JPH0615548B2 - セフアロスポリン塩および注射可能組成物 - Google Patents
セフアロスポリン塩および注射可能組成物Info
- Publication number
- JPH0615548B2 JPH0615548B2 JP61183288A JP18328886A JPH0615548B2 JP H0615548 B2 JPH0615548 B2 JP H0615548B2 JP 61183288 A JP61183288 A JP 61183288A JP 18328886 A JP18328886 A JP 18328886A JP H0615548 B2 JPH0615548 B2 JP H0615548B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- crystalline
- methyl
- acid addition
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は温度安定性の、製造が文献に記載されていない
半合成セファロスポリン塩、そのような塩の製造および
これらの塩を含む混合物を指向する。
半合成セファロスポリン塩、そのような塩の製造および
これらの塩を含む混合物を指向する。
発明の背景 アブラキ（Aburaki）ほかの米国特許第4,406,899号には
7-〔α-（2-アミノチアゾール-4-イル）-α-(Z)-メトキ
シイミノアセトアミド〕-3-〔（1-メチル-1-ピロリジニ
オ）メチル〕-3-セフェム-4-カルボキシラートが双性イ
オン形態で開示され、相当する酸付加塩（これは注射可
能な組成物中に双性イオン形態で存在する）に言及し、
双性イオン形態がセフタジジム（ceftazidime）および
セフォタキシム（cefotaxime）より広い抗菌スペクトル
を有することが示されている。
7-〔α-（2-アミノチアゾール-4-イル）-α-(Z)-メトキ
シイミノアセトアミド〕-3-〔（1-メチル-1-ピロリジニ
オ）メチル〕-3-セフェム-4-カルボキシラートが双性イ
オン形態で開示され、相当する酸付加塩（これは注射可
能な組成物中に双性イオン形態で存在する）に言及し、
双性イオン形態がセフタジジム（ceftazidime）および
セフォタキシム（cefotaxime）より広い抗菌スペクトル
を有することが示されている。
しかし、前記アブラキほかのセファロスポリン類は注射
可能組成物として単に数時間安定であり、双性イオン形
態は乾燥粉末であっても室温で不安定であり、高温（例
えば４５℃およびそれ以上）で１週間の貯蔵でもその活
性の３０％またはそれ以上を失い、従って、特有の密閉
容器および（または）冷凍を必要とし、セフタジジムお
よびセフォタキシムに比較して容器および貯蔵的に不利
である。
可能組成物として単に数時間安定であり、双性イオン形
態は乾燥粉末であっても室温で不安定であり、高温（例
えば４５℃およびそれ以上）で１週間の貯蔵でもその活
性の３０％またはそれ以上を失い、従って、特有の密閉
容器および（または）冷凍を必要とし、セフタジジムお
よびセフォタキシムに比較して容器および貯蔵的に不利
である。
アブラキほかは酸付加塩に言及しているけれども該特許
はその製造方法について述べておらず、またあるとして
も、どの塩が乾燥粉末状態で良好な安定性を有するか示
していない。ケスラー（Kesslar）ほか、「新セファロ
スポリン、ＢＭＹ２８１４２、と他の広域スペクトルβ
−ラクタム抗生物質との比較」、アンチミクロバイアル
・エージェンツ・アンド・ケモセラピー（Antimicrobia
l Agents and Chemotherapy）、vol.２７、No.２、ｐｐ
２０７〜２１６、Feb.１９８５は硫酸塩に言及するが、
しかし、それをいかに製造するかまたはこの塩が室温安
定性を有し、乾燥粉末形態で良好な高温安定性を有する
ことを開示していない。
はその製造方法について述べておらず、またあるとして
も、どの塩が乾燥粉末状態で良好な安定性を有するか示
していない。ケスラー（Kesslar）ほか、「新セファロ
スポリン、ＢＭＹ２８１４２、と他の広域スペクトルβ
−ラクタム抗生物質との比較」、アンチミクロバイアル
・エージェンツ・アンド・ケモセラピー（Antimicrobia
l Agents and Chemotherapy）、vol.２７、No.２、ｐｐ
２０７〜２１６、Feb.１９８５は硫酸塩に言及するが、
しかし、それをいかに製造するかまたはこの塩が室温安
定性を有し、乾燥粉末形態で良好な高温安定性を有する
ことを開示していない。
発明の概要 7-〔α-（2-アミノチアゾール-4-イル）-α-(Z)-メトキ
シイミノアセトアミド〕-3-〔（1-メチル-1-ピロリジニ
オ）メチル〕-3-セフェム-4-カルボキシラートの一定結
晶性酸付加塩が乾燥粉末形態で優れた室温安定性を有
し、双性イオン形態に較べて優れた高温安定性を有する
ことが見出された。用いた「乾燥粉末形態」という語は
５重量％未満の含水量を意味する。
シイミノアセトアミド〕-3-〔（1-メチル-1-ピロリジニ
オ）メチル〕-3-セフェム-4-カルボキシラートの一定結
晶性酸付加塩が乾燥粉末形態で優れた室温安定性を有
し、双性イオン形態に較べて優れた高温安定性を有する
ことが見出された。用いた「乾燥粉末形態」という語は
５重量％未満の含水量を意味する。
これらの酸付加塩は硫酸、二硝酸、一塩酸および二塩酸
付加塩並びに正リン酸付加塩（１．５〜２モル正リン酸
毎モル塩、例えばセスキ〜二正リン酸塩の範囲）からな
る群から選ばれる7-〔α-（2-アミノチアゾール-4-イ
ル）-α-(Z)-メトキシイミノアセトアミド〕-3-〔（1-
メチル-1-ピロリジニオ）メチル〕-3-セフェム-4-カル
ボキシラートの結晶性塩またはそれらの溶媒和物であ
る。用いた「結晶性」という語は分子の少くとも若干の
特有配列を意味する。
付加塩並びに正リン酸付加塩（１．５〜２モル正リン酸
毎モル塩、例えばセスキ〜二正リン酸塩の範囲）からな
る群から選ばれる7-〔α-（2-アミノチアゾール-4-イ
ル）-α-(Z)-メトキシイミノアセトアミド〕-3-〔（1-
メチル-1-ピロリジニオ）メチル〕-3-セフェム-4-カル
ボキシラートの結晶性塩またはそれらの溶媒和物であ
る。用いた「結晶性」という語は分子の少くとも若干の
特有配列を意味する。
この硫酸、二硝酸、二塩酸および正リン酸付加塩は分子
の正確な配列で明らかに結晶形態（偏光顕微鏡下の複屈
折により証明される）に製造されるけれども、一塩酸付
加塩は単にその分子の配列に若干の規則性で（偏光顕微
鏡下の貧弱な複屈折により証明される）、正確な予測で
きる配列でなく製造され、従って「貧弱な」結晶性であ
る。用いた「結晶性」という語には明確な結晶性の塩だ
けではなくまた「貧弱」にみえる結晶性の一塩酸付加塩
もまた包含される。
の正確な配列で明らかに結晶形態（偏光顕微鏡下の複屈
折により証明される）に製造されるけれども、一塩酸付
加塩は単にその分子の配列に若干の規則性で（偏光顕微
鏡下の貧弱な複屈折により証明される）、正確な予測で
きる配列でなく製造され、従って「貧弱な」結晶性であ
る。用いた「結晶性」という語には明確な結晶性の塩だ
けではなくまた「貧弱」にみえる結晶性の一塩酸付加塩
もまた包含される。
水性注射可能な組成物に形成したときに酸付加塩は溶液
中で双性イオンを与える。双性イオンは構造 を有する。
中で双性イオンを与える。双性イオンは構造 を有する。
双性イオン、従ってこの塩から製造した水性組成物の種
々の生物に対する広域スペクトル利用性はアブラキほか
の米国特許第4,406,899号中のデータにより示されてい
る。
々の生物に対する広域スペクトル利用性はアブラキほか
の米国特許第4,406,899号中のデータにより示されてい
る。
この酸付加塩から、単純に無菌水の添加により作った水
性組成物は酸性溶液を与え、それはウサギに対する静脈
投与で許容できない刺激を、またウサギに対する筋肉内
投与で許容できない苦痛感覚を起す。硫酸および二硝酸
付加塩は典型的な注射可能な組成物に不十分な低い溶解
性を有する。これらの好ましくない特性が、これらの塩
を水で１〜４００mg／ml，通常２５０mg／mlの双性イオ
ン活性〔高速液体クロマトグラフィー（以下ＨＰＬＣと
して示す）により測定〕に希釈すると約3.5〜約７のpH
