute alors une quantité supplémentaire de 10 ml d'acétone et on poursuit l'agitation 30 pendant 0,5 heure. On élimine les cristaux par filtration sous vide, on lave avec 2 portions de 5 ml d'acétone et on sèche sous vide â 40-45°C
s pendant 24 heures.
Le rendement typique est de 300 mg de dichlorhydrate cristallin.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: 35 C19H24N6°5S2*2HC1 et on obtient les valeurs suivantes:
CX HX NX SX C1X H20X
- calculées...... 41,38 4,75 15,2 11,62 12,8 - trouvées ....... 40,78 4,98 14,7 11,25 1,25 11
On met en bouillie 1 g de dichlorhydrate préparé comme indiqué ci-dessus dans 20 ml de chlorure de méthylène à 20-25°C dans un flacon scellé et l'on ajoute 0,28 ml de triéthylamine pendant un intervalle de 15 minutes. On fait ensuite passer la masse cristalline en bouillie pendant 5 5 heures. Les cristaux de monochlorhydrate qui en résultent sont alors isolés par filtration sous vide, on lave avec deux portions de 5 ml de chlorure de méthylène et on sèche sous vide S 50°C pendant 2 heures. Le rendement typique est de 800 mg.
EXEMPLE VI
10 Préparation du di-orthophosphate
On dissout 1 g d'ion dipolaire dans 3,4 ml de HgPO^ S 144 mg/ml (2,2 équivalents molaires) S 15°C. La solution qui en résulte est convenablement filtrée pour la clarifier. On ajoute 12 ml d'acétone à la solution clarifiée tout en agitant rapidement pendant une période de 10 minu- 15 tes, ce grâce à quoi se forment des cristaux. On poursuit l'agitation pendant 10 minutes. On ajoute ensuite 30 ml d'acétone pendant une période de 10 minutes et on poursuit l'agitation pendant encore 15 minutes. On recueille les cristaux par filtration sous vide, on lave avec 2 portions de 5 ml d'acétone et 2 portions de 5 ml d’éther, et on sèche sous vide poussé 20 pendant 16 heures.
Le rendement typique de ce type de préparation est de 1,1 g de di-orthophosphate cristallin.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C19H24N6°5S2 * 2H3P04 25 et on obtient les valeurs suivantes: C% Hï N% Hz0% - calculées...... 33,72 4,47 12,41 - trouvées ....... 33,43 4,65 12,02 1,82 (corrigé pour HpO: C% = 34,0; NX = 12,2).
30 Le sesqui-orthophosphate est formé comme c1-dessus sauf que l'on utilise 1,5 équivalents molaires de H^PO^ au Heu de 2,2 équivalents molaires.
EXEMPLE VII
Stabilités aux températures élevées 35 On détermine les stabilités aux températures élevées par stockage des préparations dans des emballages secs a des températures et pendant des périodes de temps telles qu'indiquées ci-dessous, et l'on détermine les pertes ou les gains de puissance par HPLC. Un gain de puissance en % est 12
Indiqué sous la forme d'un signe "plus" au début d'une figure. Une perte de puissance inférieure 3 10¾ pendant une période de 2 â 4 semaines à 45-56°C est habituellement indicatrice d'une perte de puissance inférieure â 10% pendant une période de 2 3 3 ans 3 la température ambiante.
5 --- PERTE EN %
45°C 56°C 100°C
(semaines) (semaines) (jours)
Forme 1246 1 24 1
Ion dipolaire 37 51 71 57 - 100 15 Sel de H^SO^ 2,4 à +5 3 +5 1,4 5 à +6 +3 O à +6 0-10
Sel de (HNO^ 8,8 3,4 0,68 10,3 3,7 2,4
Sel de HCl 4,8 2,3 6,0 6,4 6,4 20----
Sel de (HC1)2 0 7,4 0 - 7,2 12,4
Sel de (H^),, 0 3,0 1,0 - 2,7 5,0
25 EXEMPLE VIII
Test des mélanges physiques
Les mélanges physiques sont constitués du sulfate cristallin, avec (a) l'orthophosphate trlsodique, (b) le bicarbonate de sodium, (c) la L(+) lysine et (d) la L(+) arginine. Les bases sont ajoutées en proportions 30 telles qu'elles procurent par dilution du mélange avec l'eau 3 une activité de l'ion dipolaire de 250 mg/ml (déterminée par essai HPLC) de la façon suivante: l'orthophosphate trisodique des pH (procurant un pH de 6,0); le bicarbonate de sodium (procurant un pH de 6,0), la L(+) lysine (procurant un pH de 6,0); la L(+) arginine (procurant un pH de 6,0). Les compositions 35 injectables se préparent par reconstitution avec de l'eau stérile 3 une activité d'ion dipolaire de 250 mg/ml, telle que déterminée par essai en HPLC. Il n'y a pas de problèmes de solubilité. On effectue des injections (100 mg/kg) par voie intramusculaire sur des lapins, la douleur se 13 maintenant à des seuils acceptables. La moindre douleur est celle que l'on obtient avec la composition contenant de l'arginine.
Des résultats semblables de bonne solubilité et de douleur acceptable lors de l'injection intramusculaire sont obtenus par utilisation des autres 5 sels selon l'invention en mélanges physiques avec les bases ci-dessus.
La figure 1 représente le spectre d'absorption infrarouge du sulfate cristallin préparé comme décrit dans l'exemple I ou l'exemple II, mis en pastilles sous sa forme cristalline en présence de bromure de potassium.
Le schéma de diffraction en poudre aux rayons X du sulfate cristallin 10 du 7-ra-(2-aminothiazol-4-yl)-a-(Z)-méthoxyiminoacétamido]-3-[(l-mëthyl-l-pyrrolidinio)mëthyl]-3-céphem-4-carboxylate préparé comme décrit dans l'exemple I ou II, se détermine avec un diffractomêtre â poudre de Rigaku en utilisant un tube aux rayons X ? cible de cuivre, un filtre de nickel et l'échantillon étant contenu entre deux plaques de verre. La vitesse de 15 balayage est de 2° par minute sur l'intervalle de 5 à 40°C, et l'on enregistre mécaniquement le graphique pour indiquer les angles de diffraction maximum. A partir de cela, on calcule les espacements (D) et les intensités relatives (I/IJ. Elles sont énumérées ci-dessous.
Espacement d (A) I/IQ (¾) 20 9,20 TÖÖ 6,80 50 5.50 28 5,09 22 4.50 38 25 4,41 44 4,19 63 3,78 38 3,64 44 3,39 25 30 3,31 31 3,15 47
EXEMPLE IX
Préparation du sesquiphosphate
On dissout l'ion dipolaire, 0,70 g, tout en agitant rapidement dans 35 2,2 ?. 2,4 ml d'acide phosphorique d 85% (2,1 ä 2,2 équivalents molaires) que l'on a dilué S 1/10 (v/v) avec de l'eau. On clarifie la solution par filtration sur membrane filtrante d'une dimension de pores de 0,22 à 0,45 microns.
14 *
On ajoute de 5 ? 7 parties en volume (15 ? 20 ml) de mëthanol au filtrat tout en agitant rapidement pendant une durée de 30 â 60 minutes. Pendant cette opération, des cristaux se forment et l'on poursuit une agitation rapide pendant 1,5 à 2 heures.
5 On récupère le produit cristallin par filtration sous vide, on lave le produit sur filtre tout d'abord avec 6 ? 8 ml d'un mélange 1/1 (v/v) mëthanol/acétone en prenant soin de maintenir le gâteau de filtre ëtroi-- tement serré et ensuite â l'acétone.
On sèche le produit sous vide 8 50°C pendant 2 heures, le rendement 10 typique est de 0,7 S 0,75 g.
Interprétation de l'infrarouge (voir figure 2) (IR, pastille de KBr).
Position des pics (cm~^) groupe fonctionnel
2800-3400 NH, NH3+, carboxyle 0H
15 1780 ß-lactame OO
1680 carboxyle C=0 1660 amide C=0
1630 ON, OC
1550 amide OH
20 980, 1040 P04““
Comportement au chauffage:
Un exotherme apparaît â 171,8°C dans le balayage différentiel du tracé au calorimètre.
Schéma de diffraction aux rayons X
25 Le schéma de diffraction en poudre aux rayons X du sesquiphosphate précédent est mesuré avec un diffractomètre â poudre de Rigaku, de la même façon que décrit ci-dessus en ce qui concernait le sulfate, avec les résultats suivants:
30 11,04 "5T
9.2 16 7,89 24 7.02 42 6,7 32 35 5,5 26 4,64 100 4,456 53 4.3 58 15 3,88 26 3,75 89 3,56 21 3,31 26 5 3,05 16
Interprétation de la RMN: (¾ 90 MHz RMN, solution dans DgO) j»-' /OCH, λ/S” ï /-n^vvh' 1· COj 15 Dérive chimique (ppm tt/TSP) Description Intégral Indication 2,0-2,4 multiplet 4 14CH2, 14'CH2 3,04 singulet 3 120Η^ 3,3-3,6 multiplet 5 2CH, 13CH2, 13'CH2
20 3,94 doublet 1 2CH
4.12 singulet 3 200Η^
4.12 doublet 1 11CH
4,8 doublet 1 11CH
5,42 doublet 1 6CH
25 5,88 doublet 1 7CH
7,21 singulet 1 18CH
Stabilité
Temps-température % de perte 1 jour - 100°C 10,9 30 3 jours - 70°C 0 7 jours - 70°C 1,9 1 semaine - 56°C 1,0 2 semaines - 56°C 1,4 4 semaines - 56°C 0 35 1 semaine - 45°C 0 2 semaines - 45°C 1,4 4 semaines - 45°C 0,7 8 semaines - 45°C 1,6 1 mois - 37°C 2,5 # 16
Analyse élémentaire (¾ en poids) trouvé base sèche théorie (sesquiphosphate) C...... 35,44 36,3 36,4 H...... 4,66 4,41 4,7 5 N...... 12,88 13,2 13,4
HgO---- 2,29* - monohydrate = 2,8% H3P04 .. 23,06 23,6 23,6 Méthode de Karl Fischer.
10 15 20 25 30 35
Claims (12)
1. Sels cristallins stables â la température de 7-[a-(2-amino-thiazol-4-yl)-a-(Z)-méthoxyiminoacêtamido]-3-[(l-mëthyl-l-pyrrolidinio)-méthyl>3-céphem-4-carboxylate choisis dans le groupe constitué par les 5 sels d'addition de l'acide sulfurique, le dinitrate, le monochlorhydrate et le dichlorhydrate et les sels d'addition d'acides orthophosphoriques contenant de 1,5 8 2 équivalents molaires de H^PO^ ou leurs solvatés.
2. Sels cristallins selon la revendication 1, choisis dans le groupe constitué par le sulfate, le monochlorhydrate, le dichlorhydrate et Vortho- 10 phosphate, sels d'additions d'acides, ou leurs solvatés.
3. Mélange physique du sel selon la revendication 1, avec une base organique ou minérale non toxique pharmaceutiquement acceptable en proportions telles qu'elles donnent un pH d'environ 3,5 3 environ 7 par dilution du mélange avec l'eau à une concentration injectable. 15 4,- Mélange physique selon la revendication 3, dans lequel le sel et la base sont présents en proportions telles qu'elles donnent un pH d'environ 4 8 environ 6 par dilution du mélange avec de l'eau en concentration injectable.
5. Mélange physique selon la revendication 4, dans lequel la base 20 est la L(+) lysine.
6. Mélange physique selon la revendication 4, dans lequel la base est la L(+) arginine.
7. Procédé de préparation du sel d'addition d'acide sulfurique, comprenant les étapes de: 25 (a) formation d'un mélange aqueux de: (i) au moins 1 équivalent molaire d'acide sulfurique; et (1i) un ion dipolaire correspondant à ces sels; (b) déclenchement de la cristallisation du sel d'addition d'acide sulfurique pourvu que lorsque l'ion dipolaire est présent dans le 30 mélange â une concentration inférieure 3 25 mg/ml, la cristallisation soit effectuée en présence d'un solvant organique; et (c) séparation du sulfate cristallin ou sel d'addition d'acide sulfuri-que.
8. Méthode selon la revendication 7, dans laquelle on met l'étape (b) 35 en oeuvre dans un milieu aqueux exempt de solvant organique. 9. méthode selon la revendication 8, dans laquelle l'ion dipolaire est utilisé dans l'étape (a) en quantité telle qu'il soit présent dans le mélange â une concentration inférieure 3 500 mg/ml. 18
10. Méthode selon la revendication 7, dans laquelle la quantité d'ion dipolaire employée dans l'étape (a) est telle qu'il soit présent dans le mélange à une concentration supérieure à 25 mg/ml.
11. Méthode selon la revendication 8, dans laquelle l'ion dipolaire 5 est utilisé dans l'étape (a) en quantité telle qu'il soit présent dans le mélange ? une concentration comprise entre 100 mg/ml 5 environ 200 mg/ml.
12. Sulfate cristallin ou sel d'addition d'acide sulfurique selon la revendication 1.
13. Sulfate cristallin du 7-Ca-(2-aminothiazol-4-yl)-a-(Z)-méthoxy-10 iminoacétamido3-3-l[(l-mëthyl-l-pyrrolidinio)mëthyl3-3-cëphem-4-carboxylate, présentant le schéma suivant de diffraction en poudre aux rayons X: Espacement d (A) I/IQ (¾) 9,20 ““ÏSÔ 6,86 50 15 5,50 28 5,09 22 4,50 38 4,41 44 4,19 63 20 3,78 38 3,64 44 3,39 ' 25 3,31 31 3,15 47 25 14.- Orthophosphate cristallin selon la revendication 1 et ses hydrates.
15.- Phosphate cristallin de 7-[a-(2-aminothiazol-4-yl)-a-(Z)-méthoxy-imi noacétamidol-3-C(1-méthyl -1-pyrrol i di nio)méthylü-3-céphem-4-carboxylate, présentant le schéma de diffraction en poudre aux rayons X suivant: Ü !/Ιο 30 11,04 “3F 9.2 16 7,89 24 7.02 42 6,7 32 35 5,5 26 4,64 100 4,456 53 4.3 58 Λ ^ 19 * 3,88 26 3,75 89 3,56 21 3,31 26 5 3,05 16 10 15 25 30 35
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