FI84484B - Foerfarande foer framstaellning av temperaturstabila, kristallina cefalosporinsalt. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av temperaturstabila, kristallina cefalosporinsalt. Download PDF

Info

Publication number
FI84484B
FI84484B FI863155A FI863155A FI84484B FI 84484 B FI84484 B FI 84484B FI 863155 A FI863155 A FI 863155A FI 863155 A FI863155 A FI 863155A FI 84484 B FI84484 B FI 84484B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
acid addition
salt
crystalline
zwitterion
methyl
Prior art date
Application number
FI863155A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI84484C (fi
FI863155A (fi
FI863155A0 (fi
Inventor
Murray A Kaplan
Thomas W Hudyma
Robert A Lipper
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of FI863155A0 publication Critical patent/FI863155A0/fi
Publication of FI863155A publication Critical patent/FI863155A/fi
Priority to FI912560A priority Critical patent/FI912560A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI84484B publication Critical patent/FI84484B/fi
Publication of FI84484C publication Critical patent/FI84484C/fi

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/247-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

! 84484
Menetelmä lämpöstabiilien, kiteisten kefalosporiinisuolo-jen valmistamiseksi Tämä keksintö kohdistuu lämpötilan suhteen pysy-5 vien semisynteettisten kefalosporiinisuolojen valmistukseen. Suolojen valmistusta ei ole aikaisemmin kuvattu kirjallisuudessa.
Aburaki et ai. kuvaavat US-patentissa no 4 406 899 7-[a-(2-aminotiatsol-4-yyli)-α-(Z)-metoksi-iminoasetami-10 do]-3-[(1-metyyli-l-pyrrolidinio)-metyyli]-3-kefem-4-kar- boksylaatin kahtaisionin muodossa ja mainitsevat vastaavia happoadditiosuoloja (jotka ovat kahtaisionin muodossa injektoitavissa valmisteissa) ja osoittavat, että kahta-isionimuodolla on laajaspektrisempi vaikutus kuin keftat-15 sidiimilla ja kefotaksiimilla.
Kuitenkin yllä mainitut Aburakin et ai. kefalospo-riinit ovat pysyviä vain muutaman tunnin ajan injektoitavissa valmisteissa, ja kahtaisionimuoto jopa kuivana jauheena on pysymätön huoneen lämpötilassa ja menettää 30 % 20 tai enemmän aktiivisuudesta varastoitaessa kohotetuissa lämpötiloissa (esim. 45°C:ssa ja ylempänä) jopa yhdessä viikossa, ja tämän vuoksi ne tarvitsevat erityisiä eristettyjä pakkauksia ja/tai jäähdytystä, ja tämä on pakkauksessa ja varastoinnissa haitta verrattuna keftatsi-25 diimiin ja kefotaksiimiin.
Vaikka Aburaki et ai. mainitsevat happoadditiosuo-lat, patentissa ei esitetä miten niitä valmistetaan tai mitkä näistä suoloista mahdollisesti ovat erityisen pysyviä kuivan jauheen muodossa. Kessler et ai. "Comparison 30 of a New Cephalosporin, BMY 28142, with Other Broad-Spek-trum 8-Lactam Antibiotics"' Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 27, No. 2, s. 207-216, helmikuu 1985, mainitsevat sulfaattisuolan, mutta eivät kuinka sitä valmistetaan, tai että tämä suola olisi erityisen pysyvä 35 huoneen lämpötilassa ja kohotetuissa lämpötiloissa kuivan jauheen muodossa.
2 84484
On keksitty, että tietyillä 7-[a-(2-aminotiatsol- 4-yyli)-α-(Z)-metoksi-iminoasetamido)]-3-[(1-metyyli-l-pyrrolidinio)-metyyli]-3-kefem-4-karboksylaatin kiteisillä happoadditiosuoloilla kuivan jauheen muodossa on erin-5 omainen stabiliteetti huoneen lämpötilassa ja hyvä stabi-lisuus kohotetussa lämpötilassa verrattuna kahtaisioni-muotoon. Termi "kuiva jauhemuoto" käytettynä tässä tarkoittaa, että kosteuspitoisuus on alle 5 paino-%.
Nämä happoadditiosuolat ovat 7-[a-(2-aminotiatsol-10 4-yyli)-α-(Z)-metoksi-iminoasetamido]-3-[(1-metyyli-1- pyrrolidinio)-metyyli]-3-kefem-4-karboksylaatin kiteisiä suoloja, rikki-, di-typpi-, mono-kloorivety- ja di-kloo-rivetyhappoadditiosuoloja ja ortofosforihappoadditiosuo-loja (1,5-2 moolia ortofosforihappoa suolamoolia kohti, 15 esim. vaihdellen seskviortofosforihapposuoloista di-or- tofosforihapposuoloihin).
Keksinnön mukaiselle menetelmälle lämpöstabiilien kiteisten 7-[a-(2-aminotiatsol-4-yyli)-α-(Z)-metoksi-imi-noasetamido]-3-[(1-metyyli-l-pyrrolidinio)-metyyli]-3-20 kefem-4-karboksylaatin rikki-, di-typpi-, mono-kloorive- ty-ja di-kloorivetyhappoadditiosuolojen ja ortofosfori-happo-additiosuolojen valmistamiseksi, jotka sisältävät 1,5-2 mooliekvivalenttia H3P04:a, on tunnusomaista, että (a) muodostetaan hapon ja kyseistä suolaa vastaavan kah-25 tais-ionin vesipitoinen seos, (b) saatetaan suola kiteytymään, ja (c) eristetään kiteinen suola.
Termillä "kiteinen" tässä käytettynä tarkoittaa ainakin jonkin asteista molekyylien järjestäytymistä. Rikki-, dityppi-, di-kloorivety- ja ortofosforihapposuo-30 lat valmistetaan tässä selvästi kiteisessä muodossa, (jota todistaa kahtaistaitteisuus polarisoivassa mikroskoopissa), jossa molekyylit ovat täsmällisesti järjestäytyneet, kun taas mono-kloori-vetyhappoadditiosuolaa on valmistettu vain muodossa, jossa molekyylit ovat vain jos-35 sain määrin järjestäytyneet (jota todistaa heikko kahtaistaitteisuus polarisoivassa mikroskoopissa), eivätkä 3 84484 ole missään tarkasti ennustettavassa järjestyksessä ollen näin heikosti kiteistä. Termi "kiteinen" tässä ei pidä sisällään pelkästään selvästi kiteiset suolat vaan myös heikosti ilmenevän kiteisen monokloorivetyhappopadditio-5 suolan.
Kun näistä happoadditiosuoloista muodostetaan vesipitoisia injektoitavia valmisteita, ne muodostavat liuoksessa kahtaisionin. Kahtaisionilla on rakenne
10 S
N0-CH3 COD® CHj 15
Kahtaisionimuodon, ja täten edellä kuvatuista suoloista valmistettujen vesipitoisten valmisteiden laaja spektri erilaisia organismeja vastaan on osoitettu Abu-rakin et ai. US-patentissa 4 406 899 esitetyillä tiedoil-20 la.
Vesipitoiset valmisteet, jotka on valmistettu happoadditiosuoloista yksinkertaisesti lisäämällä steriiliä vettä, muodostavat happamia liuoksia, jotka aiheuttavat epämiellyttävää ärsytystä annettaessa suonensisäisesti 25 kaniineille ja epämiellyttävän kivuliaan tunteen annettaessa lihaksensisäisesti kaniineille. Rikkihappoja di-typpihappoadditiosuoloilla on alentunut liukoisuus, joka on riittämätön tyypillisiin injektoitaviin valmisteisiin. Näitä epämiellyttäviä ominaisuuksia voidaan välttää käyt-30 tämällä tässä kuvattuja suoloja fysikaalisina seoksina (eli kiinteiden aineiden seoksina) farmaseuttisesti hyväksyttävien myrkyttömien orgaanisten tai epäorgaanisten emästen kanssa sellaisessa suhteessa, että pH tulee välille 3,5-7 laimennettaessa vedellä niin, että kahtaisio-35 nin pitoisuus on välillä 1 mg/ml-400 mg/ml, tavallisesti 4 84484 250 mg/ml (määritettynä korkean erotuskyvyn nestekromato-grafiällä, tästä lähtien HPLC).
Tässä edullinen suola on kiteinen rikkihappoaddi-tiosuola. Se on edullinen, koska sen alhaisen vesiliukoi-5 suuden takia (25 mg/ml) sitä saadaan korkealla saannolla kiteytettäessä vesipitoisesta väliaineesta.
Kiteistä rikkihappoadditiosuolaa valmistetaan helposti menetelmällä, johon kuuluu vaiheet (a) vesipitoisen seoksen muodostaminen (i) vähintään yhdestä mooliek-10 vivalentista rikkihappoa ja (ii) kahtaisionista niin suurena määränä, että sen väkevyys seoksessa on yli 25 mg/ ml, (b) rikkihappoadditiosuolan kiteytymisen aiheuttaminen, ja (c) kiteisen rikkihappoadditiosuolan eristäminen.
Kuvassa 1 on graafinen esitys kiteisen 7-[a-(2-15 aminotiatsol-4-yyli)-α-(Z)-metoksi-iminoasetamido]-3-[(1- me tyy 1 i -1 - py r r o 1 id inio) me tyy 1 i ] - 3 - ke f em - 4 - kar bok sy 1 aa t i n sulfaattisuolan infrapuna-absorptiospektri mitattuna sen KBr-laimennoksesta.
Kuvassa 2 on graafinen esitys kiteisen 7-(a-(2-20 aminotiatsol-4-yyli)-x-(Z)-metoksi-iminoasetamido]-3-[(1- metyyli-l-pyrrolidinio)-metyyli]-3-kefem-4-karboksylaatin seskvifosfaattisuolan infrapuna-absorptiosepktri mitattuna sen KBr-laimennoksesta.
Kuvassa 3 on graafinen esitys kiteisen 7-[a-(2-25 aminotiatsol-4-yyli)-x-(Z)-metoksi-iminoasetamido]-3-[(1-metyyli-l-pyrrolidinio)-metyyli]-3-kefem-4-karboksylaa-tin difosfaattisuolan infrapuna-absorptiospektri mitattuna sen KBr-laimennoksesta.
Näillä kiteisillä suoloilla (joista tästä lähtien 30 käytetään yksinkertaisesti nimitystä suolat) on erinomainen pysyvyys huoneen lämpötilassa, ja niiden tehon menetys (määritettynä HPLC:llä) on vähemmän kuin 1 % varastoitaessa kuukauden ajan huoneen lämpötilassa. Näillä suoloilla on myös erinomainen pysyvyys kohotetuissa läm-35 pötiloissa, ja niiden tehon menetys (määritettynä HPLC:1- 5 84484 lä) on vähemmän kuin 15 % varastoitaessa kuukauden ajan 45-56°C: ssa.
Rikkihappoadditiosuola on edullisin suola tässä. Sen tehon menetys on vähemmän kuin 10 % varastoitaessa 5 kuukauden ajan 45-56°C:ssa. Ja mikä erittäin tärkeää, sillä on alhainen liukoisuus veteen, eli noin 25 mg/ml, ja siitä johtuen se on kiteytettävissä vedestä mahdollisimman pienillä jäännöshäviöillä.
Dl-typpihappoadditiosuolalla on myös alhainen liu-10 koisuus veteen, eli noin 60 mg/ml, ja tästä syystä myös sillä jäännöshäviö kiteytettäessä vedestä jää alhaiseksi .
Mono-kloorivety-, di-kloorivety- ja seskvi- tai diortofos£aattihappoadditiosuolojen liukoisuudet ovat 15 suurempia kuin 200 mg/ml, josta syystä ne edullisemmin kiteytetään orgaanisista liuottimista kuin vedestä, jotta saataisiin hyvät saannot.
Nyt siirrymme tässä kuvattujen suolojen valmistukseen.
20 Kuten edellä esitettiin, rikkihappoadditiosuolaa valmistetaan menetelmällä, johon kuuluvat vaiheet (a) vesipitoisen seoksen muodostaminen (i) vähintään yhdestä mooliekvivalentista rikkihappoa ja (ii) kyseistä suolaa vastaavasta kahtaisionista niin suurena määränä, että sen 25 pitoisuus seoksessa on yli 25 mg/ml, (b) kiteytymisen aikaansaaminen ja (c) kiteisen rikkihappoadditiosuolan eristäminen.
Kahtaisionia käytetään vaiheessa (a) edullisesti sellaisena määränä, että sen pitoisuus seoksessa on vä-30 Iillä noin 100 mg/ml - 200 mg/ml, ja vaihe (b) suoritetaan edullisesti vesipitoisessa väliaineessa, jossa ei ole orgaanista liuotinta. Tavallisesti ei rikkihappoa käytetä enempää kuin 2 mooliekvivalenttia vaiheessa (a). Tavallisesti kahtaisionia vaiheessa (a) on läsnä sellai-35 nen määrä, että sen pitoisuus seoksessa on alle 500 mg/ ml.
6 84484
Vaihe (a) suoritetaan helposti joko lisäämällä kiinteää kahtaisionia rikkihappoliuokseen (esim. 1 N H2S04) samalla sekoittaen voimakkaasti liuoksen muodostamiseksi. Vaihtoehtoisesti vaihe (a) voidaan suorittaa 5 liuottamalla kiinteä kahtaisioni veteen ja lisäämällä hitaasti rikkihappoa samalla sekoittaen liuoksen muodostamiseksi.
Vaihe (b) suoritetaan aiheuttamalla kiteytyminen, edullisesti siementämällä, ja sitten muodostamalla slur-10 ri, edullisesti 15 minuutin - 2 tunnin aikana. On edullista, että tämä kiteytysvaihe suoritetaan vesipitoisessa väliaineessa, jossa ei ole orgaanista liuotinta, ja tällä tavalla saadaan puhtaudeksi tavallisesti yli 98 %. Vaikka orgaaninen liuotin, kuten asetoni, suosii kitey-15 tyrnistä ja nostaa saantoa alentamalla muodostuneen rik-kihappoadditiosuolan liukoisuutta kiteytysväliaineessa, se myös suosii epäpuhtauksien kiteytymistä ja näin johtaa puhtauden alenemiseen. Kun kahtaisionia vaiheessa (a) käytetään seoksessa määränä, joka on alle 25 mg/ml, ki-20 teytysväliaineessa täytyy käyttää orgaanista liuotinta, edullisesti asetonia järkevän saannon aikaansaamiseksi. Milloin asetonia käytetään, sitä käytetään 0,5-10 tila-vuusyksikköä vesipitoisen kiteytysväliaineen tilavuusyk-sikköä kohti.
25 Vaihe (c) suoritetaan erottamalla kiteet kiteytys- väliaineesta, edullisesti suodattamalla vakuumissa, sitten pesemällä esim. asetoni/vedellä ja sitten asetonilla yksin tai ensin 0,1 N rikkihapolla (esim. 1/10 tilavuus) ja sitten asetonilla (esim. 1/4 tilavuus), ja sitten kui-30 vaarnalla, esim. vakuumissa 30-50°C:ssa 4-20 tuntia.
Edellä kuvattu menetelmä rikkihappoadditiosuolan valmistamiseksi johtaa kahtaisionin puhdistumiseen, johtuen rikkihappoadditiosuolan rajoittuneesta liukoisuudesta verrattuna kahtaisioniin, ja sitä voidaan käyttää kah-35 taisionin puhdistamiseen ilman että se eristetään kiinteänä aineena. Jos halutaan saada oleellisesti puhdasta 7 84484 kahtaisionia (vapaa emäs) muodostetusta rikkihappoaddi-tiosuolasta, tämä voidaan suorittaa liuottamalla suola veteen, lisäämällä Ba(OH)2.8H20:a 90-100 % teoreettisesta määrästä pH:ssa alle 6,5 BaS04:n saostamiseksi, suodatta-5 maila BaS04:n poistamiseksi ja ottamalla talteen suodos, jossa on liuotettuna kahtaisioni ja käyttämällä sitä tai eristämällä kiinteä kahtaisioni (vapaa emäs) lyofilisaa-tiolla tai lisäämällä asetonia amorfisen kahtaisionin saostamiseksi, jonka jälkeen kiinteä kahtaisioni otetaan 10 talteen vakuumisuodatuksella, pestään esim. asetonilla, ja kuivataan vakuumissa. Vaihtoehtoisesti rikkihappoaddi-tiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi käyttäen ioninvaih-tohartsia, esim. Dowex WGR (heikko emäksinen anioninvaih-tohartsi) ja Dowex XU-40090.01 (voimakas hapan kationin-15 vaihtohartsi) ja sen jälkeen lyofilosoimalla.
Siirrymme nyt kiteisen di-typpihappoadditiosuolan valmistukseen, tätä saadaan sekoittamalla (i) vähintään kaksi mooliekvivalenttia typpihappoa ja (ii) kahtaisionia niin, että sen pitoisuus seoksessa on yli 100 mg/ml, 20 ja sitten aiheuttamalla kiteytyminen siementämällä tai hankaamalla lasisauvalla, laimentamalla 2-propanolilla ja jäähdyttämällä. Kiteinen di-typpihappoadditiosuola otetaan talteen esim. suodattamalla, pestään vuoronperään esim. 2-propanoli-vedellä (50 % til/til), 2-propanolilla 25 ja eetterillä, ja sitten kuivataan vakuumissa 50°C:ssa 2 tuntia.
Mono-hydrokloridihappoadditiosuola valmistetaan liuottamalla kahtaisioni noin yhteen mooliekvivalenttiin kloorivetyhappoa ja aiheuttamalla kiteytyminen lisäämällä 30 asetonia samalla sekoittaen ja jatkamalla sekoitusta, jonka jälkeen kiteet eristetään, esim. suodattamalla vakuumissa, pestään asetonilla ja kuivataan vakuumissa. Vaihtoehtoisesti mono-kloorivetyhapposuola muodostetaan di-kloorivetyhapposuolasta muodostamalla di-kloorivety-35 happosuolasta slurri metyleenikloridiin ja lisäämällä 1 mooliekvivalentti trietyyliamiinia, jota seuraa slurrin β 84484 muodostaminen, jotta saadaan mono-kloorivetyhappoadditio-suolaa, joka eristetään esim. suodattamalla vakuumissa, sitten pestään metyleenikloridilla ja kuivataan vakuumissa.
5 Kiteinen di-kloorivetyhapposuola valmistetaan liuottamalla kahtaisioni ainakin kahteen mooliekvivalent-tiin kloorivetyhappoa sitten kiteyttämällä lisäämällä asetonia, sitten eristämällä kiteet esim. suodattamalla vakuumissa, pesemällä asetonilla ja kuivaamalla vakuumis-10 sa.
Kiteinen di-ortofosforihappoadditiosuola valmistetaan liuottamalla kahtaisioni ainakin 2 mooliekvivalent-tiin fosforihappoa, aiheuttamalla kiteytyminen lisäämällä asetonia, ja eristämällä kiteet esim. suodattamalla 15 vakuumissa, jonka jälkeen ne ensin pestään asetonilla ja sitten eetterillä ja sitten kuivataan vakuumissa. Kiteinen seskvi-ortofosforihappoadditiosuola muodostetaan samalla menetelmällä paitsi, että fosforihappoa käytetään noin 1,5 mooliekvivalenttia.
20 Tässä kuvatuista suoloista valmistetaan injektoi tavia valmisteita laimentamalla steriilillä vedellä ja puskuroimalla pH:hon 3,5-7 niin, että kahtaisionin injektoitavaksi pitoisuudeksi tulee 1 mg/ml - 400 mg/ml. Sopivia puskurointiaineita ovat esimerkiksi trinatriumorto-25 fosfaatti, natriumbikarbonaatti, natriumsitraatti, N-me- tyyliglukamiini, L(+)-lysiini ja L(+)-arginiini. Annettaessa lihaksensisäisesti tai suonensisäisesti aikuiselle ihmiselle, kokonaisannos välillä noin 750-3000 mg päivässä jaettuina annoksina on tavallisesti riittävä.
30 Suoloja ja niitä sisältäviä oleellisesti kuivia fysikaalisia seoksia voidaan säilyttää ilman jäähdytystä tai eristyspakkausta, ja silti ne säilyttävät korkean tehon.
Useissa valmistuksissa on lähtöaineena käytetty 35 pysymätöntä kahtaisionia. Tämän valmistus on kuvattu esimerkeissä 1-3 Aburakin et ai. US-patentissa 4 406 899.
9 84484
Aburakin et ai. patentissa kahtaisioni on 7-[(Z)-2-metok-si-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido-3-[(1-metyy li- 1-pyrrolidinium )metyyli] -3-kefem-4-karboksylaatti.
Keksintöä havainnollistetaan seuraavilla työesi-5 merkeillä.
Esimerkki I
Rikkihappoadditiosuolan valmistus 1.5 g kahtaisionia lisätään hitaasti 10 ml:aan voimakkaasti sekoitettua 1 N H2S04:a (1,59 mooliekviva- 10 lenttia) 20-26°C:ssa. Saadaan liuos. Kiteytyminen saadaan aikaan siementämällä kiteisellä rikkihappoadditiosuolal-la, ja kiteistä massaa sekoitetaan 0,5 tuntia. Sitten kiteet erotetaan suodattamalla vakuumissa, pestään 3 ml:11a 50 % asetoni/vettä (til/til) ja kahdella 5 ml:n annoksel- 15 la asetonia, ja kuivataan vakuumissa 40-50°C yön yli.
Tyypillinen saanto on 1,3 g rikkihappoadditiosuolaa. Analyysi: Laskettu C19H24N605S2.H2S04:lle: %C, 39,44; %H, 4,53; %N, 14,52; %S, 16,62; %H20, ei yhtään. Saatu: %C, 38,91; %H, 4,57; %N, 14,64; %S, 16,71; %H20, 1,42.
20 Esimerkki II
Rikkihappoadditiosuolan valmistus 1.5 g kahtaisionia liuotetaan 5 ml;aan vettä. Tähän liuokseen lisätään hitaasti samalla sekoittaen 5 ml IM H2S04:a. Sitten kiteytyminen saadaan aikaan siementä- 25 mällä kiteisellä happoadditiosuolalla, ja kiteistä massaa sekoitetaan slurrina 0,5 tuntia. Sitten kiteet erotetaan suodattamalla vakuumissa, pestään 3 ml:11a 50 % asetoni/ vettä (til/til) ja kahdella 5 ml;n annoksella asetonia, ja kuivataan vakuumissa 40-50°C:ssa yön yli.
30 Tyypillinen saanto on 1,3 g rikkihappoadditiosuo laa.
Esimerkki III
(HN03 )2-happoadditiosuolan valmistus 300 mg kahtaisionia liuotetaan 2 N typpihappoon 35 (0,5 ml). Liuosta hierotaan lasisauvalla, laimennetaan 2- propanolilla (0,4 ml) ja jäähdytetään. Kiteinen otsikko- ίο 8 4 484 yhdiste otetaan talteen ja pestään ensin 0,4 ml:11a 2-propanoli/vettä (1:1), sitten 2-propanolilla ja lopuksi eetterillä, jolloin saadaan 127 mg dinitraattisuolaa. Analyysi: Laskettu C19H24N605S2.2HN03: lie %C, 37,62; %H, 5 4,32; %N, 18,47; %S, 10,57. Saatu: %C, 36,92; %H, 4,10; %N, 18,08; %S, 10,67; (H20-pitoisuus 0,90 %).
Esimerkki IV
Monokloorivetyhappoadditiosuolan valmistus 1 g kahtaisionia liuotettiin 2,08 ml:aan IN HCl:a 10 (1 mooliekvivalentti) 20-25°C:ssa. Lisättiin 30 ml aseto nia voimakkaasti sekoittaen 15 minuutin aikana, jolloin muodostui kiteitä. Sekoitusta jatkettiin 1 tunti. Kiteet eristettiin suodattamalla vakuumissa, pestiin 10 ml:11a asetonia ja kuivattiin vakuumissa 50°C:ssa 2 tuntia.
15 Tyypillinen saanto on 0,9 g kiteistä monohydroklo- ridisuolaa.
Analyysi: Laskettu C19H24N605S2.HC1:lie %C, 41,37; %H, 4,75; %N, 15,2; %S, 11,63; %C1, 12,86. Saatu: %C, 39,32; %H, 4,88; %N, 13,95; %S, 11,28; %C1, 12,44; %H20, 4,5.
20 (Korjaus H20:n suhteen: %C, 41,17; %N, 14,61; %S, 11,82; %C1, 13,03).
Esimerkki V
Di-kloorivetyhappoadditiosuolan valmistus ja mono-kloorivetyhappoadditiosuolan valmistus siitä 25 350 mg kahtaisionia liuotettiin 2 ml:aan 1 N
HCl:a. Saatuun liuokseen lisättiin 10 ml asetonia, samalla sekoittaen voimakkaasti 5 minuutin ajan, jolloin muodostui kiteitä. Sekoitusta jatkettiin vielä 5 minuuttia. Sitten lisättiin vielä 10 ml asetonia ja sekoitusta jat-30 kettiin 0,5 tuntia. Kiteet poistettiin suodattamalla vakuumissa, pestiin kahdella 5 ml:n annoksella asetonia ja kuivattiin vakuumissa 40-45°C:ssa 24 tuntia.
Tyypillinen saanto on 300 mg kiteistä dikloorive-tyhappoadditiosuolaa.
35 Analyysi laskettu C19H24N605S2.2HCl:lle: %C, 41,38; %H, 4,75; %N, 15,2; %S, 11,62; %C1, 12,8. Saatu: %C, 40,78; 11 84484 %H, 4,98; %N, 14,7; %S, 11,25; %H20, 1,25. (Korjaus H20:n suhteen: %C, 41,1; %N, 14,88; %S, 11,39; %C1, 11,94).
1 g:sta yllä valmistettua dihydrokloridisuolaa valmistettiin slurri 20 ml:aan metyleenikloridia 20-5 25°C:ssa suljetussa pullossa, ja 0,28 ml trietyyliamiinia lisättiin 15 minuutin aikana. Sitten kiteistä massaa sekoitettiin 5 tuntia. Saadut monohydrokloridikiteet eristettiin suodattamalla vakuumissa, pestiin kahdella 5 ml:n annoksella metyleenikloridia ja kuivattiin vakuumissa 10 50°C:ssa 2 tuntia. Tyypillinen saanto on 800 mg.
Esimerkki VI
Di-ortofosforihappoadditiosuolan valmistus 1 g kahtaisionia liuotettiin 3,4 ml:aan H3P04:a, 144 mg/ml (2,2 mooliekvivalenttia) 15°C:ssa. Saatu liuos 15 suodatettiin sopivasti sen kirkastamiseksi. Kirkastettuun liuokseen lisättiin 12 ml asetonia 10 minuutin ajan samalla sekoittaen voimakkaasti, jolloin muodostui kiteitä. Sekoitusta jatkettiin 10 minuuttia. Sitten lisättiin 30 ml asetonia 10 minuutin aikana ja sekoitusta jatkettiin 20 vielä 15 minuuttia. Kiteet otettiin talteen suodattamalla vakuumissa, pestiin kahdella 5 ml:n annoksella asetonia ja kahdella 5 ml:n annoksella eetteriä ja kuivattiin voimakkaassa vakuumissa 16 tuntia.
Tyypillinen saanto tämän tyyppisessä valmistukses-25 sa on 1,1 g kiteistä di-ortofosforihappoadditiosuolaa. Analyysi: Laskettu C19H24N605S6.2H3P04:lle: %C, 33,72; %H, 4,47; %N, 12,42. Saatu: %C, 33,43; %H, 4,65; %N, 12,02; %H20, 1,82. (Korjattu H20:n suhteen: %C, 34,0; %N, 12,2).
Seskvi-ortofosforihappoadditiosuola valmistetaan 30 yllä kuvatulla tavalla, paitsi että käytetään 1,5 mooliekvivalenttia H3P04:a 2.2 mooliekvivalentin sijaan.
Esimerkki VII
Stabiilisuus kohotetuissa lämpötiloissa
Stabiilisuudet kohotetuissa lämpötiloissa määri-35 tettiin varastoimalla valmisteita kuivissa säiliöissä ai- i2 84484 la mainituissa lämpötiloissa mainittujen ajanjaksojen ajan, ja tehohäviöt määritettiin HPLC:llä. Tehon lisäys on osoitettu plus-merkillä luvun edessä. Alle 10 %:n tehon menetys 2-4 viikossa 45-56°C:ssa merkitsee tavalli-5 sesti alle 10 %:n tehon menetystä 2-3 vuodessa huoneen lämpötilassa.
Häviöprosentti
_4 5°C_ 5 6°C 10 0°C
10 (Viikkoa) (Viikkoa) (Päivää)
Muoto 1 2 4 6 1 2 4 j
Kahtaisioni 37 51 71 ,, 57 " - 100 H2S04 Suola 2f4 t0 45 3 +5 1,4 5 to +6 +3 0 to +6 0-10 15 <HN03)2 SuQla β,Β 3 , 4 0, 68 1 0, 3 3,7 2,4 HC1 Suola 4'8 2f3 670 6,4 - .
(HC1)2 Suola 0 - 7;4 - 0 - 7,2 12,4 (H3P04,2 Suola 0 3,0 1,0 - 27 5,0 20 ___
Kuva 1 on infrapuna-absorptiospektri kiteisestä sulfaattisuolasta, joka on valmistettu esimerkissä I tai II ja pelletoitu kiteiseen muotoon kaliumbromidin kans-25 sa.
7-[a-(2-aminotiatsol-4-yyli)-a-(Z)-metoksi-imi-noasetamido]-3-[(l-metyyli-l-pyrrolidinio)-metyyli]-3-ke-fem-4-karboksylaatin kiteisen sulfaattisuolan, joka on valmistettu esimerkissä I ja II, jauheen röntgensäde-dif-30 fraktio-arvot määriteltiin Rigaku Powder Diffractomete-rillä käyttäen kuparikatodista röntgensädeputkea, nikke-lisuodatinta ja näytettä, joka oli lasilevyllä. Pyyhkäi-synopeus oli 2 astetta minuutissa 5 asteesta 40 asteeseen, ja piirturilla tulostettiin mekaanisesti käyrä, 35 josta näkyivät kulmat ja maksimidiffraktio. Näistä las- i3 84484 kettiin etäisyydet (d) ja suhteelliset intensiteetit (1/1°). Ne on taulukoitu alla.
d etäisyys (°A) 1/1° (%) 5 9,20 100 6,BO 50 28 5,09 22 10 *f50 38 4,41 44 63 3r7B 3g 3,64 44 15 3'39 25 3 r33 31 3fl5 47
20 Esimerkki IX
Seskvifosfaattisuolan valmistus
Kahtaisioni, 0,70 g, liuotettiin voimakkaasti sekoittaen 2/2-2,4 ml:aan 85 % fosforihappoa (2,1-2,2 mooliek-vivalenttia), joka oli laimennettu suhteessa 1:10 (til/ 25 til) vedellä. Liuos tehtiin kirkkaaksi suodattamalla 0,22-0,45 mikronin huokoisen membraanisuodattimen läpi. Suodokseen lisättiin 5-7 tilavuusosaa (15-20 ml) meta-nolia sekoittaen voimakkaasti 30-60 minuuttia. Tämän toimenpiteen aikana muodostui kiteitä, ja nopeaa sekoitusta 30 jatkettiin 1,5-2 tuntia. Kiteinen tuote fctettiin talteen suodattamalla vakuumissa. Tuote pestiin suodattimena ensin 6-8 ml:11a metanoli:asetonia (tilavuussuhde 1:1) pitäen huolen siitä, että se pysyi tiukasti pakattuna suodatinkakkuna, ja sitten asetonilla. Tuote kuivat-35 tiin vakuumissa 50°C:ssa 2 tunnin ajan; tyypillinen saan- i4 84484 to 0,7.0,75 g.
Infrapunaspektrin tulkinta (Katso kuvaa 2) (IR, KBr-pelletti) 5 -1
Piikin sijainti (cm ) Funktionaalinen ryhmä
2800-3400 NH, karboksyyli-OH
1780 β-laktaami C=0 1680 Karboksyyli C=0
10 1660 Amidi OO
1630 ON, OC
1550 Amidi OH
980,1040 PO = 4 15 Käyttäytyminen kuumennettaessa
Eksotermi havaittiin 171,8°C:ssa differentiaalisen pyyhkäisykalorimetrin käyrällä.
Röntgensäde-diffraktio-käyrä
Edellä kuvatun seskvifosfaattisuolan röntgensäde-20 jauhe-diffraktio-käyrä mitattiin Rigaku Powder Diffrac- tometrilla samalla tavalla kuin edellä on kuvattu sul-taattisuolalle, ja seuraavat tulokset saatiin.
d I/I* 11,04 - 32 9,2 - 16 7,89 - 24 7,02 - 42 617 - 32 5.5 - 26 4,64 - 300 4,456 - 53 4 r 3 - 58 3,88 - 26 3,75 - 89 3.56 - 21 3,31 26 3.05 - 16 i5 84484 NMR Tulkinta (1H 90 MHz NMR, DO -liuos) ch3 .NHi-X J 1 Lu^A^lsJ" S^U. o' - · « ; Ϊ3* 1» COj *
Kemiallinen siirtymä (ppm vs. TSP) Kuvaus Integraali 2,0-2,4 Multipletti 4 14CH14'CH^ 3,04 Singletti 3 12CH3 3,3-3,6 Multipletti 5 2CH, ISCH^, l^'C^
3,94 Dubletti 1 2CH
4.12 Singletti 3 20CH.J
4.12 Dubletti 1 11CH
4,8 Dubletti 1 11CH
5,42 Dubletti 1 6 CH
5,88 Dubletti 1 7CH
7,21 Singletti 1 18CH
Stabiilisuus
Aika- Lämpötila % Häviö 1 päivä; 100°C - 10,9 3 päivää; 7C°C - 0 7 päivää; 70°C - 1,9 1 viikko; 56°C - 1,0 2 viikkoa; 56°C - 1,4 4 viikkoa; 56°C - 0 1 viikko; 45°C - 0 2 viikkoa; 45°C - 1,4 4 viikkoa; 45°C - 0,7 8 viikkoa; 45°C - 1,6 1 kuukausi; 37°C - 2,5 ie 84484
Alkuaineanalyysi_(paino-%)
Saatu Teoriassa (Seskyifosfaatti) C 35,44 36,3 36,4 H 4,66 4,41 4,7 N 12,88 13,2 13,4 * H^O 2,29 - monohydraatti = 2,8% 1^0 H3P04 23,06 23,6 23,6 *Karl Fischer-menetelmä

Claims (8)

1. Menetelmä lämpöstabiilien kiteisten 7-[a-(2-aminotiatsol-4-yyli)-α-(Z)-metoksi-iminoasetami-5 do]-3-[(1-metyyli-l-pyrrolidinio)-metyyli]-3-kefem-4- karboksylaatin rikki-, di-typpi-, mono-kloorivety- ja di-kloorivetyhappoadditiosuolojen ja ortofosforihappo-additiosuolojen valmistamiseksi, jotka sisältävät 1,5-2 mooliekvivalenttia H3P04:a, tunnettu siitä, että 10 menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: (a) muodostetaan hapon ja kyseistä suolaa vastaavan kahtais-ionin vesipitoinen seos, (b) saatetaan suola kiteytymään, ja (c) eristetään kiteinen suola.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä pa tenttivaatimuksessa 1 määritellyn rikkihappoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet: (a) muodostetaan vesipitoinen seos (i) ainakin 1 mooliekvivalentista rikkihappoa ja (ii) kah- 20 taisionista, joka vastaa kyseistä suolaa, (b) saatetaan rikkihappoadditiosuola kiteytymään, edellyttäen, että kun kahtaisionin pitoisuus seoksessa on alle 25 mg/ml, kiteytys suoritetaan orgaanisen liuottimen läsnäollessa, ja (c) eristetään kiteinen rikkihappoadditiosuola.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihe (b) suoritetaan vesipitoisessa väliaineessa, jossa ei ole orgaanista liuotinta.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että kahtaisonia vaiheessa (a) on sellainen määrä, että sen pitoisuus seoksessa on alle 500 mg/ml.
5. Patentivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kahtaisionin määrä vaihees- 35 sa (a) on sellainen, että sen pitoisuus seoksessa on yli 25 mg/ml. ie 8 4 484
6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kahtaisionia vaiheessa (a) on sellainen määrä, että sen pitoisuus seoksessa vaihte-lee välillä noin 100 mg/ml-200 mg/ml.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-[a-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-α-(Z)-metoksi-iminoasetamido]-3-[(1-me-tyyli-l-pyrrolidinio)-metyyli]-3-kefem-4-karboksylaatin kiteinen sulfaattisuola, jonka röntgendiffraktio-arvot 10 jauhemaisena ovat seuraavat: d etäisyys (A) 1/1° (%) 9,20 100 6,86 50 5.50 28 15 5,09 22 4.50 38 4,41 44 4,19 63 3,78 38 20 3,64 44 3,39 25 3,31 31 3,15 47
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kiteinen 7-(a-(2-aminotiatsol-4-yyli)-a-(Z)-metoksi-iminoasetamido]-3-[(1-metyyli-l-pyrrolidinio)-metyyli]-3-kefem-4-karboksy-laattifosfaatti, jolla on seuraavat röntgendiffraktio-ar-30 vot jauhemaisena i9 8 4 484 d ι/ι° 11,04 - 32 9,2 - 16 7,89 - 24 5 7,02 42 6,7 - 32 5,5 - 26 4,64 - 100 4,456 - 53 10 4,3 - 58 3,88 - 26 3,75 - 89 3,56 - 21 3,31 - 26 15 3,05 - 16 20 84484
FI863155A 1985-08-05 1986-08-01 Foerfarande foer framstaellning av temperaturstabila, kristallina cefalosporinsalt. FI84484C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI912560A FI912560A0 (fi) 1985-08-05 1991-05-28 Foerfarande foer framstaellning av fysikaliska blandningar som innehaoller kefalosporinsalter.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76223585A 1985-08-05 1985-08-05
US76223585 1985-08-05

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI863155A0 FI863155A0 (fi) 1986-08-01
FI863155A FI863155A (fi) 1987-02-06
FI84484B true FI84484B (fi) 1991-08-30
FI84484C FI84484C (fi) 1991-12-10

Family

ID=25064475

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI863155A FI84484C (fi) 1985-08-05 1986-08-01 Foerfarande foer framstaellning av temperaturstabila, kristallina cefalosporinsalt.

Country Status (34)

Country Link
JP (1) JPH0615548B2 (fi)
KR (1) KR930003121B1 (fi)
AR (1) AR243894A1 (fi)
AT (1) AT390957B (fi)
AU (1) AU597262B2 (fi)
BE (1) BE905219A (fi)
CA (1) CA1284994C (fi)
CH (1) CH675581A5 (fi)
CS (2) CS276717B6 (fi)
CY (1) CY1614A (fi)
DD (2) DD254941A5 (fi)
DE (1) DE3626375A1 (fi)
DK (1) DK162053C (fi)
EG (1) EG18003A (fi)
ES (1) ES2002112A6 (fi)
FI (1) FI84484C (fi)
FR (1) FR2585705B1 (fi)
GB (1) GB2179936B (fi)
GR (1) GR862055B (fi)
HK (1) HK99691A (fi)
HU (1) HU196602B (fi)
IE (1) IE59222B1 (fi)
IL (1) IL79608A (fi)
IT (1) IT1197067B (fi)
LU (2) LU86540A1 (fi)
MY (1) MY102212A (fi)
NL (1) NL8601991A (fi)
OA (1) OA08672A (fi)
PT (1) PT83134B (fi)
SE (1) SE469633B (fi)
SG (1) SG79791G (fi)
SU (1) SU1516013A3 (fi)
YU (1) YU45793B (fi)
ZA (1) ZA865842B (fi)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4883868A (en) * 1984-12-27 1989-11-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 7-amino-3-(substituted isoindolinium)methyl-3-cephem derivatives
US4959469A (en) * 1984-12-27 1990-09-25 Banyu Pharmaceutical Company, Ltd. Crystalline cephalosporin compounds
US4910301A (en) * 1985-08-05 1990-03-20 Bristol-Myers Company Cefepime cephalosporin salts
US5244891A (en) * 1985-08-05 1993-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate
US4808617A (en) * 1985-12-18 1989-02-28 Bristol-Myers Company Lyophilized or precipitated cephalosporin zwitterion and salt combination
EP0321562B1 (en) * 1987-06-25 1993-11-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Crystalline cephalosporin compounds, process for their preparation, and intermediates for their preparation
JPH02101081A (ja) * 1988-10-08 1990-04-12 Meiji Seika Kaisha Ltd セファロスポリン誘導体結晶性二塩酸塩及びその製造法
CA2011116C (en) * 1989-03-06 1999-11-16 Murray A. Kaplan Lyophilized bmy-28142 dihydrochloride for parenteral use
CA2101571A1 (en) * 1992-09-08 1994-03-09 Elizabeth A. Garofalo Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrate salt and injectable compositions thereof
EP0638573A1 (en) * 1993-08-10 1995-02-15 Lucky Ltd. Crystalline hydrates of cephalosporin and process for preparation thereof
JP4616844B2 (ja) 2003-12-23 2011-01-19 サンド・ゲーエムベーハー セファロスポリン合成に使用するための中間体の生成プロセス
WO2008056221A2 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Crystalline sulfate salt of cephalosporin antibiotic
DE102012101680A1 (de) * 2012-02-29 2013-08-29 Aicuris Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zubereitung enthaltend ein antiviral wirksames Dihydrochinazolinderivat

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55151588A (en) * 1979-05-14 1980-11-26 Takeda Chem Ind Ltd Preparation of cephalosporin salt crystal
US4406899A (en) * 1982-03-04 1983-09-27 Bristol-Myers Company Cephalosporins
CA1213882A (en) * 1982-03-04 1986-11-12 Jun Okumura Cephalosporins
US4525473A (en) * 1983-03-30 1985-06-25 Bristol-Myers Company Cephalosporins
DE3419015A1 (de) * 1984-05-22 1985-11-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von cephalosporinen
GB8424692D0 (en) * 1984-10-01 1984-11-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB2165245B (en) * 1984-10-01 1988-05-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
YU137186A (en) 1987-12-31
CH675581A5 (fi) 1990-10-15
AT390957B (de) 1990-07-25
FR2585705A1 (fr) 1987-02-06
AU597262B2 (en) 1990-05-31
ZA865842B (en) 1987-04-29
HK99691A (en) 1991-12-13
FI84484C (fi) 1991-12-10
OA08672A (en) 1989-03-31
IE59222B1 (en) 1994-01-26
DE3626375A1 (de) 1987-02-12
KR930003121B1 (ko) 1993-04-19
SE8603308L (sv) 1987-02-06
BE905219A (fr) 1987-02-04
CS276717B6 (en) 1992-08-12
YU45793B (sh) 1992-07-20
IT1197067B (it) 1988-11-25
HUT41802A (en) 1987-05-28
MY102212A (en) 1992-05-15
FI863155A (fi) 1987-02-06
IT8621409A1 (it) 1988-02-04
FR2585705B1 (fr) 1989-01-13
PT83134B (pt) 1989-07-31
DK371886A (da) 1987-02-06
DK162053B (da) 1991-09-09
IL79608A (en) 1991-07-18
CY1614A (en) 1992-07-10
DD254941A5 (de) 1988-03-16
CS276849B6 (en) 1992-08-12
DK371886D0 (da) 1986-08-04
DK162053C (da) 1992-02-10
HU196602B (en) 1988-12-28
SE8603308D0 (sv) 1986-08-04
JPH0615548B2 (ja) 1994-03-02
KR880002530A (ko) 1988-05-09
JPS62103090A (ja) 1987-05-13
SU1516013A3 (ru) 1989-10-15
ES2002112A6 (es) 1988-07-16
NL8601991A (nl) 1987-03-02
PT83134A (en) 1986-09-01
GB2179936A (en) 1987-03-18
LU86540A1 (fr) 1987-03-06
DD268395A5 (de) 1989-05-31
GB8618989D0 (en) 1986-09-17
GR862055B (en) 1986-12-24
IT8621409A0 (it) 1986-08-04
EG18003A (en) 1991-08-30
SG79791G (en) 1991-11-15
ATA211086A (de) 1990-01-15
IE862078L (en) 1987-02-05
AR243894A1 (es) 1993-09-30
FI863155A0 (fi) 1986-08-01
AU6069486A (en) 1987-02-12
SE469633B (sv) 1993-08-09
GB2179936B (en) 1989-04-26
IL79608A0 (en) 1986-11-30
LU88574I2 (fr) 1995-03-01
CA1284994C (en) 1991-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI86854C (fi) Foerfarande foer framstaellning av kristallina hydrat av cefalosporinsalt
FI84484B (fi) Foerfarande foer framstaellning av temperaturstabila, kristallina cefalosporinsalt.
FI76094B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kristallina 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- syn-metoxiiminoacetamido)-3-((2,3-cyklopenteno-1-pyridino)-metyl)- cef-3-em-4-karboxylat-syraadditionssalter.
AU621040B2 (en) Crystallized cephem-acid addition salts, and a process for the preparation thereof
US5244891A (en) Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate
US4994451A (en) Cephalosporin salts and injectable compositions

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

MA Patent expired