を与える割合で製剤に許容される無害の有機または無機
の塩基との物理的混合物で（すなわち固体の混合物とし
て）用いることにより克服されることが見出された。
性組成物は酸性溶液を与え、それはウサギに対する静脈
投与で許容できない刺激を、またウサギに対する筋肉内
投与で許容できない苦痛感覚を起す。硫酸および二硝酸
付加塩は典型的な注射可能な組成物に不十分な低い溶解
性を有する。これらの好ましくない特性が、これらの塩
を水で１〜４００mg／ml，通常２５０mg／mlの双性イオ
ン活性〔高速液体クロマトグラフィー（以下ＨＰＬＣと
して示す）により測定〕に希釈すると約3.5〜約７のpH
を与える割合で製剤に許容される無害の有機または無機
の塩基との物理的混合物で（すなわち固体の混合物とし
て）用いることにより克服されることが見出された。
好ましい塩は結晶性硫酸付加塩である。これはその水中
の低い溶解度が結晶化で水性媒質からの高い回収を可能
にするので好ましい。
の低い溶解度が結晶化で水性媒質からの高い回収を可能
にするので好ましい。
結晶性硫酸付加塩は(a)（）少くとも１モル当量の硫
酸と（）水性混合物中に２５mg／mlより高い濃度で存
在するような量の双性イオンとの混合物を形成する段
階、(b)硫酸付加塩の結晶化を起させる段階、および(c)
結晶性硫酸付加塩を分離する段階を含む方法により容易
に製造される。
酸と（）水性混合物中に２５mg／mlより高い濃度で存
在するような量の双性イオンとの混合物を形成する段
階、(b)硫酸付加塩の結晶化を起させる段階、および(c)
結晶性硫酸付加塩を分離する段階を含む方法により容易
に製造される。
詳細な説明 結晶性塩（以下単に塩として示す）は室温で優れた安定
性を有し、室温で１ケ月の貯蔵で１％未満の効力減（Ｈ
ＰＬＣにより測定）を有する。これらの塩はまた高温で
優れた安定性を有し、４５〜５６℃で１ケ月の貯蔵で１
５％未満の効力減（ＨＰＬＣにより測定）を有する。
性を有し、室温で１ケ月の貯蔵で１％未満の効力減（Ｈ
ＰＬＣにより測定）を有する。これらの塩はまた高温で
優れた安定性を有し、４５〜５６℃で１ケ月の貯蔵で１
５％未満の効力減（ＨＰＬＣにより測定）を有する。
硫酸付加塩は好ましい塩である。これは４５〜５６℃の
１ケ月貯蔵で１０％未満の効力減を有する。非常に重要
なことには、それは水中に低い、すなわち約２５mg／ml
の溶解度を有し、従って、水から最少の残留損失で結晶
化される。
１ケ月貯蔵で１０％未満の効力減を有する。非常に重要
なことには、それは水中に低い、すなわち約２５mg／ml
の溶解度を有し、従って、水から最少の残留損失で結晶
化される。
二硝酸付加塩もまた水中に従い、すなわち約６０mg／ml
の溶解度を有し、従ってまた、水からの結晶化で低い残
留損失を与える。
の溶解度を有し、従ってまた、水からの結晶化で低い残
留損失を与える。
一塩酸、二塩酸およびセスキーまたは二−正リン酸付加
塩は２００mg／mlより大きい水中溶解度を有し、従って
良好な収率を得るために、好ましくは水からよりもむし
ろ有機溶媒から結晶化される。
塩は２００mg／mlより大きい水中溶解度を有し、従って
良好な収率を得るために、好ましくは水からよりもむし
ろ有機溶媒から結晶化される。
次に塩の製造について記載する。
前記のように硫酸付加塩は(a)（）少くとも１モル当
量の硫酸と、（）水性混合物中に２５mg／mlより高い
濃度で存在するような量で、前記塩に相当する双性イオ
ンとの混合物を形成する段階、(b)結晶化を起させる段
階、および(c)結晶性硫酸付加塩を分離する段階を含む
方法により製造される。好ましくは双性イオンは段階
(a)において混合物中に約１００mg／ml〜約２００mg／m
lの範囲内の濃度で存在するような量使用され、段階(b)
は有機溶媒を含まない水性媒質中で行なわれる。通常２
モル当量を越えない硫酸が段階(a)で使用される。通常
双性イオンは段階(a)中に、混合物中に５００mg／ml未
満の濃度で存在するような量で使用される。
量の硫酸と、（）水性混合物中に２５mg／mlより高い
濃度で存在するような量で、前記塩に相当する双性イオ
ンとの混合物を形成する段階、(b)結晶化を起させる段
階、および(c)結晶性硫酸付加塩を分離する段階を含む
方法により製造される。好ましくは双性イオンは段階
(a)において混合物中に約１００mg／ml〜約２００mg／m
lの範囲内の濃度で存在するような量使用され、段階(b)
は有機溶媒を含まない水性媒質中で行なわれる。通常２
モル当量を越えない硫酸が段階(a)で使用される。通常
双性イオンは段階(a)中に、混合物中に５００mg／ml未
満の濃度で存在するような量で使用される。
段階(a)は固体双性イオンを硫酸溶液（例えば、１Ｎ−H
2SO4）に急速かくはんしながら添加して溶液を形成する
ことにより行なわれる。あるいは段階(a)は固体双性イ
オンを水に溶解し、かくはんしながら徐々に硫酸を加え
て溶液を形成することにより行なうことができる。
2SO4）に急速かくはんしながら添加して溶液を形成する
ことにより行なわれる。あるいは段階(a)は固体双性イ
オンを水に溶解し、かくはんしながら徐々に硫酸を加え
て溶液を形成することにより行なうことができる。
段階(b)は、好ましくは種晶を入れることにより結晶化
の誘発し、次いで好ましくは１５分〜２時間スラリーに
することにより行なわれる。この結晶化段階は有機溶媒
を含まない水性媒質中で行なうことが好ましく、その場
合には９８％以上の純度が通常得られる。有機溶媒、例
えばアセトン、の存在が結晶化を促進し、結晶化媒質中
の形成された硫酸付加塩の溶解度を低下することにより
収量を増すけれども、それはまた不純物の沈殿を促進し
て純度を低下させることができる。双性イオンを段階
(a)において混合物中に２５mg／ml未満の量存在するよ
うな量で使用するときには有機溶媒、好ましくはアセト
ンを結晶化媒質中に包含させて妥当な回収を与えねばな
らない。アセトンを用いるとき、それは0.5〜１０容積
毎水性結晶化媒質容積の量で適切に使用される。
の誘発し、次いで好ましくは１５分〜２時間スラリーに
することにより行なわれる。この結晶化段階は有機溶媒
を含まない水性媒質中で行なうことが好ましく、その場
合には９８％以上の純度が通常得られる。有機溶媒、例
えばアセトン、の存在が結晶化を促進し、結晶化媒質中
の形成された硫酸付加塩の溶解度を低下することにより
収量を増すけれども、それはまた不純物の沈殿を促進し
て純度を低下させることができる。双性イオンを段階
(a)において混合物中に２５mg／ml未満の量存在するよ
うな量で使用するときには有機溶媒、好ましくはアセト
ンを結晶化媒質中に包含させて妥当な回収を与えねばな
らない。アセトンを用いるとき、それは0.5〜１０容積
毎水性結晶化媒質容積の量で適切に使用される。
段階(c)は結晶を結晶化媒質から分離することにより、
好ましくは真空濾過し、次いで例えばアセトン／水、次
にアセトン単独または0.1Ｎ硫酸（例えば１／１０容）
次にアセトン（例えば１／４容）、で洗浄し、次いで乾
燥例えば３０〜５０℃で４〜２０時間真空乾燥すること
により行なわれる。
好ましくは真空濾過し、次いで例えばアセトン／水、次
にアセトン単独または0.1Ｎ硫酸（例えば１／１０容）
次にアセトン（例えば１／４容）、で洗浄し、次いで乾
燥例えば３０〜５０℃で４〜２０時間真空乾燥すること
により行なわれる。
硫酸付加塩を形成する方法は、双性イオン形態に比べて
限定された硫酸付加塩の溶解度のために双性イオン形態
の精製を生じ、双性イオンを固体として分離することな
く精製するために用いることができる。生じた硫酸付加
塩から実質的に純粋な双性イオン（遊離塩基）を得るこ
とを望むならば、これは、塩を水に溶解し、理論値の９
０〜１００％の量のBa(OH)2・8H2Oを6.5未満のpHで加え
てBaSO4を沈殿させ、濾過して、BaSO4を除去し、溶解し
た双性イオンを含む濾液を回収し、それを溶液として用
い、あるいはそれを凍結乾燥することにより、またはア
セトンを加えて無定形双性イオンを沈殿させ次に真空濾
過により固体双性イオンを分離し、例えばアセトンで洗
浄し真空乾燥することにより固体双性イオン（遊離塩
基）を分離することにより行なわれる。あるいは硫酸付
加塩をイオン交換樹脂例えばダウエックス（Dowex）Ｗ
ＧＲ（弱塩基性陰イオン交換樹脂）およびダウエックス
ＸＵ−４００９０．０１（強酸性陽イオン交換樹脂）を
用いて遊離塩基に転化し次に凍結乾燥する。
限定された硫酸付加塩の溶解度のために双性イオン形態
の精製を生じ、双性イオンを固体として分離することな
く精製するために用いることができる。生じた硫酸付加
塩から実質的に純粋な双性イオン（遊離塩基）を得るこ
とを望むならば、これは、塩を水に溶解し、理論値の９
０〜１００％の量のBa(OH)2・8H2Oを6.5未満のpHで加え
てBaSO4を沈殿させ、濾過して、BaSO4を除去し、溶解し
た双性イオンを含む濾液を回収し、それを溶液として用
い、あるいはそれを凍結乾燥することにより、またはア
セトンを加えて無定形双性イオンを沈殿させ次に真空濾
過により固体双性イオンを分離し、例えばアセトンで洗
浄し真空乾燥することにより固体双性イオン（遊離塩
基）を分離することにより行なわれる。あるいは硫酸付
加塩をイオン交換樹脂例えばダウエックス（Dowex）Ｗ
ＧＲ（弱塩基性陰イオン交換樹脂）およびダウエックス
ＸＵ−４００９０．０１（強酸性陽イオン交換樹脂）を
用いて遊離塩基に転化し次に凍結乾燥する。
次に結晶性二硝酸付加塩について説明すると、これは
（）少くとも２モル当量の硝酸と（）前記塩に相当
する双性イオンとを混合物中に100mg／ml以上の濃度で
存在するように混合し、次に種晶を入れるかまたはガラ
ス棒でこすり、２−プロパノールで希釈して冷却するこ
とにより結晶化を誘発させることにより得られる。結晶
性二硝酸付加塩は、例えば濾過し、順次２−プロパノー
ルH2O（５０％ｖ／ｖ）、２−プロパノール、およびエ
ーテルにより洗浄し、次に５０℃で２時間真空乾燥する
ことにより回収される。
（）少くとも２モル当量の硝酸と（）前記塩に相当
する双性イオンとを混合物中に100mg／ml以上の濃度で
存在するように混合し、次に種晶を入れるかまたはガラ
ス棒でこすり、２−プロパノールで希釈して冷却するこ
とにより結晶化を誘発させることにより得られる。結晶
性二硝酸付加塩は、例えば濾過し、順次２−プロパノー
ルH2O（５０％ｖ／ｖ）、２−プロパノール、およびエ
ーテルにより洗浄し、次に５０℃で２時間真空乾燥する
ことにより回収される。
一塩酸付加塩は約１モル当量の塩酸に双性イオンを溶解
し、かくはんしながらアセトンを加えてかくはんを続
け、次に例えば真空濾過により結晶を分離し、アセトン
を洗浄し、真空乾燥することによ製造される。あるい
は、一塩酸付加塩は二塩酸付加塩から、二塩酸付加塩を
塩化メチレン中に懸濁させ、１モル当量のトリエチルア
ミンを加えてスラリーになし一塩酸付加塩を形成させ、
それを例えば真空濾過により分離し、次に塩化メチレン
で洗浄し、真空乾燥することにより製造される。
し、かくはんしながらアセトンを加えてかくはんを続
け、次に例えば真空濾過により結晶を分離し、アセトン
を洗浄し、真空乾燥することによ製造される。あるい
は、一塩酸付加塩は二塩酸付加塩から、二塩酸付加塩を
塩化メチレン中に懸濁させ、１モル当量のトリエチルア
ミンを加えてスラリーになし一塩酸付加塩を形成させ、
それを例えば真空濾過により分離し、次に塩化メチレン
で洗浄し、真空乾燥することにより製造される。
結晶性二塩酸付加塩は双性イオンを少くとも２モル当量
の塩酸に溶解し、次いでアセトンの添加により結晶化さ
せ、次に結晶を例えば真空濾過により分離し、アセトン
で洗浄し、真空乾燥することにより製造される。
の塩酸に溶解し、次いでアセトンの添加により結晶化さ
せ、次に結晶を例えば真空濾過により分離し、アセトン
で洗浄し、真空乾燥することにより製造される。
結晶性二正リン酸付加塩は双性イオンを少くとも２モル
当量のリン酸に溶解し、アセトンの添加により結晶化さ
せ、結晶を例えば真空濾過により分離し、次に初めにア
セトンで、次にエーテルで洗浄し、真空乾燥することに
より製造される。結晶性セスキ正リン酸付加塩はこの同
様の手順により約1.5モル当量のリン酸を用いて製造さ
れる。
当量のリン酸に溶解し、アセトンの添加により結晶化さ
せ、結晶を例えば真空濾過により分離し、次に初めにア
セトンで、次にエーテルで洗浄し、真空乾燥することに
より製造される。結晶性セスキ正リン酸付加塩はこの同
様の手順により約1.5モル当量のリン酸を用いて製造さ
れる。
これらの塩は無菌水で希釈し、3.5〜７のpHに緩衝して
双性イオンの１〜４００mg／mlの注射可能濃度にするこ
とにより注射可能な組成物に形成される。適当な緩衝剤
には、例えば正リン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ
（＋）リシンおよびＬ（＋）アルギニンが含まれる。成
人に対する筋肉内または静脈内投与には分割投与で約７
５０〜約３０００mg毎日の全用量が通常十分である。
双性イオンの１〜４００mg／mlの注射可能濃度にするこ
とにより注射可能な組成物に形成される。適当な緩衝剤
には、例えば正リン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ
（＋）リシンおよびＬ（＋）アルギニンが含まれる。成
人に対する筋肉内または静脈内投与には分割投与で約７
５０〜約３０００mg毎日の全用量が通常十分である。
これらの塩は、硫酸および二硝酸付加塩が投与のための
普通の濃度の組成物を形成するだけ十分に溶解しないた
め、また溶解したときに塩が注射で苦痛感覚を与える非
常に低いpH（1.8〜2.5）の組成物を与えるため、簡単に
無菌水を添加することにより注射可能な組成物に有利に
形成されない。上記のようにこれらの欠点は塩を、製剤
に許容される通常固体の無害の有機または無機の塩基
と、混合物を水で１〜４００mg／mlの双性イオンの注射
可能な濃度、例えばＨＰＬＣ検定により測定して２５０
mg／mlの双性イオン活性に希釈すると約3.5〜約７、好
ましくは約４〜約６の範囲内のpHを与える割合で、物理
的混合物、すなわち固体混合物にすることにより克服さ
れることが認められた。
普通の濃度の組成物を形成するだけ十分に溶解しないた
め、また溶解したときに塩が注射で苦痛感覚を与える非
常に低いpH（1.8〜2.5）の組成物を与えるため、簡単に
無菌水を添加することにより注射可能な組成物に有利に
形成されない。上記のようにこれらの欠点は塩を、製剤
に許容される通常固体の無害の有機または無機の塩基
と、混合物を水で１〜４００mg／mlの双性イオンの注射
可能な濃度、例えばＨＰＬＣ検定により測定して２５０
mg／mlの双性イオン活性に希釈すると約3.5〜約７、好
ましくは約４〜約６の範囲内のpHを与える割合で、物理
的混合物、すなわち固体混合物にすることにより克服さ
れることが認められた。
本発明はまた、7-［α-（2-アミノチアゾール-4-イル）
-α-(Z)-メトキシイミノアセトアミド］-3-［（1-メチ
ル-1-ピロリジニオ）メチル］-3-セフェム-4-カルボキ
シラートの硫酸、二硝酸、一塩酸および二塩酸付加塩並
びに1.5〜２モル当量のリン酸を含む正リン酸付加塩、
またはそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる温度安
定性結晶性塩と製剤に許容される無毒性の有機または無
機塩基との混合物であって水で注射可能な濃度に希釈す
ると3.5〜７のpHを与える割合の混合物を含む抗菌性感
染治療用組成物を提供するものである。
-α-(Z)-メトキシイミノアセトアミド］-3-［（1-メチ
ル-1-ピロリジニオ）メチル］-3-セフェム-4-カルボキ
シラートの硫酸、二硝酸、一塩酸および二塩酸付加塩並
びに1.5〜２モル当量のリン酸を含む正リン酸付加塩、
またはそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる温度安
定性結晶性塩と製剤に許容される無毒性の有機または無
機塩基との混合物であって水で注射可能な濃度に希釈す
ると3.5〜７のpHを与える割合の混合物を含む抗菌性感
染治療用組成物を提供するものである。
物理的混合物中の成分の正確な割合は塩の純度がロット
毎に異なるので、塩のロット毎に異なる。成分の割合は
試料に関して予め滴定して前記範囲内の選んだpHを得る
ことにより個々のロットに対して確立される。
毎に異なるので、塩のロット毎に異なる。成分の割合は
試料に関して予め滴定して前記範囲内の選んだpHを得る
ことにより個々のロットに対して確立される。
物理的混合物は固体形態で容易に貯蔵され、輸送され、
それにより塩の安定性を利用し、使用の直前に例えば看
護婦または医師による簡単な水の添加により注射可能組
成物に容易に転化される。
それにより塩の安定性を利用し、使用の直前に例えば看
護婦または医師による簡単な水の添加により注射可能組
成物に容易に転化される。
物理的混合物は塩と塩基とを、例えば乾燥雰囲気中で標
準ブレンダーを用いることにより均一な配合物にブレン
ドすることにより製造され、次いで、好ましくはバイア
ルまたは他の容器に充填することにより、すべて無菌条
件下に製造される。
準ブレンダーを用いることにより均一な配合物にブレン
ドすることにより製造され、次いで、好ましくはバイア
ルまたは他の容器に充填することにより、すべて無菌条
件下に製造される。
混合物中に用いる塩基には、例えば正リン酸三ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メ
チルグルカミン、Ｌ（＋）リシンおよびＬ（＋）アルギ
ニンが含まれる。Ｌ（＋）リシンおよびＬ（＋）アルギ
ニンは、それらを含む混合物を液状に戻すと他の塩基を
含む混合物から得た組成物よりも注射で動物に与える痛
みの少ない注射可能な組成物を与えるので好ましい。Ｌ
（＋）リシンは混合物を水で希釈して２５０mg／ml（Ｈ
ＰＬＣ検定により測定して）の双性イオン活性を有する
組成物を与えると3.5〜６のpHを与える割合で非常に好
ましく使用される。
ム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メ
チルグルカミン、Ｌ（＋）リシンおよびＬ（＋）アルギ
ニンが含まれる。Ｌ（＋）リシンおよびＬ（＋）アルギ
ニンは、それらを含む混合物を液状に戻すと他の塩基を
含む混合物から得た組成物よりも注射で動物に与える痛
みの少ない注射可能な組成物を与えるので好ましい。Ｌ
（＋）リシンは混合物を水で希釈して２５０mg／ml（Ｈ
ＰＬＣ検定により測定して）の双性イオン活性を有する
組成物を与えると3.5〜６のpHを与える割合で非常に好
ましく使用される。
これらの塩およびそれを含む実質的に乾燥した物理的混
合物は凍結または密閉容器を用いることなく貯蔵するこ
とができ、やはり高い効力を保持する。
合物は凍結または密閉容器を用いることなく貯蔵するこ
とができ、やはり高い効力を保持する。
若干の製剤において不安定な双性イオンを出発物質とし
て用いる。この製剤はアブラキほかの米国特許第4,406,
899号の実施例１〜３に記載されている。双性イオンは
アブラキほかにより7-〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
−３−〔（1-メチル-1-ピロリジニウム）メチル〕-3-セ
フェム-4-カルボキシラートとして示されている。
て用いる。この製剤はアブラキほかの米国特許第4,406,
899号の実施例１〜３に記載されている。双性イオンは
アブラキほかにより7-〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
−３−〔（1-メチル-1-ピロリジニウム）メチル〕-3-セ
フェム-4-カルボキシラートとして示されている。
本発明は次の実施例に例示される。
実施例Ｉ 硫酸付加塩の製造 双性イオン１．５ｇを急速かくはんした１Ｎ−H2SO4１
０ml（１．５９モル当量）に２０〜２６℃で徐々に添加
する。溶液が得られる。次に結晶性硫酸付加塩の種晶を
入れることにより結晶化を誘発させ、結晶性塊を０．５
時間スラリーにする。結晶を次いで真空濾過により分離
し、５０％アセトン／水（ｖ／ｖ）３mlおよびアセトン
５ml２倍で洗浄し、４０〜５０℃で一夜真空乾燥する。
０ml（１．５９モル当量）に２０〜２６℃で徐々に添加
する。溶液が得られる。次に結晶性硫酸付加塩の種晶を
入れることにより結晶化を誘発させ、結晶性塊を０．５
時間スラリーにする。結晶を次いで真空濾過により分離
し、５０％アセトン／水（ｖ／ｖ）３mlおよびアセトン
５ml２倍で洗浄し、４０〜５０℃で一夜真空乾燥する。
硫酸付加塩の典型的な収量は１．３ｇである。
元素分析：計算値（C19H24N6O5S2・H2SO4）：％Ｃ，３
９．４４；％Ｈ，４．５３；％Ｎ，１４．５２；％Ｓ，
１６．６２；％Ｈ２Ｏ，なし。測定値：％Ｃ，３８．９
１；％Ｈ，４．５７；％Ｎ，１４．６４；％Ｓ，１６．
７１；％Ｈ２Ｏ，１．４２。
９．４４；％Ｈ，４．５３；％Ｎ，１４．５２；％Ｓ，
１６．６２；％Ｈ２Ｏ，なし。測定値：％Ｃ，３８．９
１；％Ｈ，４．５７；％Ｎ，１４．６４；％Ｓ，１６．
７１；％Ｈ２Ｏ，１．４２。
実施例II 硫酸付加塩の製造 双性イオン１．５ｇを水５mlに溶解する。１Ｎ−H2SO4
５mlをこの溶液にかくはんしながら徐々に加える。次い
で結晶性硫酸付加塩を種晶として入れることにより結晶
化を誘発させ、結晶性塊を０．５時間スラリーにする。
次いで結晶を真空濾過により分離し、５０％アセトン／
水（ｖ／ｖ）３mlおよびアセトン５ml２部で洗浄し、４
０〜５０℃で一夜乾燥する。
５mlをこの溶液にかくはんしながら徐々に加える。次い
で結晶性硫酸付加塩を種晶として入れることにより結晶
化を誘発させ、結晶性塊を０．５時間スラリーにする。
次いで結晶を真空濾過により分離し、５０％アセトン／
水（ｖ／ｖ）３mlおよびアセトン５ml２部で洗浄し、４
０〜５０℃で一夜乾燥する。
硫酸付加塩の典型的な収量は１．３ｇである。
実施例III(HNO3)2酸付加塩の製造 双性イオン３０mgを２Ｎ硝酸（０．５ml）に溶解する。
溶液をガラス棒でこすり、２−プロパノール（０．４m
l）で希釈して冷却する。結晶性の表題化合物を捕集
し、順次２−プロパノール−H2O（１：１）、２−プロ
パノール、次にエーテルで洗浄すると二硝酸塩１２７mg
が得られる。
溶液をガラス棒でこすり、２−プロパノール（０．４m
l）で希釈して冷却する。結晶性の表題化合物を捕集
し、順次２−プロパノール−H2O（１：１）、２−プロ
パノール、次にエーテルで洗浄すると二硝酸塩１２７mg
が得られる。
元素分析：計算値（C19H24N6O5S2・2HNO3）：％Ｃ，３
７．６２；％Ｈ，４．３２；％Ｎ，１８．４７；％Ｓ，
１０．５７。測定値：％Ｃ，３６．９２；％Ｈ，４．１
０；％Ｎ，１８．０８；％Ｓ，１０．６７；（H2O含量
０．９０％）。
７．６２；％Ｈ，４．３２；％Ｎ，１８．４７；％Ｓ，
１０．５７。測定値：％Ｃ，３６．９２；％Ｈ，４．１
０；％Ｎ，１８．０８；％Ｓ，１０．６７；（H2O含量
０．９０％）。
実施例IV 一塩酸付加塩の製造 双性イオンを１ｇ１Ｎ−ＨＣｌ２．０８ml（１モル当
量）に２０〜２５℃で溶解する。アセトン３０mlを急速
かくはんしながら１５分間にわたって加えると結晶が生
ずる。かくはんを１時間続ける。結晶を真空濾過により
分離し、アセトン１０mlで洗浄し、５０℃で２時間乾燥
する。
量）に２０〜２５℃で溶解する。アセトン３０mlを急速
かくはんしながら１５分間にわたって加えると結晶が生
ずる。かくはんを１時間続ける。結晶を真空濾過により
分離し、アセトン１０mlで洗浄し、５０℃で２時間乾燥
する。
結晶性一塩酸塩の典型的な収量は０．９ｇである。
元素分析：計算値（C19H24N6O5S2・HCl）：％Ｃ，４
１．３７；％Ｈ，４．７５；％Ｎ，１５．２；％Ｓ，１
１．６３；％Ｃｌ，１２．８６。測定値：％Ｃ，３９．
３２；％Ｈ，４．８８；％Ｎ，１３．９５；％Ｓ，１
１．２８；％Ｃｌ，１２．４４；％Ｈ２Ｏ，４．５。
（Ｈ２Ｏに対する補正後：％Ｃ，４１．１７；％Ｎ，１
４．６１；％Ｓ，１１．８２；％Ｃｌ，１３．０３）。
１．３７；％Ｈ，４．７５；％Ｎ，１５．２；％Ｓ，１
１．６３；％Ｃｌ，１２．８６。測定値：％Ｃ，３９．
３２；％Ｈ，４．８８；％Ｎ，１３．９５；％Ｓ，１
１．２８；％Ｃｌ，１２．４４；％Ｈ２Ｏ，４．５。
（Ｈ２Ｏに対する補正後：％Ｃ，４１．１７；％Ｎ，１
４．６１；％Ｓ，１１．８２；％Ｃｌ，１３．０３）。
実施例Ｖ 二塩酸付加塩の製造およびそれからの一塩酸
付加塩の製造 双性イオン３５０mlを１Ｎ−ＨＣｌ２mlに溶解する。生
じた溶液に急速にかくはんしながらアセトン１０mlを５
分間にわたって加えると結晶が生ずる。かくはんをさら
に５分間続ける。次いでさらにアセトン１０mlを加えか
くはんを０．５時間行なう。結晶を真空濾過により取出
し、アセトン５ml２部で洗浄し、４０〜４５℃で２４時
間真空乾燥する。
付加塩の製造 双性イオン３５０mlを１Ｎ−ＨＣｌ２mlに溶解する。生
じた溶液に急速にかくはんしながらアセトン１０mlを５
分間にわたって加えると結晶が生ずる。かくはんをさら
に５分間続ける。次いでさらにアセトン１０mlを加えか
くはんを０．５時間行なう。結晶を真空濾過により取出
し、アセトン５ml２部で洗浄し、４０〜４５℃で２４時
間真空乾燥する。
結晶性二塩酸付加塩の典型的な収量は３００mgである。
元素分析：計算値（C19H24N6O5S2・2HCl）：％Ｃ，４
１．３８；％Ｈ，４．７５；％Ｎ，１５．２；％Ｓ，１
１．６２；％Ｃｌ，１２．８。測定値：％Ｃ，４０．７
８；％Ｈ，４．９８；％Ｎ，１４．７；％Ｓ，１１．２
５；％Ｈ２Ｏ，１．２５。（Ｈ２Ｏに対する補正後：％
Ｃ，，４１．１；％Ｎ，１４．８８；％Ｓ，１１．３
９；％Ｃｌ，１１．９４）。
１．３８；％Ｈ，４．７５；％Ｎ，１５．２；％Ｓ，１
１．６２；％Ｃｌ，１２．８。測定値：％Ｃ，４０．７
８；％Ｈ，４．９８；％Ｎ，１４．７；％Ｓ，１１．２
５；％Ｈ２Ｏ，１．２５。（Ｈ２Ｏに対する補正後：％
Ｃ，，４１．１；％Ｎ，１４．８８；％Ｓ，１１．３
９；％Ｃｌ，１１．９４）。
上記のように製造した二塩酸塩１ｇを密閉フラスコ中の
塩化メチレン２０ml中に２０〜２５℃でスラリーにな
し、トリエチルアミン０．２８mlを１５分間にわたって
加える。結晶塊を次に５時間スラリーにする。生じた一
塩酸塩結晶を次に真空濾過により分離し、塩化メチレン
５ml２部で洗浄し、５０℃で２時間真空乾燥する。典型
的な収量は８００mgである。
塩化メチレン２０ml中に２０〜２５℃でスラリーにな
し、トリエチルアミン０．２８mlを１５分間にわたって
加える。結晶塊を次に５時間スラリーにする。生じた一
塩酸塩結晶を次に真空濾過により分離し、塩化メチレン
５ml２部で洗浄し、５０℃で２時間真空乾燥する。典型
的な収量は８００mgである。
実施例VI 二正リン酸付加塩の製造 双性イオン１ｇを１４４mg／mlのH3PO4３．４ml（２．
２モル当量）に１５℃で溶解する。生じた溶液を適当に
濾過して清澄にする。アセトン１２mlを清澄溶液に急速
かくはんしながら１０分間にわたって加えると結晶が生
ずる。かくはんを１０分間続ける。次いでアセトン３０
mlを１０分間にわたって加え、かくはんをさらに１５分
間続ける。結晶を真空濾過により捕集し、アセトン５ml
２部およびエーテル５ml２部で洗浄し、高真空下に１６
時間乾燥する。
２モル当量）に１５℃で溶解する。生じた溶液を適当に
濾過して清澄にする。アセトン１２mlを清澄溶液に急速
かくはんしながら１０分間にわたって加えると結晶が生
ずる。かくはんを１０分間続ける。次いでアセトン３０
mlを１０分間にわたって加え、かくはんをさらに１５分
間続ける。結晶を真空濾過により捕集し、アセトン５ml
２部およびエーテル５ml２部で洗浄し、高真空下に１６
時間乾燥する。
この型の結晶性二正リン酸付加塩の製造に対する典型的
な収量は１．１ｇであった。
な収量は１．１ｇであった。
元素分析：計算値（C19H24N6O5S2・2H3PO4）：％Ｃ，３
３．７２；％Ｈ，４．４７；％Ｎ，１２．４２。測定
値：％Ｃ，３３．４３；％Ｈ，４．６５；％Ｎ，１２．
０２；％Ｈ２Ｏ，１．８２。（Ｈ２Ｏに対する補正後：
％Ｃ，３４．０；％Ｎ，１２．２）。
３．７２；％Ｈ，４．４７；％Ｎ，１２．４２。測定
値：％Ｃ，３３．４３；％Ｈ，４．６５；％Ｎ，１２．
０２；％Ｈ２Ｏ，１．８２。（Ｈ２Ｏに対する補正後：
％Ｃ，３４．０；％Ｎ，１２．２）。
セスキ正リン酸付加塩は２．２モル当量の代りに１．５
モル当量のH3PO4を用いて上記のように製造される。
モル当量のH3PO4を用いて上記のように製造される。
実施例 高温度における安定性 高温度安定性は製剤を乾燥容器中に下記温度および時間
貯蔵することにより測定し、効力の損失または増加をＨ
ＰＬＣにより測定した。効力増加％は数字の前のプラス
記号により示される。４５〜５６℃で２〜４週間にわた
る１０％以下の効力減は通常室温で２〜３年間にわたる
１０％以下の効力減に相当する。
貯蔵することにより測定し、効力の損失または増加をＨ
ＰＬＣにより測定した。効力増加％は数字の前のプラス
記号により示される。４５〜５６℃で２〜４週間にわた
る１０％以下の効力減は通常室温で２〜３年間にわたる
１０％以下の効力減に相当する。
実施例VIII物理的混合物の試験 物理的混合物を結晶性硫酸塩と(a)正リン酸三ナトリウ
ム、(b)炭酸水素ナトリウム、(c)Ｌ（＋）リシンおよび
(d)Ｌ（＋）アルギニンとから調製した。塩基は、混合
物を２５０mg／ml（ＨＰＬＣにより測定して）の双性イ
オン活性に水で希釈すると次のようにpHを与える割合に
加えた：正リン酸三ナトリウム（６．０のpHを与え
る）；炭酸水素ナトリウム（６．０のpHを与える）；Ｌ
（＋）リシン（６．０のpHを与える）；Ｌ（＋）アルギ
ニン（６．０のpHを与える）。注射可能な組成物はＨＰ
ＬＣ検定により測定して２５０mg／mlの双性イオン活性
に無菌水で再び溶液にすることにより調製した。溶解性
に問題がなかった。注射（１００mg／kg）をウサギに筋
肉内で行ない、痛みは域値内であった。最少の痛みはア
ルギニン含有組成物であった。
ム、(b)炭酸水素ナトリウム、(c)Ｌ（＋）リシンおよび
(d)Ｌ（＋）アルギニンとから調製した。塩基は、混合
物を２５０mg／ml（ＨＰＬＣにより測定して）の双性イ
オン活性に水で希釈すると次のようにpHを与える割合に
加えた：正リン酸三ナトリウム（６．０のpHを与え
る）；炭酸水素ナトリウム（６．０のpHを与える）；Ｌ
（＋）リシン（６．０のpHを与える）；Ｌ（＋）アルギ
ニン（６．０のpHを与える）。注射可能な組成物はＨＰ
ＬＣ検定により測定して２５０mg／mlの双性イオン活性
に無菌水で再び溶液にすることにより調製した。溶解性
に問題がなかった。注射（１００mg／kg）をウサギに筋
肉内で行ない、痛みは域値内であった。最少の痛みはア
ルギニン含有組成物であった。
良好な溶解性および筋肉内注射における許容できる痛み
の類似の結果が上記塩基との物理的混合物に他の塩を用
いて得られる。
の類似の結果が上記塩基との物理的混合物に他の塩を用
いて得られる。
第１図は実施例ＩまたはIIに記載したとおり製造し、結
晶形態で臭化カリウムでペレット化した結晶性硫酸塩の
赤外吸収スペクトルである。
晶形態で臭化カリウムでペレット化した結晶性硫酸塩の
赤外吸収スペクトルである。
実施例ＩまたはIIに記載したように製造した7-〔α-（2
-アミノチアゾール-4-イル）-α-(Z)-メトキシイミノア
セトアミド〕-3-〔（1-メチル-1-ピロリジニオ）メチ
ル〕-3-セフェム-4-カルボキシラートの結晶性硫酸塩の
Ｘ線粉末回折図をリガク（Rigaku）粉末回折計で、銅タ
ーゲットＸ線管、ニッケルフィルターおよびガラスざら
中に入れた試料を用いて測定した。走査速度は５〜４０
°の範囲にわたって２°／分であり、チャートを機械的
に記録して最大回折角を示した。これから（ｄ）面間隔
および相対強度（Ｉ／Ｉｏ）を計算した。それらは次に
示される。ｄ面間隔（Å） Ｉ／Ｉ°（％） ９．２０ １００ ６．８０ ５０ ５．５０ ２８ ５．０９ ２２ ４．５０ ３８ ４．４１ ４４ ４．１９ ６３ ３．７８ ３８ ３．６４ ４４ ３．３９ ２５ ３．３１ ３１ ３．１５ ４７ 実施例IX セスキリン酸塩の製造 双性イオン０．７０ｇを、水で１：１０（ｖ／ｖ）に希
釈した８５％リン酸２．２〜２．４ml（２．１〜２．２
モル当量）に急速かくはんしながら溶解する。溶液を
０．２２〜０．４５ミクロン孔径のメンブランフィルタ
ーに通して濾過することにより清澄にする。メタノール
５〜７容量部（１５〜２０ml）を濾液に、急速かくはん
しながら３０〜６０分間加える。この操作中に結晶が生
じ、かくはんを１．５〜２時間続ける。結晶性生成物を
真空濾過により回収する。生成物をフィルター上で初め
に１：１（ｖ／ｖ）のメタノール；アセトン６〜８mlで
堅く充てんした濾過ケークが保たれるように注意して洗
浄し、次にアセトンで洗浄する。生成物を５０℃で２時
間真空乾燥する。典型的な収量０．７〜０．７５ｇ。
-アミノチアゾール-4-イル）-α-(Z)-メトキシイミノア
セトアミド〕-3-〔（1-メチル-1-ピロリジニオ）メチ
ル〕-3-セフェム-4-カルボキシラートの結晶性硫酸塩の
Ｘ線粉末回折図をリガク（Rigaku）粉末回折計で、銅タ
ーゲットＸ線管、ニッケルフィルターおよびガラスざら
中に入れた試料を用いて測定した。走査速度は５〜４０
°の範囲にわたって２°／分であり、チャートを機械的
に記録して最大回折角を示した。これから（ｄ）面間隔
および相対強度（Ｉ／Ｉｏ）を計算した。それらは次に
示される。ｄ面間隔（Å） Ｉ／Ｉ°（％） ９．２０ １００ ６．８０ ５０ ５．５０ ２８ ５．０９ ２２ ４．５０ ３８ ４．４１ ４４ ４．１９ ６３ ３．７８ ３８ ３．６４ ４４ ３．３９ ２５ ３．３１ ３１ ３．１５ ４７ 実施例IX セスキリン酸塩の製造 双性イオン０．７０ｇを、水で１：１０（ｖ／ｖ）に希
釈した８５％リン酸２．２〜２．４ml（２．１〜２．２
モル当量）に急速かくはんしながら溶解する。溶液を
０．２２〜０．４５ミクロン孔径のメンブランフィルタ
ーに通して濾過することにより清澄にする。メタノール
５〜７容量部（１５〜２０ml）を濾液に、急速かくはん
しながら３０〜６０分間加える。この操作中に結晶が生
じ、かくはんを１．５〜２時間続ける。結晶性生成物を
真空濾過により回収する。生成物をフィルター上で初め
に１：１（ｖ／ｖ）のメタノール；アセトン６〜８mlで
堅く充てんした濾過ケークが保たれるように注意して洗
浄し、次にアセトンで洗浄する。生成物を５０℃で２時
間真空乾燥する。典型的な収量０．７〜０．７５ｇ。
赤外説明（第２図参照） （ＩＲ，ＫＢｒペレット） 加熱に対する挙動 発熱が示差走査熱量計記録中に１７１．８℃で示され
る。
る。
Ｘ線回折図 前記セスキリン酸塩のＸ線粉末回折図をリガク粉末回折
計で、硫酸塩に関して記載したと同様に測定し、次の結
果を得た。
計で、硫酸塩に関して記載したと同様に測定し、次の結
果を得た。
ｄ Ｉ／Ｉ° １１．０４ − ３２ ９．２ − １６ ７．８９ − ２４ ７．０２ − ４２ ６．７ − ３２ ５．５ − ２６ ４．６４ − １００ ４．４５６ − ５３ ４．３ − ５８ ３．８８ − ２６ ３．７５ − ８９ ３．５６ − ２１ ３．３１ − ２６ ３．０５ − １６ ＮＭＲ説明 （1H90MH2NMR，D2O溶液） 安定性 時間−温度 ％損失 １日：１００℃ − １０．９ ３日： ７０℃ − ０ ７日： ７０℃ − １．９ １週： ５６℃ − １．０ ２週： ５６℃ − １．４ ４週： ５６℃ − ０ １週： ４５℃ − ０ ２週： ４５℃ − １．４ ４週： ４５℃ − ０．７ ８周： ４５℃ − １．６ １月： ３７℃ − ２．５ 元素分析（重量％）
第１図はＫＢｒ希釈で測定した結晶性7-〔α-（2-アミ
ノチアゾール-4-イル）-α-(Z)-メトキシイミノアセト
アミド〕-3-〔（1-メチル-1-ピロリジニオ）メチル〕-3
-セフェム-4-カルボキシラート硫酸塩の赤外吸収スペク
トルのグラフ図であり、 第２図はＫＢｒ希釈で測定した7-〔α-（2-アミノチア
ゾール-4-イル）-α-(Z)-メトキシイミノアセトアミ
ド〕-3-〔（1-メチル-1-ピロリジニオ）メチル〕-3-セ
フェム-4-カルボキシラートの結晶性セスキリン酸塩の
赤外吸収スペクトルのグラフ図であり、 第３図はＫＢｒ希釈で測定した7-〔α-（2-アミノチア
ゾール-4-イル）-α-(Z)-メトキシイミノアセトアミ
ド〕-3-〔（1-メチル-1-ピロリジニオ）メチル〕-3-セ
フェム-4-カルボキシラートの結晶性二リン酸塩の赤外
吸収スペクトルのグラフ図である。
ノチアゾール-4-イル）-α-(Z)-メトキシイミノアセト
アミド〕-3-〔（1-メチル-1-ピロリジニオ）メチル〕-3
-セフェム-4-カルボキシラート硫酸塩の赤外吸収スペク
トルのグラフ図であり、 第２図はＫＢｒ希釈で測定した7-〔α-（2-アミノチア
ゾール-4-イル）-α-(Z)-メトキシイミノアセトアミ
ド〕-3-〔（1-メチル-1-ピロリジニオ）メチル〕-3-セ
フェム-4-カルボキシラートの結晶性セスキリン酸塩の
赤外吸収スペクトルのグラフ図であり、 第３図はＫＢｒ希釈で測定した7-〔α-（2-アミノチア
ゾール-4-イル）-α-(Z)-メトキシイミノアセトアミ
ド〕-3-〔（1-メチル-1-ピロリジニオ）メチル〕-3-セ
フェム-4-カルボキシラートの結晶性二リン酸塩の赤外
吸収スペクトルのグラフ図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロバート エイ リッパー アメリカ合衆国 ニューヨーク州 マリア ス バーベリー レーン 7378 (56)参考文献 特開 昭58−174387（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−151588（ＪＰ，Ａ)
Claims (10)
- 【請求項１】7-［α-（2-アミノチアゾール-4-イル）-
α-(Z)-メトキシイミノアセトアミド］-3-［（1-メチル
-1-ピロリジニオ）メチル］-3-セフェム-4-カルボキシ
ラートの硫酸、二硝酸、一塩酸および二塩酸付加塩並び
に1.5〜２モル当量のリン酸を含む正リン酸付加塩、ま
たはそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる温度安定
性結晶性塩。 - 【請求項２】硫酸、一塩酸、二塩酸および正リン酸付加
塩またはそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる、特
許請求の範囲第(1)項記載の結晶性塩。 - 【請求項３】結晶性硫酸付加塩である特許請求の範囲第
(1)項記載の結晶性塩。 - 【請求項４】次のＸ線粉末回折図を有する結晶性7-［α
-（2-アミノチアゾール-4-イル）-α-(Z)-メトキシイミ
ノアセトアミド］-3-［（1-メチル-1-ピロリジニオ）メ
チル］-3-セフェム-4-カルボキシラート硫酸塩である特
許請求の範囲第(1)項記載の結晶性塩。ｄ面間隔（Å） I/I°(%) ９．２０ １００ ６．８６ ５０ ５．５０ ２８ ５．０９ ２２ ４．５０ ３８ ４．４１ ４４ ４．１９ ６３ ３．７８ ３８ ３．６４ ４４ ３．３９ ２５ ３．３１ ３１ ３．１５ ４７ - 【請求項５】結晶性正リン酸付加塩又はその水和物であ
る特許請求の範囲第(1)項記載の結晶性塩。 - 【請求項６】次のＸ線粉末回折図を有する結晶性7-［α
-（2-アミノチアゾール-4-イル）-α-(Z)-メトキシイミ
ノアセトアミド］-3-［（1-メチル-1-ピロリジニオ）メ
チル］-3-セフェム-4-カルボキシラートリン酸塩である
特許請求の範囲第(1)項記載の結晶性塩。ｄ面間隔（Å） I/I°(%) １１．０４ − ３２ ９．２ − １６ ７．８９ − ２４ ７．０２ − ４２ ６．７ − ３２ ５．５ − ２６ ４．６４ − １００ ４．４５６ − ５３ ４．３ − ５８ ３．８８ − ２６ ３．７５ − ８９ ３．５６ − ２１ ３．３１ − ２６ ３．０５ − １６ - 【請求項７】7-［α-（２-アミノチアゾール-4-イル）-
α-(Z)-メトキシイミノアセトアミド］-3-［（1-メチル
-1-ピロリジニオ）メチル］-3-セフェム-4-カルボキシ
ラートの硫酸、二硝酸、一塩酸および二塩酸付加塩並び
に1.5〜２モル当量のリン酸を含む正リン酸付加塩、ま
たはそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる温度安定
性結晶性塩と製剤に許容される無毒性の有機または無機
塩基との混合物であって水で注射可能な濃度に希釈する
と3.5〜７のpHを与える割合の混合物を含む抗菌性感染
治療用組成物。 - 【請求項８】塩および塩基が、混合物を水で注射可能な
濃度に希釈すると４〜６のpHを与える割合で存在する、
特許請求の範囲第(7)項記載の組成物。 - 【請求項９】塩基がＬ（＋）リジンである、特許請求の
範囲第(7)項記載の組成物。 - 【請求項１０】塩基がＬ（＋）アルギニンである、特許
請求の範囲第(7)項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76223585A | 1985-08-05 | 1985-08-05 | |
| US762235 | 1985-08-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62103090A JPS62103090A (ja) | 1987-05-13 |
| JPH0615548B2 true JPH0615548B2 (ja) | 1994-03-02 |
Family
ID=25064475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61183288A Expired - Lifetime JPH0615548B2 (ja) | 1985-08-05 | 1986-08-04 | セフアロスポリン塩および注射可能組成物 |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0615548B2 (ja) |
| KR (1) | KR930003121B1 (ja) |
| AR (1) | AR243894A1 (ja) |
| AT (1) | AT390957B (ja) |
| AU (1) | AU597262B2 (ja) |
| BE (1) | BE905219A (ja) |
| CA (1) | CA1284994C (ja) |
| CH (1) | CH675581A5 (ja) |
| CS (2) | CS276717B6 (ja) |
| CY (1) | CY1614A (ja) |
| DD (2) | DD254941A5 (ja) |
| DE (1) | DE3626375A1 (ja) |
| DK (1) | DK162053C (ja) |
| EG (1) | EG18003A (ja) |
| ES (1) | ES2002112A6 (ja) |
| FI (1) | FI84484C (ja) |
| FR (1) | FR2585705B1 (ja) |
| GB (1) | GB2179936B (ja) |
| GR (1) | GR862055B (ja) |
| HK (1) | HK99691A (ja) |
| HU (1) | HU196602B (ja) |
| IE (1) | IE59222B1 (ja) |
| IL (1) | IL79608A (ja) |
| IT (1) | IT1197067B (ja) |
| LU (2) | LU88574I2 (ja) |
| MY (1) | MY102212A (ja) |
| NL (1) | NL8601991A (ja) |
| OA (1) | OA08672A (ja) |
| PT (1) | PT83134B (ja) |
| SE (1) | SE469633B (ja) |
| SG (1) | SG79791G (ja) |
| SU (1) | SU1516013A3 (ja) |
| YU (1) | YU45793B (ja) |
| ZA (1) | ZA865842B (ja) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4883868A (en) * | 1984-12-27 | 1989-11-28 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-amino-3-(substituted isoindolinium)methyl-3-cephem derivatives |
| US4959469A (en) * | 1984-12-27 | 1990-09-25 | Banyu Pharmaceutical Company, Ltd. | Crystalline cephalosporin compounds |
| US5244891A (en) * | 1985-08-05 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate |
| US4910301A (en) * | 1985-08-05 | 1990-03-20 | Bristol-Myers Company | Cefepime cephalosporin salts |
| US4808617A (en) * | 1985-12-18 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Lyophilized or precipitated cephalosporin zwitterion and salt combination |
| EP0321562B1 (en) * | 1987-06-25 | 1993-11-24 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystalline cephalosporin compounds, process for their preparation, and intermediates for their preparation |
| JPH02101081A (ja) * | 1988-10-08 | 1990-04-12 | Meiji Seika Kaisha Ltd | セファロスポリン誘導体結晶性二塩酸塩及びその製造法 |
| CA2011116C (en) * | 1989-03-06 | 1999-11-16 | Murray A. Kaplan | Lyophilized bmy-28142 dihydrochloride for parenteral use |
| CA2101571A1 (en) * | 1992-09-08 | 1994-03-09 | Elizabeth A. Garofalo | Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrate salt and injectable compositions thereof |
| EP0638573A1 (en) * | 1993-08-10 | 1995-02-15 | Lucky Ltd. | Crystalline hydrates of cephalosporin and process for preparation thereof |
| JP4616844B2 (ja) | 2003-12-23 | 2011-01-19 | サンド・ゲーエムベーハー | セファロスポリン合成に使用するための中間体の生成プロセス |
| WO2008056221A2 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Crystalline sulfate salt of cephalosporin antibiotic |
| DE102012101680A1 (de) * | 2012-02-29 | 2013-08-29 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend ein antiviral wirksames Dihydrochinazolinderivat |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55151588A (en) * | 1979-05-14 | 1980-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Preparation of cephalosporin salt crystal |
| US4406899A (en) * | 1982-03-04 | 1983-09-27 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
| CA1213882A (en) * | 1982-03-04 | 1986-11-12 | Jun Okumura | Cephalosporins |
| US4525473A (en) * | 1983-03-30 | 1985-06-25 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
| DE3419015A1 (de) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
| GB2165245B (en) * | 1984-10-01 | 1988-05-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8424692D0 (en) * | 1984-10-01 | 1984-11-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1986
- 1986-07-28 FR FR8610892A patent/FR2585705B1/fr not_active Expired
- 1986-07-28 CA CA000514766A patent/CA1284994C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-29 AR AR86304717A patent/AR243894A1/es active
- 1986-07-30 AU AU60694/86A patent/AU597262B2/en not_active Expired
- 1986-07-31 YU YU137186A patent/YU45793B/sh unknown
- 1986-08-01 FI FI863155A patent/FI84484C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-01 IE IE207886A patent/IE59222B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-08-04 GR GR862055A patent/GR862055B/el unknown
- 1986-08-04 CH CH3117/86A patent/CH675581A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-04 SU SU864027914A patent/SU1516013A3/ru active
- 1986-08-04 DE DE19863626375 patent/DE3626375A1/de not_active Ceased
- 1986-08-04 IT IT21409/86A patent/IT1197067B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1986-08-04 CS CS865827A patent/CS276717B6/cs unknown
- 1986-08-04 IL IL79608A patent/IL79608A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-08-04 ZA ZA865842A patent/ZA865842B/xx unknown
- 1986-08-04 DK DK371886A patent/DK162053C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-08-04 SE SE8603308A patent/SE469633B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-08-04 JP JP61183288A patent/JPH0615548B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-04 BE BE07217010A patent/BE905219A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-08-04 CS CS903570A patent/CS276849B6/cs unknown
- 1986-08-04 PT PT83134A patent/PT83134B/pt unknown
- 1986-08-04 LU LU88574C patent/LU88574I2/fr unknown
- 1986-08-04 GB GB8618989A patent/GB2179936B/en not_active Expired
- 1986-08-04 LU LU86540A patent/LU86540A1/fr unknown
- 1986-08-04 NL NL8601991A patent/NL8601991A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-08-05 HU HU863376A patent/HU196602B/hu unknown
- 1986-08-05 AT AT0211086A patent/AT390957B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-05 KR KR1019860006445A patent/KR930003121B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-08-05 DD DD86293433A patent/DD254941A5/de unknown
- 1986-08-05 OA OA58918A patent/OA08672A/xx unknown
- 1986-08-05 ES ES8600872A patent/ES2002112A6/es not_active Expired
-
1987
- 1987-09-29 MY MYPI87002279A patent/MY102212A/en unknown
-
1988
- 1988-03-30 DD DD88314213A patent/DD268395A5/de unknown
-
1989
- 1989-08-04 EG EG489/86A patent/EG18003A/xx active
-
1991
- 1991-10-02 SG SG797/91A patent/SG79791G/en unknown
- 1991-12-05 HK HK996/91A patent/HK99691A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-07-10 CY CY1614A patent/CY1614A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR950003612B1 (ko) | 세팔로스포린 염 및 주사용 조성물 | |
| JPH0615548B2 (ja) | セフアロスポリン塩および注射可能組成物 | |
| WO2006106529A1 (en) | A co-spray dried composition of cefepime with base and process for preparation thereof | |
| US5244891A (en) | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate | |
| JPS61180789A (ja) | セフブペラゾンの結晶性トリエチルアミン塩 | |
| US4994451A (en) | Cephalosporin salts and injectable compositions | |
| WO2005094800A2 (en) | A co-precipitated cefepime composition and process for preparation thereof | |
| WO2006109324A2 (en) | Processes for preparation of amorphous cefepime acid addition salts | |
| US4680389A (en) | Temperature stable crystalline di(1-methyl-2-pyrralidinone) and di(N-formylpyrrolidine) adducts of cephalosporin derivatives | |
| JP2572563B2 (ja) | セファロスポリン中間生成物の新規安定な結晶形 | |
| JPS63183590A (ja) | 結晶性セフェム酸付加塩 | |
| JP2653480B2 (ja) | セフェム誘導体結晶 | |
| JPH06247974A (ja) | セファロスポリン塩及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |