FI76094B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kristallina 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- syn-metoxiiminoacetamido)-3-((2,3-cyklopenteno-1-pyridino)-metyl)- cef-3-em-4-karboxylat-syraadditionssalter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kristallina 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- syn-metoxiiminoacetamido)-3-((2,3-cyklopenteno-1-pyridino)-metyl)- cef-3-em-4-karboxylat-syraadditionssalter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76094B FI76094B FI834771A FI834771A FI76094B FI 76094 B FI76094 B FI 76094B FI 834771 A FI834771 A FI 834771A FI 834771 A FI834771 A FI 834771A FI 76094 B FI76094 B FI 76094B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- water
- anion
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i 76094
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kiteisten 7-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-iminoasetamido)- 3-((2,3-syklopenteno-l-pyridino)-metyyli)-kef-3-em-4-kar-boksylaattihappoadditiosuolojen valmistamiseksi 5
Keksintö koskee menetelmää kaavan I mukaisten kiteisten 7-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imi-noasetamido)-3-((2,3-syklopenteno-l-pyridino)-metyyli)-kef-3-em-4-karboksylaatti-happoadditiosuolojen ja nii-10 den hydraattien valmistamiseksi, S (^1 N-1— C-CONH—i S N \_/ 2X® (la) 15 co2h jossa kaavassa X® on nitraatti-, perkloraatti-, tetrafluo-riboraatti-, jodidi-, tiosyanaatti-, kloridi-, bromidi-20 tai monomaleinaatti-anioni (kaava Ia) ja on sulfaat-ti-anioni (kaava Ib). Näillä, yhdisteillä on bakteerin-vastainen vaikutus.
Parenteraaliseen käyttöön soveltuu erikoisesti sulfaatti, jolle on ominaista, että sillä on erittäin 25 vähäinen taipumus sulkea orgaanista liuotinta kidehilan sisään. Dihydrojodidi soveltuu erityisesti kaavan II mukaisten betaiinin eristämiseen reaktioseoksista.
Kaavan I mukaiset happoadditiosuolat valmistetaan keksinnön mukaan siten, että 30 a) kefem-betaiini, jonka kaava on N._ r_rr>NH \ 7
35 H2N~JksJ Vjj CH2-N^~y II
2 76094 saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jonka kaava on H®X® lila 5 jossa X® tarkoittaa samaa kuin edellä, tai hapon kanssa, jonka kaava on 2Η®Υ2Θ Illb 10 jossa Y2® tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) kaavan II mukainen kefem-betaiini saatetaan reagoimaan kaavan lila tai Illb mukaisen, in situ muodostetun hapon kanssa, joka lisäämällä vahvaa happoa saadaan vastaavasta suolasta, jonka kaava 15 ZX tai ZX2 IVa tai 20 Z2Y tai ZY IVb jolloin Z on yksi- tai kaksiarvoinen metallikationi, tai c) kohdassa a) saatu kaavan I mukainen vesiliukoinen suola saatetaan reagoimaan kaavan IVa tai IVb mukaisen suo- 25 lan kanssa, jonka anioni muodostaa veteen niukkaliukoisem-man kaavan I mukaisen suolan.
Lähtöaineena käytettävän kaavan II mukaisen beta-iinin valmistus on kuvattu DE-hakemusjulkaisussa 3 118 732. Menetelmävaihtoehdossa a) kaavan II mukaisen yh-30 disteen vesiliuos tai vesipitoinen seos, joka sisältää vettä ja veteen sekoittuvaa orgaanista liuotinta, kuten metanolia, etanolia, isopropanolia, asetonia, tetrahyd-rofuraania tai asetonitriiliä, sekoitetaan kaavan lila tai kaavan Illb mukaisen yksi- tai kaksiemäksisen ha-35 pon kanssa. Kaavan rf®X® tai 2H®Y2® mukaista happoa voidaan 3 76094 lisätä sellaisenaan tai liuoksena, joka sisältää esim. vettä tai veteen sekoittuvia, edellä mainittuja orgaanisia liuottimia, tai veden ja näiden liuottimien seoksena.
5 Kaavojen Ia ja Ib mukaiset suolat muodostetaan lämpötilassa -20°C - +80°C, edullisesti -5°C - +30°C. Suolat kiteytyvät itsestään seisoessa, sekoitettaessa tai käyttäen ymppäyskiteistä tai saostamalla liuottimena kuten asetonilla tai etanolilla.
10 Kaavan III mukaista happoa täytyy lisätä vähin tään kaksinkertaisena ekvimolaarisena määränä, mutta sitä voidaan käyttää myös ylimäärinä.
Hapon III lisäyksen jälkeen muodostuu ensin liuos, joka voidaan suodattaa, jolloin monissa tapauksis-15 sa on edullista ennen suodatusta suorittaa kirkastaminen aktiivihiilellä.
Menetelmä voidaan suorittaa siten, että liuoksessa olevaan kaavan III mukaiseen happoon lisätään kaavan II mukaista kefememästä suoraan tai veteen liuotettuna.
20 Kaavan II mukainen lähtöaine voidaan vapauttaa suolastaan käsittelemällä emäksisellä ioninvaihtajalla, esim. kiinteällä vaihtajalla Amberlite IRA 93 tai nestemäisellä vaihtajalla Amberlite LA-2, ja sitten saattaa happoadditiosuolan muotoon, kuten edellä.
25 Menetelmävaihtoehdossa b) kaavan II mukaisen yh disteen liuokseen lisätään kaavan IVa tai IVb mukaista suolaa, jossa Z on esim. Na®-, K®-, A^®-, Mg^®- tai ammoniumioni, vähintään kaksinkertaisena ekvimolaarisena määränä aina kymmenkertaiseen ylimäärään saakka ja 30 kyseinen happo H®X® tai 2Η®Ϊ^® vapautetaan lisäämällä vahvaa mineraalihappoa kuten HC1 tai H2SO4.
Tällä tavalla voidaan happojen avulla, esimerkiksi in situ syntyvästä HJ:stä tai HSCNsstä valmistaa vastaavia vaikealiukoisia suoloja.
4 76094
Menetelmävaihtoehdossa c) kaavan Ia tai Ib mukaisen suolan vesiliuokseen lisätään sellaista kaavan IVa tai IVb mukaista suolaa, jonka anioni muodostaa kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa vaikeammin liukenevan happoadditio-5 suolan, esimerkiksi kaavan II mukaisen yhdisteen dihydro-jodidin tai dihydroperkloraatin. Reaktio ja kiteytys suoritetaan edellä menetelmävaihtoehdon a) yhteydessä kuvatulla tavalla. Edellä kuvatuilla menetelmillä saadut kaavan I mukaiset yhdisteet eristetään esimerkiksi suodatta-10 maila ja sentrifugoimalla ja kuivataan tarkoituksenmukaisesti vettä poistavan aineen avulla, kuten esimerkiksi konsentroidulla rikkihapolla tai fosforipentoksidilla normaalipaineessa tai tyhjössä. Tällöin kaavan I mukainen yhdiste saostuu kuivausolosuhteista riippuen joko hydraat-15 tina tai vedettömänä.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on huomattavan tehokas bakteerinvastainen vaikutus sekä gram-positiivisiin että gram-negatiivisiin taudinaiheuttajabakteereihin.
Kaavan I mukaiset yhdisteet vaikuttavat yllättävän 20 hyvin myös penisillinaasia- ja kefalosporiinia muodostaviin bakteereihin, ja niillä on lisäksi suotuisia toksikologisia sekä farmakologisia ominaisuuksia.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää yhdessä muiden tehoaineiden, esim. penisilliinien, 25 kefalosporiinien tai aminoglykosidien kanssa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa ihon alle, lihakseen, valtimonsisäisesti tai laskimonsisäisesti .
Lääkeainevalmisteita, jotka vaikuttavina aineena 30 sisältävät yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä, voidaan valmistaa siten, että kaavan I mukaiset yhdisteet sekoitetaan yhden tai useamman farmakologisesti sopivan kantaja- tai laimennusaineen, kuten esim. pusku-rointiaineiden kanssa ja saatetaan parenteraaliseen annos-35 teluun soveltuvaan valmistemuotoon.
5 76094
Laimentimina mainittakoon esimerkiksi polyglykolit, etanoli ja vesi. Sopivia puskurointiaineita ovat esimerkiksi orgaaniset yhdisteet, kuten N',N'-dibentsyylietyylee-niamiini, dietanoliamiini, etyleenidiamiini, N-metyyligluk-5 amiini, N-bentsyylifenetyyliamiini, dietyyliamiini ja tris-(hydroksimetyyli)aminometaani, ja epäorgaaniset yhdisteet, kuten fosfaattipuskuri, natriumbikarbonaatti ja natrium-karbonaatti. Parenteraalista annostelua varten tulevat kysymykseen etupäässä suspensiot ja vesiliuokset yhdessä pusku-10 rointiaineiden kanssa tai ilman niitä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden sopiva annos on noin 0,4-20 g/päivä, edullisesti 0,5-4 g/päivä, noin 60 kg painavalle täysikasvuiselle henkilölle.
Yhdisteitä voidaan antaa joko kerta-annoksina tai 15 monikerta-annoksina, jolloin kerta-ainnos voi sisältää noin 50-100 mg, edullisesti noin 100-500 mg, aktiivista ainetta.
Oli odotettavissa, että suolanmuodostus tapahtuisi lähtöaineen yksiemäksisyyden perusteella yhden moolin kanssa happoa. Siksi oli yllättävää, että keksinnön mukaisesti 20 happoadditiosuolan muodostuminen tapahtui vasta kahden moolin kanssa happoa ja muodostui kiteisiä suoloja, joiden stabiliteetti on oleellisesti parempi kuin vastaavien amorfisten suolojen (ks. DE-hakemusjulkaisu 3 118 732).
Seuraavat esimerkit, jossa lähtöaineena käytetään 25 kaavan II mukaista yhdistettä, 1-/Z"(6R, 7R)-7-Z"2-(2-amino- 4-tiatsolyyli)-glyoksyyliamido7-2-karboksi-8-okso-5-tia-l-ats abi syklo £4.2. Q7okt-2-en-3-yyli7ntetyyli7 -6,7-dihydro-5H-
O
syklopenta/fc7pyridiniumhydroksidi, sisäinen suola 7 —(Z)— (O-metyylioksiini), valaisevat keksintöä.
30 Esimerkki 1
Yhdisteen II (Menetelmä a) dihydronitraatti
10,3 g (0,02 moolia) yhdistettä II liuotetaan huoneen lämpötilassa 80 ml:aan vettä ja tähän lisätään ravistellen yhdellä kertaa 100 ml 9,85 N typpihappoa. Liukenemattomat 35 osat poistetaan heti imemällä ja pestään 10 ml:11a 0,85 N
6 76094 typpihappoa. Dihydronitraatti kiteytyy suodoksesta 15 minuutissa. Kahden tunnin ajan 5°C:ssa suoritetun seisottamisen jälkeen sakka poistetaan imemällä, suoritaan pesu 20 ml:11a 0,85 N typpihappoa ja pestään kolme kertaa kullakin kerral-5 la 50 ml:11a dietyylieetteriä. Huoneen lämpötilassa, tyhjössä, P205:n päällä suoritetun kuivauksen jälkeen saadaan 9,8 g (72,5 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, hajoamispiste 138-140°C. Tyhjössä suoritetun emäliuoksen haihduttamisen jälkeen saadaan edelleen 0,9 g (6,6 %) kitei-10 tä, joiden hajoamispiste on 134°C.
C22H22N6°5S2 x 2hn03 x 2H2° (676,65)
Laskettu: C 39,05 H 4,17 N 16,56 S 9,48 H20 5,32 % Määritetty: C 38,9 H 4,2 N 16,6 S 9,4 H20 5,3 % 15 1H-NMR(CF3C02D): S = 2,30-2,85 (m, 2H, syklohepteeni -H); 3 15-4,05 (m, 6H, 4-syklopenteeni-H ja SCH2); 4,30 (s, 3H, OCH3); 5,20-6,35 (m, 4H, CH2Py sekä 2 laktaami-H); 7,65-8,72 (ra , 3H, Py); 9,22 miljoonasosaa (s, 1H, tiatsoli). Esimerkki 2 20 Yhdisteen II (Menetelmä a) dihydroperkloraatti
Liuokseen, jossa on 0,51 g (1 mmoolia) yhdistettä II 5 ml:ssa vettä, lisätään 3 ml IN HC104· Heti muodostuu saostuma, joka poistetaan imemällä, pestään viisi kertaa kulloinkin 1 ml:11a jäävettä ja kuivataan tyhjössä.
25 Saanto: 0,56 g (78,2 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, hajoaminen 177-179°C:ssa.
C22H22N6°5S2 x 2HC104 x H2° (733'54>
Laskettu: C 36,02 H 3,57 Cl 9,66 N 11,46 S 8,74 H20 2,45 % 30 Määritetty: C 35,9 H3,7 Cl 9,5 N 11,5 S 8,8 H20 1,7 % 7 76094 1H-NMR(CF3CO,D): 5= 2,25-2,85 (m, 2H, syklopenteeni-H); 3,20-4,06 (m, 6H, 4 syklopenteeni-H sekä SCH2) ; 4,28 (s, 3H, OCH^) ; 5,25-6,25 (m, 4H, CH2Py sekä 2 laktaami-H) ; 7.42 (s, 1H, tiatsoli), 7,65-8,75 miljoonasosaa (m, 3H, py) 5 Esimerkki 3
Yhdisteen II (Menetelmä a) dihydrotetrafluoriboraatti
Liuokseen, jossa on 0,51 g (1 mmoolia) yhdistettä II 4 ml:ssa vettä, lisätään 3 ml 1 N HBF^. Syntynyt sakka poistetaan imemällä 0°C:ssa suoritetun 3 tunnin pituisen 10 seisottamisen jälkeen, pestään neljä kertaa kulloinkin 0,5 ml:lla jäävettä ja kuivataan P20^:n päällä.
Saanto: 0,43 g (62,3 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, hajoaminen 148°C:sta lähtien.
C22H22N6°5S2 x 2HBF4 x H2° (708,25) 15 Laskettu: C 37,31 H 3,70 F 21,46 N 11,87 S 9,05 H20 2,45 % Määritetty: C 37,9 H3,7 F 20,5 N 12,0 S 9,7 H20 2,8 % 20 1H-NMR(CF3S02D): = 2,30-2,80 (m, 2H, syklopenteeni-H); 3,15-4,03 (m, 6H, 4-syklopenteeni-H sekä SCH2; 4,28 (s, 3H, OCH3); 5,28-6,25 (m, 4H, CH2Py sekä laktaami-H); 7.42 (s, 1H, tiatsoli; 7,65-8,70 miljoonasosaa (m, 3H, Py)
Esimerkki 4 25 Yhdisteen II (Menetelmä a) dihydrojodidi 5,15 g (0,01 moolia) yhdistettä II liuotetaan 80 ml:aan vettä ja lisätään 25 ml 1 N jodivetyhapon vesiliuosta. Lyhyen ajan kuluttua muodostuu väritön saostuma. 20°C:ssa yhden tunnin ajan suoritetun seisottamisen jälkeen 30 saostuma imetään pois ja pestään kaksi kertaa kulloinkin 20 ml:lla kylmää vettä. P20,-:n päällä tyhjössä suoritetun kuivauksen jälkeen saadaan 6,4 (83 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, hajoamispiste 182-184°C.
8 76094 c22H22N6°5S2 x 2hj (770*42)
Laskettu: C 34,30 H 3,14 J 32,94 N 10,91 S 8,32 % Määritetty: C 33,3 H 3,7 J 33,5 N 10,5 S 8,3 % 5 ^H-NMR(CF^CC^D): £ = 2,30-2,85 (m, 2H, syklopenteeni-H); 3,10-4,05 (m, 6H, 4 syklopenteeni-H sekä SC^) ; 4,41 (s, 3H, OCH^); 5,25-6,20 (m, 4H, CH2Py sekä 2 laktaami-H); 8,11 (s, 1H, tiatsoli; 7,65-8,70 miljoonasosaa (m, 3H, Py) Esimerkki 5 10 Yhdisteiden II (Menetelmä b) dihydrojodidi 0,51 g (1 mmoolia) yhdistettä II sekä 0,66 g (4 mmoolia) KJ liuotetaan 10 ml:aan vettä. Samalla sekoittaen liuoksen pH säädetään l,0:ksi 0,5 ml:n avulla 5 N HC1, jolloin erottuu väritön saostuma, 10°C:ssa 1 tunnin ajan suo-15 ritetun säilyttämisen jälkeen sakka poistetaan imemällä ja pestään kolme kertaa kulloinkin 3 ml:11a vettä. Kuivauksen jälkeen saadaan 0,60 g (78 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä. Yhdiste on kaikkien ominaisuuksiensa suhteen yhtäläinen edellä kuvatun yhdisteen kanssa.
20 Esimerkki 6
Yhdisteiden II (Menetelmä c) dihydrojodidi
Yhdisteen II (esimerkki 8) sulfaattia 57,5 g liuotetaan 1,2 litraan vettä ja sitten lisätään liuos, jossa on 55 g KJ (0,35 moolia) 50 ml:ssa vettä. Liukenemattomat epä-25 puhtaudet poistetaan suodattamalla selkeytyskerrostesuoti-mella (SWK Supra 200, Fa. Seitz, Kreuznach). Värittömästä suodoksesta kiteytyy väritön dihydrojodidi. Jäähauteessa yhden tunnin ajan suoritetun seisottamisen jälkeen sakka poistetaan imemällä ja pestään sulfaattittomaksi pienellä mää-30 rällä jäävettä. Tyhjössä P20^:n päällä suoritetun kuivauksen jälkeen saadaan yhdistettä 61,4 g (85,4 % teoreettisesta) . Yhdiste on kaikkien ominaisuuksiensa suhteen yhtäläinen esimerkissä 4 kuvatun yhdisteen kanssa.
9 76094
Esimerkki 7
Yhdisteiden II (Menetelmä b) dihydrotisyanaatti 0,51 (1 mmoolia) yhdistettä II sekä 0,39 g (4 mmoo-lia) KSCN liuotetaan 10 ml:aan vettä. Sen jälkeen kun on 5 lisätty 1 ml 1 N HC1, lisätään 0,2 g eläinhiiltä, sekoitetaan 5 minuutin ajan sekä suodatetaan. Suodokseen lisätään 2 ml 1 N HC1, sekoitetaan 2 tunnin ajan 10°C:ssa, saostuma poistetaan imemällä ja pestään kolme kertaa, kullakin kerralla 2 ml:11a jäävettä.
10 P20,-:n päällä tyhjössä suoritetun kuivauksen jälkeen saadaan 0,46 g (71 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, hajoaminen 170°C:sta lähtien.
C22H22N6°5S2 x 2hscn x h2° (650,77)
Laskettu: C 44,20 H 4,03 N 17,22 S 19,71 15 H20 2,74 % Määritetty: C 43,7 H4,2 N 16,8 S 19,3 H20 2,3 % 1H-NMR(CF3C02D): S = 2,25-3,85 (m, 2H, syklopenteeni-H); 20 3,15-4,03 (m, 6H, 4 syklo-penteeni-H sekä SCH2); 4,28 (0,3H, OCH3); 5,30-6,33 (AB, 2H, CH2Py); 5,41 (d, 1H, J = 5Hz, C-6H), 6,12 (d, 1H, J * 5Hz, C-7-H); 7,42 (s, 1H, tiatsoli); 7,68-8,70 miljoonasosa (m, 3H, Py)
Esimerkki 8 25 Yhdisteen II (Menetelmä a) sulfaatti 25,7 g (0,05 moolia) yhdistettä II liuotetaan 80 ml:aan vettä ja samalla sekoittaen, 5°C:ssa, lisätään pisa-roittain 100 ml IN rikkihappoa ja sitten 250 ml etanolia. Vähäiset, hartsimaiset epäpuhtaudet mahdollisesti poiste-30 taan imemällä selkeytyskerrossuotimen kautta. Sulfaatti kiteytyy kirkkaasta suodoksesta noin yhden tunnin kuluessa. Kolmen tunnin kuluttua sakka poistetaan imemällä, pestään 40 ml:11a vesi:etanoli (1:2)-seosta sekä kaksi kertaa, kullakin kerralla 30 ml:11a etanolia. Rikkihapon päällä suori-35 tetun kolmipäiväisen kuivauksen jälkeen saadaan 24,6 g (78 % 10 76094 teoreettisesta) värittömiä kiteitä, hajoaminen 198-202°C:ssa.
C22H22N6°5S2 x h2S04 x H2° (63°/7°)
Laskettu: C 41,90 H 4,16 N 13,33 S 15,25 H20 2,85 % 5 Määritetty: C 41,9 H 4,2 N 13,4 S 15,0 H20 2,3 % ^H-NMR(D20):S = 2,00-2,60 (m, 2H, syklopenteeni-H); 3,00-3,70 (m, 6H, 4 syklopenteeni-H sekä SCH2); 4,03 (s, 10 3H, OCH3); 5,15-5,93 (m, 4H, CH2Py ja 2 laktaami-H); 7,11 (s, 1H, tiatsoli); 7,66-8,62 miljoonasosaa (m, 3H, Py) Esimerkki 9
Yhdisteen II (Menetelmä a) sulfaatti 33,7 g (0,05 mmolia) dinitraattia, esimerkki 1, lie-15 tetään 100 ml:aan vettä, lisätään liuos, jossa on 50 ml
Amberlite LA-2 (Serva 40610) 200 ml:ssa dietyylieetteriä ja seosta sekoitetaan jäähautessa 15 minuutin ajan. Jakeet erotetaan ja vesijae uutetaan neljä kertaa, kulloinkin 100 ml:11a metyleenikloridia. Vesijakeeseen, joka on jäähautees-20 sa ja jota samalla sekoitetaan, tiputetaan 100 ml 1 N rikkihappoa ja sen jälkeen 350 ml etanolia. Vähäiset liukenemattomat, hartsimaiset osaset poistetaan suodattamalla selkey-tyskerroksen läpi. Sulfaatti kiteytyy suodoksesta. Jäähau-teessa suoritetaan kahden tunnin mittaisen seisottamisen 25 jälkeen saostuma poistetaan imemällä, pestään alkoholilla ja kuivataan kuten edellä on esitetty. Saanto nousee 18,9 g:aan (59,9 % teoreettisesta). Yhdiste on kaikkien ominai-suuksiensa suhteen edellä kuvatun yhdisteen kanssa yhtäläinen.
30 Esimerkki 10
Yhdisteen II (Menetelmä a) dihydrokloridi 0,51 g (1 mmooli) yhdistettä II liuotetaan 4 ml:aan 0,5 N suolahappoa. Liuos jäädytyskuivataan ja jäännös uutetaan 8 ml:n kanssa kiehuvaa etanolia. Liuos erotetaan liuke-35 nemattomasta hartsista dekantoimalla ja jätetään yön ajaksi +3°C:een. Muodostunut sakka poistetaan imemällä, pestään 11 76094 kaksi kertaa, kullakin kerralla 1 ml:11a etanolia ja kuivataan tyhjössä P203:n päällä.
Saanto 250 mg (41,3 % teoreettisesta), hajoaa 190°C:sta lähtien.
5 C22H22N6°5S2 X 2HC1 X H2° (605'54>
Laskettu: C 43,64 H 4,33 Cl 11,71 N 13,88 S 10,59 H20 2,98 % Määritetty: C10,59 H4,6 Cl 11,9 N 13,5 S 10,3 H20 3,9 % 10 ^H-NMR(CF2C02D): S = 2,20-2,85 (m, 2H, syklopenteeni-H); 3.10- 4,02 (m, 6H, 4 syklopenteeni-H sekä SCH2); 4,26 (s, 3H, OCH3); 5,26-6,28 (m, 4H, CH2Py sekä 2 laktaami-H); 7,41 (s, 1H, tiatsoli); 7,68-8,75 miljoonasosaa (m, 3H, Py) 15 Esimerkki 12
Yhdisteen II (Menetelmä a) dihydrobromidi 0,51 g (1 mmooli) yhdistettä II liuotetaan 4 ml:aan vettä, ja lisätään 5 ml 1 N HBr. Yli yön suoritetun seisot-tamisen jälkeen sakka poistetaan imemällä ja pestään kolme 20 kertaa, kullakin kerralla 0,5 ml:lla jäävettä.
P20,.:n päällä suositetun kuivauksen jälkeen saadaan 440 mg (63,5 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, hajoaminen 185-187°C:ssa.
C22H22N6°5S2 X 2HBr x H2° (694'45> 25 Laskettu: C 38,05 H 3,77 Br 23,01 N 12,10 S 9,24 H20 2,59 % Määritetty: C 37,7 H 4,2 Br 22,1 N 12,1 S 10,1 H20 2,4 % 30 ^H-NMR(CF3C02D) : <J= 2,20-2,80 (m, 2H, syklopenteeni-H); 3.10- 3,85 (m, 6H, 4 syklopenteeni-H sekä SCH2) 4,25 (s, 3H, OCH3); 5,30-6,30 (m, 4H, CH2Py sekä 2 laktaami-H); 8,10 (s, 1H, tiatsoli); 7,65-8,90 miljoonasosa (m, 3H, Py) 12 76094
Esimerkki 13
Yhdisteiden II (Menetelmä a) divetymaleinaatti 3,1 g (6 mmoolia) yhdistettä II sekä 1,74 g maleiini-happoa (15 mmoolia) liuotetaan 16 ml:aan vettä ja lisätään 5 15 ml asetonia. Liuoksesta poistetaan vähäinen samentuma imemällä ja kirkas suodos jätetään yö yli 3°C:een. Muodostunut saostuma poistetaan imemällä ja pestään kaksi kertaa, kulloinkin 10 ml:11a asetoni:vesi (2:1)-seosta. Tyhjössä P20,.:n päällä, 2 tunnin mittaisen, 60°C:ssa suoritetun kui-10 vauksen jälkeen saadaan 3,3 g (72 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, hajoamispiste 137-139°C.
C22H22N6°5S2 X C8H8°8 X H2° <764'72>
Laskettu: C 47,11 H 4,22 N 10,99 S 8,39 % Määriretty: C 47,5 H4,4 N 11,1 S8,6% 15 ^H-NMR (CF^CO^): 2,25-3,85 (m, 2H, syklopenteeni-H); 3,15-4,02 (m, 6H, 4 syklopenteeni-H sekä SCH2); 4,26 (s, 3H, OCH3); 5,25-6,10 (AB, 2H, CH2Py); 5,42 (d, 1H, J = 5Hz, C-6-H) ; 6,32 (d, 1H, J = 5Hz, C-7-H); 6,65 (s, 4H, maleiini-20 happo); 7,42 (s, 1H, tiatsoli); 7,66-8,68 miljoonasosaa (m, 3H, Py)
Esimerkki 14
Yhdisteen II (Menetelmä a) divetymaleinaatti 27 g (0,04 moolia) II-dihydronitraattia lietetään 80 25 ml:aan vettä, lisätään liuos, jossa on 45 ml Amberlite LA-2. (Serva 40610) 130 ml:ssa metyyli-isobutyyliketonia sekä sekoitetaan 30 minuutin ajan jäähauteessa. Jakeet erotetaan, ja vesijae pestään kolme kertaa, kulloinkin 50 ml:11a di-etyylieetteriä. Vesijakeessa liuotetaan 9,3 g (0,08 moolia) 30 maleiinihappoa, sekoitetaan 15 minuutin ajan 25°C:ssa ja erotetaan suodattamalla hartsimaisista epäpuhtauksista. Kirkas suodos jäähdytetään 0°C:een, jolloin lyhyen ajan kuluttua alkaa dimaleinaatin erottuminen. Kolmen tunnin ajan 0°:ssa suoritetun seisottamisen jälkeen sakka poistetaan 35 imemällä, pestään kaksi kertaa, kulloinkin 10 ml:11a jää-vettä, sekä kuivataan P203:n päällä tyhjössä.
13 76094
Saanto 18,4 g (60,5 % teoreettista). Hajoamispiste 136-138°C. Yhdiste on kaikkien ominaisuuksien suhteen esimerkissä 13 esitetyn yhdisteen kaltainen.
Claims (5)
14 76094 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten kiteisten 7-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-5 metoksi-iminoasetamido)-3-((2,3-syklopenteno-l-pyridino)-metyyli)-kef-3-em-4-karboksylaatti-happoadditiosuolojen ja niiden hydraattien valmistamiseksi, S \ 7
10 N-1— C—CONH f \—Λ ~ . H3Hs/ \ > γ20 (Ib) co2h 15 jossa kaavassa X® on nitraatti-, perkloraatti-, tetra-fluoriboraatti-, jodidi-, tiosyanaatti-, kloridi-, bro-midi- tai monomaleinaatti-anioni (kaava Ia) ja γ2® on sulfaatti-anioni (kaava Ib), tunnettu siitä, että a) kefem-betaiini, jonka kaava on 20 N_ Γ-ΓΟΝΗ Y ^ \-/ TPn J-chV" x) och3 o Y N=/
25 CO2Ö saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jonka kaava on Ula 30 jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, tai hapon kanssa, jonka kaava on 2fl0y2© Illb 35 jossa γ2® tarkoittaa samaa kuin edellä, tai 15 76094 b) kaavan II mukainen kefem-betaiini saatetaan reagoimaan kaavan lila tai Illb mukaisen, in situ muodostetun hapon kanssa, joka lisäämällä vahvaa happoa saadaan vastaavasta suolasta, jonka kaava on 5 ZX tai ZX2 IVa tai Z2Y tai ZY IVb 10 jolloin Z on yksi- tai kaksiarvoinen metallikationi, tai c) kohdassa a) saatu kaavan I mukainen vesiliukoinen suola saatetaan reagoimaan kaavan IVa tai IVb mukaisen suolan kanssa, jonka anioni muodostaa veteen niukkaliukoi-semman kaavan I mukaisen suolan. I* 76094 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara kristallina 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-5 metoxiiminoacetamido)-3-((2,3-cyklopenteno-l-pyridino)-metyl)-cef-3-em-4-karboxylat-syraadditionssalter med formeIn I och hydrater därav,
10 N -j]- S-C0NH —r-Y S > \_7 H3®«ASJ \ (Ia) och3 <r y \_y γ2θ (ib) co2h 15. vilken formel ΐβ är en nitrat-, perklorat-, tetrafluor-borat-, jodid-, tiocyanat-, klorid-, bromid- eller mono-maleinat-anjon (formel Ia) och Y2® är en sulfat-anjon (formel Ib), kännetecknat därav, att a) ett cefem-betain med formeln 20 N -,— C-CONH _S S \ / "MTV II
25 C02® omsätts med en syra med formeln lila 30 där k® betecknar samma som ovan, eller med en syra med formeln 2#y2© IIIb där Y2® betecknar samma som ovan, eller 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823248281 DE3248281A1 (de) | 1982-12-28 | 1982-12-28 | Kristalisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3248281 | 1982-12-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI834771A0 FI834771A0 (fi) | 1983-12-23 |
| FI834771A FI834771A (fi) | 1984-06-29 |
| FI76094B true FI76094B (fi) | 1988-05-31 |
| FI76094C FI76094C (fi) | 1988-09-09 |
Family
ID=6181953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI834771A FI76094C (fi) | 1982-12-28 | 1983-12-23 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kristallina 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- syn-metoxiiminoacetamido)-3-((2,3-cyklopenteno-1-pyridino)-metyl)- cef-3-em-4-karboxylat-syraadditionssalter. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4609653A (fi) |
| EP (1) | EP0112550B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0723382B2 (fi) |
| KR (1) | KR910000420B1 (fi) |
| AR (1) | AR245133A1 (fi) |
| AT (1) | ATE50261T1 (fi) |
| AU (1) | AU562714B2 (fi) |
| CA (1) | CA1235690A (fi) |
| CS (2) | CS241070B2 (fi) |
| DD (1) | DD215552A5 (fi) |
| DE (2) | DE3248281A1 (fi) |
| DK (1) | DK166211C (fi) |
| DZ (1) | DZ592A1 (fi) |
| ES (1) | ES8407495A1 (fi) |
| FI (1) | FI76094C (fi) |
| GR (1) | GR79444B (fi) |
| HU (1) | HU191385B (fi) |
| IE (1) | IE56488B1 (fi) |
| IL (1) | IL70544A (fi) |
| MA (1) | MA19990A1 (fi) |
| NO (1) | NO834824L (fi) |
| NZ (1) | NZ206704A (fi) |
| OA (1) | OA07622A (fi) |
| PH (1) | PH19269A (fi) |
| PT (1) | PT77896B (fi) |
| SU (1) | SU1292668A3 (fi) |
| YU (1) | YU43200B (fi) |
| ZA (1) | ZA839593B (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE150507T1 (de) * | 1983-12-29 | 1987-02-26 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. |
| JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| JPS60169486A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-09-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ７−アミノ−３−置換メチル−３−セフエム−４−カルボン酸およびその低級アルキルシリル誘導体の製造法 |
| JPH0649707B2 (ja) * | 1985-03-01 | 1994-06-29 | 第一製薬株式会社 | ３−ピリジニウムメチルセフエム誘導体 |
| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| US5244891A (en) * | 1985-08-05 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate |
| JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
| US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| DE3706020A1 (de) * | 1987-02-25 | 1988-09-08 | Hoechst Ag | Kristallisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE4440141A1 (de) * | 1994-11-10 | 1996-05-15 | Hoechst Ag | Neue kristalline Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| TW526202B (en) | 1998-11-27 | 2003-04-01 | Shionogi & Amp Co | Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity |
| CN1503802A (zh) * | 2001-04-23 | 2004-06-09 | ��Ұ����ҩ��ʽ���� | 吐根酚碱化合物的硫酸盐 |
| WO2004039816A1 (ja) * | 2002-10-29 | 2004-05-13 | Shionogi & Co., Ltd. | セフェム化合物の無機酸塩の結晶 |
| CN101172982B (zh) * | 2006-11-03 | 2011-06-08 | 河北凯盛医药科技有限公司 | 一种硫酸头孢匹罗的制备方法 |
| WO2008056221A2 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Crystalline sulfate salt of cephalosporin antibiotic |
| CN101104621A (zh) * | 2007-05-08 | 2008-01-16 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 制备高纯度硫酸头孢匹罗的工艺 |
| CN101284840B (zh) * | 2008-05-29 | 2012-07-04 | 管小明 | 硫酸头孢匹罗的合成方法 |
| CN103044455B (zh) * | 2011-10-17 | 2015-04-01 | 苏州中联化学制药有限公司 | 硫酸头孢匹罗混粉的返工方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS523091A (en) * | 1975-06-23 | 1977-01-11 | Takeda Chem Ind Ltd | A prcess for preparing cephalosporins |
| FR2457295A1 (fr) * | 1979-05-25 | 1980-12-19 | Glaxo Group Ltd | Composes intermediaires pour la preparation de cephalosporines |
| BE885488A (fr) * | 1979-10-02 | 1981-04-01 | Glaxo Group Ltd | Bischlorhydrate de cephalosporine et sa preparation |
| EP0062321B1 (en) * | 1981-04-03 | 1989-03-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New cephem compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their starting compounds |
| DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1982
- 1982-12-28 DE DE19823248281 patent/DE3248281A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-12-21 HU HU834391A patent/HU191385B/hu unknown
- 1983-12-21 DE DE8383112862T patent/DE3381201D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-21 AT AT83112862T patent/ATE50261T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-21 EP EP83112862A patent/EP0112550B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-22 NZ NZ206704A patent/NZ206704A/xx unknown
- 1983-12-22 IE IE3045/83A patent/IE56488B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-23 AU AU22893/83A patent/AU562714B2/en not_active Expired
- 1983-12-23 CA CA000444281A patent/CA1235690A/en not_active Expired
- 1983-12-23 FI FI834771A patent/FI76094C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-26 SU SU833680600A patent/SU1292668A3/ru active
- 1983-12-26 KR KR1019830006181A patent/KR910000420B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-12-26 YU YU2511/83A patent/YU43200B/xx unknown
- 1983-12-26 IL IL70544A patent/IL70544A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-12-26 ES ES528401A patent/ES8407495A1/es not_active Expired
- 1983-12-26 AR AR83295233A patent/AR245133A1/es active
- 1983-12-27 US US06/565,867 patent/US4609653A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-27 DK DK600183A patent/DK166211C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-12-27 CS CS839974A patent/CS241070B2/cs unknown
- 1983-12-27 PH PH30034A patent/PH19269A/en unknown
- 1983-12-27 NO NO834824A patent/NO834824L/no unknown
- 1983-12-27 ZA ZA839593A patent/ZA839593B/xx unknown
- 1983-12-27 PT PT77896A patent/PT77896B/pt unknown
- 1983-12-27 GR GR73352A patent/GR79444B/el unknown
- 1983-12-27 MA MA20211A patent/MA19990A1/fr unknown
- 1983-12-27 DD DD83258690A patent/DD215552A5/de unknown
- 1983-12-28 DZ DZ837035A patent/DZ592A1/fr active
- 1983-12-28 OA OA58195A patent/OA07622A/xx unknown
- 1983-12-28 JP JP58252285A patent/JPH0723382B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-30 CS CS914157A patent/CS415791A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76094B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kristallina 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- syn-metoxiiminoacetamido)-3-((2,3-cyklopenteno-1-pyridino)-metyl)- cef-3-em-4-karboxylat-syraadditionssalter. | |
| AU615509B2 (en) | Temperature stable crystalline salts of 7-(alpha-(2- aminothiazol-4-yl)-alpha-(Z)-methoxyiminoacetamidol)-3- ((1-methyl-1-pyrrolidino)methyl)-3-cephem-4-carboxylate | |
| US4845087A (en) | Crystallized cephem-acid addition salts, and a process for the preparation thereof | |
| FI84484C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av temperaturstabila, kristallina cefalosporinsalt. | |
| EP0264091B1 (en) | 3-propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use | |
| HU194253B (en) | Process for preparing crystalline ceftazidime salts | |
| US5244891A (en) | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate | |
| US4994451A (en) | Cephalosporin salts and injectable compositions | |
| JPH01156984A (ja) | ３−プロペニルセフェム誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH |