FI84484B - Foerfarande foer framstaellning av temperaturstabila, kristallina cefalosporinsalt. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av temperaturstabila, kristallina cefalosporinsalt. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84484B FI84484B FI863155A FI863155A FI84484B FI 84484 B FI84484 B FI 84484B FI 863155 A FI863155 A FI 863155A FI 863155 A FI863155 A FI 863155A FI 84484 B FI84484 B FI 84484B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid addition
- salt
- crystalline
- zwitterion
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
! 84484
Menetelmä lämpöstabiilien, kiteisten kefalosporiinisuolo-jen valmistamiseksi Tämä keksintö kohdistuu lämpötilan suhteen pysy-5 vien semisynteettisten kefalosporiinisuolojen valmistukseen. Suolojen valmistusta ei ole aikaisemmin kuvattu kirjallisuudessa.
Aburaki et ai. kuvaavat US-patentissa no 4 406 899 7-[a-(2-aminotiatsol-4-yyli)-α-(Z)-metoksi-iminoasetami-10 do]-3-[(1-metyyli-l-pyrrolidinio)-metyyli]-3-kefem-4-kar- boksylaatin kahtaisionin muodossa ja mainitsevat vastaavia happoadditiosuoloja (jotka ovat kahtaisionin muodossa injektoitavissa valmisteissa) ja osoittavat, että kahta-isionimuodolla on laajaspektrisempi vaikutus kuin keftat-15 sidiimilla ja kefotaksiimilla.
Kuitenkin yllä mainitut Aburakin et ai. kefalospo-riinit ovat pysyviä vain muutaman tunnin ajan injektoitavissa valmisteissa, ja kahtaisionimuoto jopa kuivana jauheena on pysymätön huoneen lämpötilassa ja menettää 30 % 20 tai enemmän aktiivisuudesta varastoitaessa kohotetuissa lämpötiloissa (esim. 45°C:ssa ja ylempänä) jopa yhdessä viikossa, ja tämän vuoksi ne tarvitsevat erityisiä eristettyjä pakkauksia ja/tai jäähdytystä, ja tämä on pakkauksessa ja varastoinnissa haitta verrattuna keftatsi-25 diimiin ja kefotaksiimiin.
Vaikka Aburaki et ai. mainitsevat happoadditiosuo-lat, patentissa ei esitetä miten niitä valmistetaan tai mitkä näistä suoloista mahdollisesti ovat erityisen pysyviä kuivan jauheen muodossa. Kessler et ai. "Comparison 30 of a New Cephalosporin, BMY 28142, with Other Broad-Spek-trum 8-Lactam Antibiotics"' Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 27, No. 2, s. 207-216, helmikuu 1985, mainitsevat sulfaattisuolan, mutta eivät kuinka sitä valmistetaan, tai että tämä suola olisi erityisen pysyvä 35 huoneen lämpötilassa ja kohotetuissa lämpötiloissa kuivan jauheen muodossa.
2 84484
On keksitty, että tietyillä 7-[a-(2-aminotiatsol- 4-yyli)-α-(Z)-metoksi-iminoasetamido)]-3-[(1-metyyli-l-pyrrolidinio)-metyyli]-3-kefem-4-karboksylaatin kiteisillä happoadditiosuoloilla kuivan jauheen muodossa on erin-5 omainen stabiliteetti huoneen lämpötilassa ja hyvä stabi-lisuus kohotetussa lämpötilassa verrattuna kahtaisioni-muotoon. Termi "kuiva jauhemuoto" käytettynä tässä tarkoittaa, että kosteuspitoisuus on alle 5 paino-%.
Nämä happoadditiosuolat ovat 7-[a-(2-aminotiatsol-10 4-yyli)-α-(Z)-metoksi-iminoasetamido]-3-[(1-metyyli-1- pyrrolidinio)-metyyli]-3-kefem-4-karboksylaatin kiteisiä suoloja, rikki-, di-typpi-, mono-kloorivety- ja di-kloo-rivetyhappoadditiosuoloja ja ortofosforihappoadditiosuo-loja (1,5-2 moolia ortofosforihappoa suolamoolia kohti, 15 esim. vaihdellen seskviortofosforihapposuoloista di-or- tofosforihapposuoloihin).
Keksinnön mukaiselle menetelmälle lämpöstabiilien kiteisten 7-[a-(2-aminotiatsol-4-yyli)-α-(Z)-metoksi-imi-noasetamido]-3-[(1-metyyli-l-pyrrolidinio)-metyyli]-3-20 kefem-4-karboksylaatin rikki-, di-typpi-, mono-kloorive- ty-ja di-kloorivetyhappoadditiosuolojen ja ortofosfori-happo-additiosuolojen valmistamiseksi, jotka sisältävät 1,5-2 mooliekvivalenttia H3P04:a, on tunnusomaista, että (a) muodostetaan hapon ja kyseistä suolaa vastaavan kah-25 tais-ionin vesipitoinen seos, (b) saatetaan suola kiteytymään, ja (c) eristetään kiteinen suola.
Termillä "kiteinen" tässä käytettynä tarkoittaa ainakin jonkin asteista molekyylien järjestäytymistä. Rikki-, dityppi-, di-kloorivety- ja ortofosforihapposuo-30 lat valmistetaan tässä selvästi kiteisessä muodossa, (jota todistaa kahtaistaitteisuus polarisoivassa mikroskoopissa), jossa molekyylit ovat täsmällisesti järjestäytyneet, kun taas mono-kloori-vetyhappoadditiosuolaa on valmistettu vain muodossa, jossa molekyylit ovat vain jos-35 sain määrin järjestäytyneet (jota todistaa heikko kahtaistaitteisuus polarisoivassa mikroskoopissa), eivätkä 3 84484 ole missään tarkasti ennustettavassa järjestyksessä ollen näin heikosti kiteistä. Termi "kiteinen" tässä ei pidä sisällään pelkästään selvästi kiteiset suolat vaan myös heikosti ilmenevän kiteisen monokloorivetyhappopadditio-5 suolan.
Kun näistä happoadditiosuoloista muodostetaan vesipitoisia injektoitavia valmisteita, ne muodostavat liuoksessa kahtaisionin. Kahtaisionilla on rakenne
10 S
N0-CH3 COD® CHj 15
Kahtaisionimuodon, ja täten edellä kuvatuista suoloista valmistettujen vesipitoisten valmisteiden laaja spektri erilaisia organismeja vastaan on osoitettu Abu-rakin et ai. US-patentissa 4 406 899 esitetyillä tiedoil-20 la.
Vesipitoiset valmisteet, jotka on valmistettu happoadditiosuoloista yksinkertaisesti lisäämällä steriiliä vettä, muodostavat happamia liuoksia, jotka aiheuttavat epämiellyttävää ärsytystä annettaessa suonensisäisesti 25 kaniineille ja epämiellyttävän kivuliaan tunteen annettaessa lihaksensisäisesti kaniineille. Rikkihappoja di-typpihappoadditiosuoloilla on alentunut liukoisuus, joka on riittämätön tyypillisiin injektoitaviin valmisteisiin. Näitä epämiellyttäviä ominaisuuksia voidaan välttää käyt-30 tämällä tässä kuvattuja suoloja fysikaalisina seoksina (eli kiinteiden aineiden seoksina) farmaseuttisesti hyväksyttävien myrkyttömien orgaanisten tai epäorgaanisten emästen kanssa sellaisessa suhteessa, että pH tulee välille 3,5-7 laimennettaessa vedellä niin, että kahtaisio-35 nin pitoisuus on välillä 1 mg/ml-400 mg/ml, tavallisesti 4 84484 250 mg/ml (määritettynä korkean erotuskyvyn nestekromato-grafiällä, tästä lähtien HPLC).
Tässä edullinen suola on kiteinen rikkihappoaddi-tiosuola. Se on edullinen, koska sen alhaisen vesiliukoi-5 suuden takia (25 mg/ml) sitä saadaan korkealla saannolla kiteytettäessä vesipitoisesta väliaineesta.
Kiteistä rikkihappoadditiosuolaa valmistetaan helposti menetelmällä, johon kuuluu vaiheet (a) vesipitoisen seoksen muodostaminen (i) vähintään yhdestä mooliek-10 vivalentista rikkihappoa ja (ii) kahtaisionista niin suurena määränä, että sen väkevyys seoksessa on yli 25 mg/ ml, (b) rikkihappoadditiosuolan kiteytymisen aiheuttaminen, ja (c) kiteisen rikkihappoadditiosuolan eristäminen.
Kuvassa 1 on graafinen esitys kiteisen 7-[a-(2-15 aminotiatsol-4-yyli)-α-(Z)-metoksi-iminoasetamido]-3-[(1- me tyy 1 i -1 - py r r o 1 id inio) me tyy 1 i ] - 3 - ke f em - 4 - kar bok sy 1 aa t i n sulfaattisuolan infrapuna-absorptiospektri mitattuna sen KBr-laimennoksesta.
Kuvassa 2 on graafinen esitys kiteisen 7-(a-(2-20 aminotiatsol-4-yyli)-x-(Z)-metoksi-iminoasetamido]-3-[(1- metyyli-l-pyrrolidinio)-metyyli]-3-kefem-4-karboksylaatin seskvifosfaattisuolan infrapuna-absorptiosepktri mitattuna sen KBr-laimennoksesta.
Kuvassa 3 on graafinen esitys kiteisen 7-[a-(2-25 aminotiatsol-4-yyli)-x-(Z)-metoksi-iminoasetamido]-3-[(1-metyyli-l-pyrrolidinio)-metyyli]-3-kefem-4-karboksylaa-tin difosfaattisuolan infrapuna-absorptiospektri mitattuna sen KBr-laimennoksesta.
Näillä kiteisillä suoloilla (joista tästä lähtien 30 käytetään yksinkertaisesti nimitystä suolat) on erinomainen pysyvyys huoneen lämpötilassa, ja niiden tehon menetys (määritettynä HPLC:llä) on vähemmän kuin 1 % varastoitaessa kuukauden ajan huoneen lämpötilassa. Näillä suoloilla on myös erinomainen pysyvyys kohotetuissa läm-35 pötiloissa, ja niiden tehon menetys (määritettynä HPLC:1- 5 84484 lä) on vähemmän kuin 15 % varastoitaessa kuukauden ajan 45-56°C: ssa.
Rikkihappoadditiosuola on edullisin suola tässä. Sen tehon menetys on vähemmän kuin 10 % varastoitaessa 5 kuukauden ajan 45-56°C:ssa. Ja mikä erittäin tärkeää, sillä on alhainen liukoisuus veteen, eli noin 25 mg/ml, ja siitä johtuen se on kiteytettävissä vedestä mahdollisimman pienillä jäännöshäviöillä.
Dl-typpihappoadditiosuolalla on myös alhainen liu-10 koisuus veteen, eli noin 60 mg/ml, ja tästä syystä myös sillä jäännöshäviö kiteytettäessä vedestä jää alhaiseksi .
Mono-kloorivety-, di-kloorivety- ja seskvi- tai diortofos£aattihappoadditiosuolojen liukoisuudet ovat 15 suurempia kuin 200 mg/ml, josta syystä ne edullisemmin kiteytetään orgaanisista liuottimista kuin vedestä, jotta saataisiin hyvät saannot.
Nyt siirrymme tässä kuvattujen suolojen valmistukseen.
20 Kuten edellä esitettiin, rikkihappoadditiosuolaa valmistetaan menetelmällä, johon kuuluvat vaiheet (a) vesipitoisen seoksen muodostaminen (i) vähintään yhdestä mooliekvivalentista rikkihappoa ja (ii) kyseistä suolaa vastaavasta kahtaisionista niin suurena määränä, että sen 25 pitoisuus seoksessa on yli 25 mg/ml, (b) kiteytymisen aikaansaaminen ja (c) kiteisen rikkihappoadditiosuolan eristäminen.
Kahtaisionia käytetään vaiheessa (a) edullisesti sellaisena määränä, että sen pitoisuus seoksessa on vä-30 Iillä noin 100 mg/ml - 200 mg/ml, ja vaihe (b) suoritetaan edullisesti vesipitoisessa väliaineessa, jossa ei ole orgaanista liuotinta. Tavallisesti ei rikkihappoa käytetä enempää kuin 2 mooliekvivalenttia vaiheessa (a). Tavallisesti kahtaisionia vaiheessa (a) on läsnä sellai-35 nen määrä, että sen pitoisuus seoksessa on alle 500 mg/ ml.
6 84484
Vaihe (a) suoritetaan helposti joko lisäämällä kiinteää kahtaisionia rikkihappoliuokseen (esim. 1 N H2S04) samalla sekoittaen voimakkaasti liuoksen muodostamiseksi. Vaihtoehtoisesti vaihe (a) voidaan suorittaa 5 liuottamalla kiinteä kahtaisioni veteen ja lisäämällä hitaasti rikkihappoa samalla sekoittaen liuoksen muodostamiseksi.
Vaihe (b) suoritetaan aiheuttamalla kiteytyminen, edullisesti siementämällä, ja sitten muodostamalla slur-10 ri, edullisesti 15 minuutin - 2 tunnin aikana. On edullista, että tämä kiteytysvaihe suoritetaan vesipitoisessa väliaineessa, jossa ei ole orgaanista liuotinta, ja tällä tavalla saadaan puhtaudeksi tavallisesti yli 98 %. Vaikka orgaaninen liuotin, kuten asetoni, suosii kitey-15 tyrnistä ja nostaa saantoa alentamalla muodostuneen rik-kihappoadditiosuolan liukoisuutta kiteytysväliaineessa, se myös suosii epäpuhtauksien kiteytymistä ja näin johtaa puhtauden alenemiseen. Kun kahtaisionia vaiheessa (a) käytetään seoksessa määränä, joka on alle 25 mg/ml, ki-20 teytysväliaineessa täytyy käyttää orgaanista liuotinta, edullisesti asetonia järkevän saannon aikaansaamiseksi. Milloin asetonia käytetään, sitä käytetään 0,5-10 tila-vuusyksikköä vesipitoisen kiteytysväliaineen tilavuusyk-sikköä kohti.
25 Vaihe (c) suoritetaan erottamalla kiteet kiteytys- väliaineesta, edullisesti suodattamalla vakuumissa, sitten pesemällä esim. asetoni/vedellä ja sitten asetonilla yksin tai ensin 0,1 N rikkihapolla (esim. 1/10 tilavuus) ja sitten asetonilla (esim. 1/4 tilavuus), ja sitten kui-30 vaarnalla, esim. vakuumissa 30-50°C:ssa 4-20 tuntia.
Edellä kuvattu menetelmä rikkihappoadditiosuolan valmistamiseksi johtaa kahtaisionin puhdistumiseen, johtuen rikkihappoadditiosuolan rajoittuneesta liukoisuudesta verrattuna kahtaisioniin, ja sitä voidaan käyttää kah-35 taisionin puhdistamiseen ilman että se eristetään kiinteänä aineena. Jos halutaan saada oleellisesti puhdasta 7 84484 kahtaisionia (vapaa emäs) muodostetusta rikkihappoaddi-tiosuolasta, tämä voidaan suorittaa liuottamalla suola veteen, lisäämällä Ba(OH)2.8H20:a 90-100 % teoreettisesta määrästä pH:ssa alle 6,5 BaS04:n saostamiseksi, suodatta-5 maila BaS04:n poistamiseksi ja ottamalla talteen suodos, jossa on liuotettuna kahtaisioni ja käyttämällä sitä tai eristämällä kiinteä kahtaisioni (vapaa emäs) lyofilisaa-tiolla tai lisäämällä asetonia amorfisen kahtaisionin saostamiseksi, jonka jälkeen kiinteä kahtaisioni otetaan 10 talteen vakuumisuodatuksella, pestään esim. asetonilla, ja kuivataan vakuumissa. Vaihtoehtoisesti rikkihappoaddi-tiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi käyttäen ioninvaih-tohartsia, esim. Dowex WGR (heikko emäksinen anioninvaih-tohartsi) ja Dowex XU-40090.01 (voimakas hapan kationin-15 vaihtohartsi) ja sen jälkeen lyofilosoimalla.
Siirrymme nyt kiteisen di-typpihappoadditiosuolan valmistukseen, tätä saadaan sekoittamalla (i) vähintään kaksi mooliekvivalenttia typpihappoa ja (ii) kahtaisionia niin, että sen pitoisuus seoksessa on yli 100 mg/ml, 20 ja sitten aiheuttamalla kiteytyminen siementämällä tai hankaamalla lasisauvalla, laimentamalla 2-propanolilla ja jäähdyttämällä. Kiteinen di-typpihappoadditiosuola otetaan talteen esim. suodattamalla, pestään vuoronperään esim. 2-propanoli-vedellä (50 % til/til), 2-propanolilla 25 ja eetterillä, ja sitten kuivataan vakuumissa 50°C:ssa 2 tuntia.
Mono-hydrokloridihappoadditiosuola valmistetaan liuottamalla kahtaisioni noin yhteen mooliekvivalenttiin kloorivetyhappoa ja aiheuttamalla kiteytyminen lisäämällä 30 asetonia samalla sekoittaen ja jatkamalla sekoitusta, jonka jälkeen kiteet eristetään, esim. suodattamalla vakuumissa, pestään asetonilla ja kuivataan vakuumissa. Vaihtoehtoisesti mono-kloorivetyhapposuola muodostetaan di-kloorivetyhapposuolasta muodostamalla di-kloorivety-35 happosuolasta slurri metyleenikloridiin ja lisäämällä 1 mooliekvivalentti trietyyliamiinia, jota seuraa slurrin β 84484 muodostaminen, jotta saadaan mono-kloorivetyhappoadditio-suolaa, joka eristetään esim. suodattamalla vakuumissa, sitten pestään metyleenikloridilla ja kuivataan vakuumissa.
5 Kiteinen di-kloorivetyhapposuola valmistetaan liuottamalla kahtaisioni ainakin kahteen mooliekvivalent-tiin kloorivetyhappoa sitten kiteyttämällä lisäämällä asetonia, sitten eristämällä kiteet esim. suodattamalla vakuumissa, pesemällä asetonilla ja kuivaamalla vakuumis-10 sa.
Kiteinen di-ortofosforihappoadditiosuola valmistetaan liuottamalla kahtaisioni ainakin 2 mooliekvivalent-tiin fosforihappoa, aiheuttamalla kiteytyminen lisäämällä asetonia, ja eristämällä kiteet esim. suodattamalla 15 vakuumissa, jonka jälkeen ne ensin pestään asetonilla ja sitten eetterillä ja sitten kuivataan vakuumissa. Kiteinen seskvi-ortofosforihappoadditiosuola muodostetaan samalla menetelmällä paitsi, että fosforihappoa käytetään noin 1,5 mooliekvivalenttia.
20 Tässä kuvatuista suoloista valmistetaan injektoi tavia valmisteita laimentamalla steriilillä vedellä ja puskuroimalla pH:hon 3,5-7 niin, että kahtaisionin injektoitavaksi pitoisuudeksi tulee 1 mg/ml - 400 mg/ml. Sopivia puskurointiaineita ovat esimerkiksi trinatriumorto-25 fosfaatti, natriumbikarbonaatti, natriumsitraatti, N-me- tyyliglukamiini, L(+)-lysiini ja L(+)-arginiini. Annettaessa lihaksensisäisesti tai suonensisäisesti aikuiselle ihmiselle, kokonaisannos välillä noin 750-3000 mg päivässä jaettuina annoksina on tavallisesti riittävä.
30 Suoloja ja niitä sisältäviä oleellisesti kuivia fysikaalisia seoksia voidaan säilyttää ilman jäähdytystä tai eristyspakkausta, ja silti ne säilyttävät korkean tehon.
Useissa valmistuksissa on lähtöaineena käytetty 35 pysymätöntä kahtaisionia. Tämän valmistus on kuvattu esimerkeissä 1-3 Aburakin et ai. US-patentissa 4 406 899.
9 84484
Aburakin et ai. patentissa kahtaisioni on 7-[(Z)-2-metok-si-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido-3-[(1-metyy li- 1-pyrrolidinium )metyyli] -3-kefem-4-karboksylaatti.
Keksintöä havainnollistetaan seuraavilla työesi-5 merkeillä.
Esimerkki I
Rikkihappoadditiosuolan valmistus 1.5 g kahtaisionia lisätään hitaasti 10 ml:aan voimakkaasti sekoitettua 1 N H2S04:a (1,59 mooliekviva- 10 lenttia) 20-26°C:ssa. Saadaan liuos. Kiteytyminen saadaan aikaan siementämällä kiteisellä rikkihappoadditiosuolal-la, ja kiteistä massaa sekoitetaan 0,5 tuntia. Sitten kiteet erotetaan suodattamalla vakuumissa, pestään 3 ml:11a 50 % asetoni/vettä (til/til) ja kahdella 5 ml:n annoksel- 15 la asetonia, ja kuivataan vakuumissa 40-50°C yön yli.
Tyypillinen saanto on 1,3 g rikkihappoadditiosuolaa. Analyysi: Laskettu C19H24N605S2.H2S04:lle: %C, 39,44; %H, 4,53; %N, 14,52; %S, 16,62; %H20, ei yhtään. Saatu: %C, 38,91; %H, 4,57; %N, 14,64; %S, 16,71; %H20, 1,42.
20 Esimerkki II
Rikkihappoadditiosuolan valmistus 1.5 g kahtaisionia liuotetaan 5 ml;aan vettä. Tähän liuokseen lisätään hitaasti samalla sekoittaen 5 ml IM H2S04:a. Sitten kiteytyminen saadaan aikaan siementä- 25 mällä kiteisellä happoadditiosuolalla, ja kiteistä massaa sekoitetaan slurrina 0,5 tuntia. Sitten kiteet erotetaan suodattamalla vakuumissa, pestään 3 ml:11a 50 % asetoni/ vettä (til/til) ja kahdella 5 ml;n annoksella asetonia, ja kuivataan vakuumissa 40-50°C:ssa yön yli.
30 Tyypillinen saanto on 1,3 g rikkihappoadditiosuo laa.
Esimerkki III
(HN03 )2-happoadditiosuolan valmistus 300 mg kahtaisionia liuotetaan 2 N typpihappoon 35 (0,5 ml). Liuosta hierotaan lasisauvalla, laimennetaan 2- propanolilla (0,4 ml) ja jäähdytetään. Kiteinen otsikko- ίο 8 4 484 yhdiste otetaan talteen ja pestään ensin 0,4 ml:11a 2-propanoli/vettä (1:1), sitten 2-propanolilla ja lopuksi eetterillä, jolloin saadaan 127 mg dinitraattisuolaa. Analyysi: Laskettu C19H24N605S2.2HN03: lie %C, 37,62; %H, 5 4,32; %N, 18,47; %S, 10,57. Saatu: %C, 36,92; %H, 4,10; %N, 18,08; %S, 10,67; (H20-pitoisuus 0,90 %).
Esimerkki IV
Monokloorivetyhappoadditiosuolan valmistus 1 g kahtaisionia liuotettiin 2,08 ml:aan IN HCl:a 10 (1 mooliekvivalentti) 20-25°C:ssa. Lisättiin 30 ml aseto nia voimakkaasti sekoittaen 15 minuutin aikana, jolloin muodostui kiteitä. Sekoitusta jatkettiin 1 tunti. Kiteet eristettiin suodattamalla vakuumissa, pestiin 10 ml:11a asetonia ja kuivattiin vakuumissa 50°C:ssa 2 tuntia.
15 Tyypillinen saanto on 0,9 g kiteistä monohydroklo- ridisuolaa.
Analyysi: Laskettu C19H24N605S2.HC1:lie %C, 41,37; %H, 4,75; %N, 15,2; %S, 11,63; %C1, 12,86. Saatu: %C, 39,32; %H, 4,88; %N, 13,95; %S, 11,28; %C1, 12,44; %H20, 4,5.
20 (Korjaus H20:n suhteen: %C, 41,17; %N, 14,61; %S, 11,82; %C1, 13,03).
Esimerkki V
Di-kloorivetyhappoadditiosuolan valmistus ja mono-kloorivetyhappoadditiosuolan valmistus siitä 25 350 mg kahtaisionia liuotettiin 2 ml:aan 1 N
HCl:a. Saatuun liuokseen lisättiin 10 ml asetonia, samalla sekoittaen voimakkaasti 5 minuutin ajan, jolloin muodostui kiteitä. Sekoitusta jatkettiin vielä 5 minuuttia. Sitten lisättiin vielä 10 ml asetonia ja sekoitusta jat-30 kettiin 0,5 tuntia. Kiteet poistettiin suodattamalla vakuumissa, pestiin kahdella 5 ml:n annoksella asetonia ja kuivattiin vakuumissa 40-45°C:ssa 24 tuntia.
Tyypillinen saanto on 300 mg kiteistä dikloorive-tyhappoadditiosuolaa.
35 Analyysi laskettu C19H24N605S2.2HCl:lle: %C, 41,38; %H, 4,75; %N, 15,2; %S, 11,62; %C1, 12,8. Saatu: %C, 40,78; 11 84484 %H, 4,98; %N, 14,7; %S, 11,25; %H20, 1,25. (Korjaus H20:n suhteen: %C, 41,1; %N, 14,88; %S, 11,39; %C1, 11,94).
1 g:sta yllä valmistettua dihydrokloridisuolaa valmistettiin slurri 20 ml:aan metyleenikloridia 20-5 25°C:ssa suljetussa pullossa, ja 0,28 ml trietyyliamiinia lisättiin 15 minuutin aikana. Sitten kiteistä massaa sekoitettiin 5 tuntia. Saadut monohydrokloridikiteet eristettiin suodattamalla vakuumissa, pestiin kahdella 5 ml:n annoksella metyleenikloridia ja kuivattiin vakuumissa 10 50°C:ssa 2 tuntia. Tyypillinen saanto on 800 mg.
Esimerkki VI
Di-ortofosforihappoadditiosuolan valmistus 1 g kahtaisionia liuotettiin 3,4 ml:aan H3P04:a, 144 mg/ml (2,2 mooliekvivalenttia) 15°C:ssa. Saatu liuos 15 suodatettiin sopivasti sen kirkastamiseksi. Kirkastettuun liuokseen lisättiin 12 ml asetonia 10 minuutin ajan samalla sekoittaen voimakkaasti, jolloin muodostui kiteitä. Sekoitusta jatkettiin 10 minuuttia. Sitten lisättiin 30 ml asetonia 10 minuutin aikana ja sekoitusta jatkettiin 20 vielä 15 minuuttia. Kiteet otettiin talteen suodattamalla vakuumissa, pestiin kahdella 5 ml:n annoksella asetonia ja kahdella 5 ml:n annoksella eetteriä ja kuivattiin voimakkaassa vakuumissa 16 tuntia.
Tyypillinen saanto tämän tyyppisessä valmistukses-25 sa on 1,1 g kiteistä di-ortofosforihappoadditiosuolaa. Analyysi: Laskettu C19H24N605S6.2H3P04:lle: %C, 33,72; %H, 4,47; %N, 12,42. Saatu: %C, 33,43; %H, 4,65; %N, 12,02; %H20, 1,82. (Korjattu H20:n suhteen: %C, 34,0; %N, 12,2).
Seskvi-ortofosforihappoadditiosuola valmistetaan 30 yllä kuvatulla tavalla, paitsi että käytetään 1,5 mooliekvivalenttia H3P04:a 2.2 mooliekvivalentin sijaan.
Esimerkki VII
Stabiilisuus kohotetuissa lämpötiloissa
Stabiilisuudet kohotetuissa lämpötiloissa määri-35 tettiin varastoimalla valmisteita kuivissa säiliöissä ai- i2 84484 la mainituissa lämpötiloissa mainittujen ajanjaksojen ajan, ja tehohäviöt määritettiin HPLC:llä. Tehon lisäys on osoitettu plus-merkillä luvun edessä. Alle 10 %:n tehon menetys 2-4 viikossa 45-56°C:ssa merkitsee tavalli-5 sesti alle 10 %:n tehon menetystä 2-3 vuodessa huoneen lämpötilassa.
Häviöprosentti
_4 5°C_ 5 6°C 10 0°C
10 (Viikkoa) (Viikkoa) (Päivää)
Muoto 1 2 4 6 1 2 4 j
Kahtaisioni 37 51 71 ,, 57 " - 100 H2S04 Suola 2f4 t0 45 3 +5 1,4 5 to +6 +3 0 to +6 0-10 15 <HN03)2 SuQla β,Β 3 , 4 0, 68 1 0, 3 3,7 2,4 HC1 Suola 4'8 2f3 670 6,4 - .
(HC1)2 Suola 0 - 7;4 - 0 - 7,2 12,4 (H3P04,2 Suola 0 3,0 1,0 - 27 5,0 20 ___
Kuva 1 on infrapuna-absorptiospektri kiteisestä sulfaattisuolasta, joka on valmistettu esimerkissä I tai II ja pelletoitu kiteiseen muotoon kaliumbromidin kans-25 sa.
7-[a-(2-aminotiatsol-4-yyli)-a-(Z)-metoksi-imi-noasetamido]-3-[(l-metyyli-l-pyrrolidinio)-metyyli]-3-ke-fem-4-karboksylaatin kiteisen sulfaattisuolan, joka on valmistettu esimerkissä I ja II, jauheen röntgensäde-dif-30 fraktio-arvot määriteltiin Rigaku Powder Diffractomete-rillä käyttäen kuparikatodista röntgensädeputkea, nikke-lisuodatinta ja näytettä, joka oli lasilevyllä. Pyyhkäi-synopeus oli 2 astetta minuutissa 5 asteesta 40 asteeseen, ja piirturilla tulostettiin mekaanisesti käyrä, 35 josta näkyivät kulmat ja maksimidiffraktio. Näistä las- i3 84484 kettiin etäisyydet (d) ja suhteelliset intensiteetit (1/1°). Ne on taulukoitu alla.
d etäisyys (°A) 1/1° (%) 5 9,20 100 6,BO 50 28 5,09 22 10 *f50 38 4,41 44 63 3r7B 3g 3,64 44 15 3'39 25 3 r33 31 3fl5 47
20 Esimerkki IX
Seskvifosfaattisuolan valmistus
Kahtaisioni, 0,70 g, liuotettiin voimakkaasti sekoittaen 2/2-2,4 ml:aan 85 % fosforihappoa (2,1-2,2 mooliek-vivalenttia), joka oli laimennettu suhteessa 1:10 (til/ 25 til) vedellä. Liuos tehtiin kirkkaaksi suodattamalla 0,22-0,45 mikronin huokoisen membraanisuodattimen läpi. Suodokseen lisättiin 5-7 tilavuusosaa (15-20 ml) meta-nolia sekoittaen voimakkaasti 30-60 minuuttia. Tämän toimenpiteen aikana muodostui kiteitä, ja nopeaa sekoitusta 30 jatkettiin 1,5-2 tuntia. Kiteinen tuote fctettiin talteen suodattamalla vakuumissa. Tuote pestiin suodattimena ensin 6-8 ml:11a metanoli:asetonia (tilavuussuhde 1:1) pitäen huolen siitä, että se pysyi tiukasti pakattuna suodatinkakkuna, ja sitten asetonilla. Tuote kuivat-35 tiin vakuumissa 50°C:ssa 2 tunnin ajan; tyypillinen saan- i4 84484 to 0,7.0,75 g.
Infrapunaspektrin tulkinta (Katso kuvaa 2) (IR, KBr-pelletti) 5 -1
Piikin sijainti (cm ) Funktionaalinen ryhmä
2800-3400 NH, karboksyyli-OH
1780 β-laktaami C=0 1680 Karboksyyli C=0
10 1660 Amidi OO
1630 ON, OC
1550 Amidi OH
980,1040 PO = 4 15 Käyttäytyminen kuumennettaessa
Eksotermi havaittiin 171,8°C:ssa differentiaalisen pyyhkäisykalorimetrin käyrällä.
Röntgensäde-diffraktio-käyrä
Edellä kuvatun seskvifosfaattisuolan röntgensäde-20 jauhe-diffraktio-käyrä mitattiin Rigaku Powder Diffrac- tometrilla samalla tavalla kuin edellä on kuvattu sul-taattisuolalle, ja seuraavat tulokset saatiin.
d I/I* 11,04 - 32 9,2 - 16 7,89 - 24 7,02 - 42 617 - 32 5.5 - 26 4,64 - 300 4,456 - 53 4 r 3 - 58 3,88 - 26 3,75 - 89 3.56 - 21 3,31 26 3.05 - 16 i5 84484 NMR Tulkinta (1H 90 MHz NMR, DO -liuos) ch3 .NHi-X J 1 Lu^A^lsJ" S^U. o' - · « ; Ϊ3* 1» COj *
Kemiallinen siirtymä (ppm vs. TSP) Kuvaus Integraali 2,0-2,4 Multipletti 4 14CH14'CH^ 3,04 Singletti 3 12CH3 3,3-3,6 Multipletti 5 2CH, ISCH^, l^'C^
3,94 Dubletti 1 2CH
4.12 Singletti 3 20CH.J
4.12 Dubletti 1 11CH
4,8 Dubletti 1 11CH
5,42 Dubletti 1 6 CH
5,88 Dubletti 1 7CH
7,21 Singletti 1 18CH
Stabiilisuus
Aika- Lämpötila % Häviö 1 päivä; 100°C - 10,9 3 päivää; 7C°C - 0 7 päivää; 70°C - 1,9 1 viikko; 56°C - 1,0 2 viikkoa; 56°C - 1,4 4 viikkoa; 56°C - 0 1 viikko; 45°C - 0 2 viikkoa; 45°C - 1,4 4 viikkoa; 45°C - 0,7 8 viikkoa; 45°C - 1,6 1 kuukausi; 37°C - 2,5 ie 84484
Alkuaineanalyysi_(paino-%)
Saatu Teoriassa (Seskyifosfaatti) C 35,44 36,3 36,4 H 4,66 4,41 4,7 N 12,88 13,2 13,4 * H^O 2,29 - monohydraatti = 2,8% 1^0 H3P04 23,06 23,6 23,6 *Karl Fischer-menetelmä
Claims (8)
1. Menetelmä lämpöstabiilien kiteisten 7-[a-(2-aminotiatsol-4-yyli)-α-(Z)-metoksi-iminoasetami-5 do]-3-[(1-metyyli-l-pyrrolidinio)-metyyli]-3-kefem-4- karboksylaatin rikki-, di-typpi-, mono-kloorivety- ja di-kloorivetyhappoadditiosuolojen ja ortofosforihappo-additiosuolojen valmistamiseksi, jotka sisältävät 1,5-2 mooliekvivalenttia H3P04:a, tunnettu siitä, että 10 menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: (a) muodostetaan hapon ja kyseistä suolaa vastaavan kahtais-ionin vesipitoinen seos, (b) saatetaan suola kiteytymään, ja (c) eristetään kiteinen suola.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä pa tenttivaatimuksessa 1 määritellyn rikkihappoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet: (a) muodostetaan vesipitoinen seos (i) ainakin 1 mooliekvivalentista rikkihappoa ja (ii) kah- 20 taisionista, joka vastaa kyseistä suolaa, (b) saatetaan rikkihappoadditiosuola kiteytymään, edellyttäen, että kun kahtaisionin pitoisuus seoksessa on alle 25 mg/ml, kiteytys suoritetaan orgaanisen liuottimen läsnäollessa, ja (c) eristetään kiteinen rikkihappoadditiosuola.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihe (b) suoritetaan vesipitoisessa väliaineessa, jossa ei ole orgaanista liuotinta.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että kahtaisonia vaiheessa (a) on sellainen määrä, että sen pitoisuus seoksessa on alle 500 mg/ml.
5. Patentivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kahtaisionin määrä vaihees- 35 sa (a) on sellainen, että sen pitoisuus seoksessa on yli 25 mg/ml. ie 8 4 484
6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kahtaisionia vaiheessa (a) on sellainen määrä, että sen pitoisuus seoksessa vaihte-lee välillä noin 100 mg/ml-200 mg/ml.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-[a-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-α-(Z)-metoksi-iminoasetamido]-3-[(1-me-tyyli-l-pyrrolidinio)-metyyli]-3-kefem-4-karboksylaatin kiteinen sulfaattisuola, jonka röntgendiffraktio-arvot 10 jauhemaisena ovat seuraavat: d etäisyys (A) 1/1° (%) 9,20 100 6,86 50 5.50 28 15 5,09 22 4.50 38 4,41 44 4,19 63 3,78 38 20 3,64 44 3,39 25 3,31 31 3,15 47
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kiteinen 7-(a-(2-aminotiatsol-4-yyli)-a-(Z)-metoksi-iminoasetamido]-3-[(1-metyyli-l-pyrrolidinio)-metyyli]-3-kefem-4-karboksy-laattifosfaatti, jolla on seuraavat röntgendiffraktio-ar-30 vot jauhemaisena i9 8 4 484 d ι/ι° 11,04 - 32 9,2 - 16 7,89 - 24 5 7,02 42 6,7 - 32 5,5 - 26 4,64 - 100 4,456 - 53 10 4,3 - 58 3,88 - 26 3,75 - 89 3,56 - 21 3,31 - 26 15 3,05 - 16 20 84484
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI912560A FI912560A0 (fi) | 1985-08-05 | 1991-05-28 | Foerfarande foer framstaellning av fysikaliska blandningar som innehaoller kefalosporinsalter. |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US76223585A | 1985-08-05 | 1985-08-05 | |
US76223585 | 1985-08-05 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI863155A0 FI863155A0 (fi) | 1986-08-01 |
FI863155A FI863155A (fi) | 1987-02-06 |
FI84484B true FI84484B (fi) | 1991-08-30 |
FI84484C FI84484C (fi) | 1991-12-10 |
Family
ID=25064475
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI863155A FI84484C (fi) | 1985-08-05 | 1986-08-01 | Foerfarande foer framstaellning av temperaturstabila, kristallina cefalosporinsalt. |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0615548B2 (fi) |
KR (1) | KR930003121B1 (fi) |
AR (1) | AR243894A1 (fi) |
AT (1) | AT390957B (fi) |
AU (1) | AU597262B2 (fi) |
BE (1) | BE905219A (fi) |
CA (1) | CA1284994C (fi) |
CH (1) | CH675581A5 (fi) |
CS (2) | CS276849B6 (fi) |
CY (1) | CY1614A (fi) |
DD (2) | DD254941A5 (fi) |
DE (1) | DE3626375A1 (fi) |
DK (1) | DK162053C (fi) |
EG (1) | EG18003A (fi) |
ES (1) | ES2002112A6 (fi) |
FI (1) | FI84484C (fi) |
FR (1) | FR2585705B1 (fi) |
GB (1) | GB2179936B (fi) |
GR (1) | GR862055B (fi) |
HK (1) | HK99691A (fi) |
HU (1) | HU196602B (fi) |
IE (1) | IE59222B1 (fi) |
IL (1) | IL79608A (fi) |
IT (1) | IT1197067B (fi) |
LU (2) | LU88574I2 (fi) |
MY (1) | MY102212A (fi) |
NL (1) | NL8601991A (fi) |
OA (1) | OA08672A (fi) |
PT (1) | PT83134B (fi) |
SE (1) | SE469633B (fi) |
SG (1) | SG79791G (fi) |
SU (1) | SU1516013A3 (fi) |
YU (1) | YU45793B (fi) |
ZA (1) | ZA865842B (fi) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1988010263A1 (en) * | 1987-06-25 | 1988-12-29 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystalline cephalosporin compounds, process for their preparation, and intermediates for their preparation |
US4883868A (en) * | 1984-12-27 | 1989-11-28 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-amino-3-(substituted isoindolinium)methyl-3-cephem derivatives |
US4959469A (en) * | 1984-12-27 | 1990-09-25 | Banyu Pharmaceutical Company, Ltd. | Crystalline cephalosporin compounds |
US5244891A (en) * | 1985-08-05 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate |
US4910301A (en) * | 1985-08-05 | 1990-03-20 | Bristol-Myers Company | Cefepime cephalosporin salts |
US4808617A (en) * | 1985-12-18 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Lyophilized or precipitated cephalosporin zwitterion and salt combination |
JPH02101081A (ja) * | 1988-10-08 | 1990-04-12 | Meiji Seika Kaisha Ltd | セファロスポリン誘導体結晶性二塩酸塩及びその製造法 |
CA2011116C (en) * | 1989-03-06 | 1999-11-16 | Murray A. Kaplan | Lyophilized bmy-28142 dihydrochloride for parenteral use |
CA2101571A1 (en) * | 1992-09-08 | 1994-03-09 | Elizabeth A. Garofalo | Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrate salt and injectable compositions thereof |
EP0638573A1 (en) * | 1993-08-10 | 1995-02-15 | Lucky Ltd. | Crystalline hydrates of cephalosporin and process for preparation thereof |
DE602004011685T2 (de) | 2003-12-23 | 2009-02-05 | Sandoz Gmbh | Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten für die verwendung bei der cefalosporinsynthese |
WO2008056221A2 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Crystalline sulfate salt of cephalosporin antibiotic |
DE102012101680A1 (de) * | 2012-02-29 | 2013-08-29 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend ein antiviral wirksames Dihydrochinazolinderivat |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55151588A (en) * | 1979-05-14 | 1980-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Preparation of cephalosporin salt crystal |
CA1213882A (en) * | 1982-03-04 | 1986-11-12 | Jun Okumura | Cephalosporins |
US4406899A (en) * | 1982-03-04 | 1983-09-27 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
US4525473A (en) * | 1983-03-30 | 1985-06-25 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
DE3419015A1 (de) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
GB8424692D0 (en) * | 1984-10-01 | 1984-11-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB2165245B (en) * | 1984-10-01 | 1988-05-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1986
- 1986-07-28 FR FR8610892A patent/FR2585705B1/fr not_active Expired
- 1986-07-28 CA CA000514766A patent/CA1284994C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-29 AR AR86304717A patent/AR243894A1/es active
- 1986-07-30 AU AU60694/86A patent/AU597262B2/en not_active Expired
- 1986-07-31 YU YU137186A patent/YU45793B/sh unknown
- 1986-08-01 IE IE207886A patent/IE59222B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-08-01 FI FI863155A patent/FI84484C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-04 GB GB8618989A patent/GB2179936B/en not_active Expired
- 1986-08-04 SU SU864027914A patent/SU1516013A3/ru active
- 1986-08-04 DK DK371886A patent/DK162053C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-08-04 IT IT21409/86A patent/IT1197067B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1986-08-04 DE DE19863626375 patent/DE3626375A1/de not_active Ceased
- 1986-08-04 CH CH3117/86A patent/CH675581A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-04 BE BE07217010A patent/BE905219A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-08-04 LU LU88574C patent/LU88574I2/fr unknown
- 1986-08-04 SE SE8603308A patent/SE469633B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-08-04 CS CS903570A patent/CS276849B6/cs unknown
- 1986-08-04 LU LU86540A patent/LU86540A1/fr unknown
- 1986-08-04 CS CS865827A patent/CS276717B6/cs unknown
- 1986-08-04 IL IL79608A patent/IL79608A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-08-04 GR GR862055A patent/GR862055B/el unknown
- 1986-08-04 ZA ZA865842A patent/ZA865842B/xx unknown
- 1986-08-04 NL NL8601991A patent/NL8601991A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-08-04 PT PT83134A patent/PT83134B/pt unknown
- 1986-08-04 JP JP61183288A patent/JPH0615548B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-05 AT AT0211086A patent/AT390957B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-05 ES ES8600872A patent/ES2002112A6/es not_active Expired
- 1986-08-05 DD DD86293433A patent/DD254941A5/de unknown
- 1986-08-05 OA OA58918A patent/OA08672A/xx unknown
- 1986-08-05 HU HU863376A patent/HU196602B/hu unknown
- 1986-08-05 KR KR1019860006445A patent/KR930003121B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-29 MY MYPI87002279A patent/MY102212A/en unknown
-
1988
- 1988-03-30 DD DD88314213A patent/DD268395A5/de unknown
-
1989
- 1989-08-04 EG EG489/86A patent/EG18003A/xx active
-
1991
- 1991-10-02 SG SG797/91A patent/SG79791G/en unknown
- 1991-12-05 HK HK996/91A patent/HK99691A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-07-10 CY CY1614A patent/CY1614A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI86854C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallina hydrat av cefalosporinsalt | |
FI84484B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av temperaturstabila, kristallina cefalosporinsalt. | |
FI76094B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kristallina 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- syn-metoxiiminoacetamido)-3-((2,3-cyklopenteno-1-pyridino)-metyl)- cef-3-em-4-karboxylat-syraadditionssalter. | |
AU621040B2 (en) | Crystallized cephem-acid addition salts, and a process for the preparation thereof | |
US5244891A (en) | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate | |
US4994451A (en) | Cephalosporin salts and injectable compositions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Patent granted |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
MA | Patent expired |