CS241070B2 - Method of cepheme derivatives' crystalline acid-forming addition salts' production - Google Patents
Method of cepheme derivatives' crystalline acid-forming addition salts' production Download PDFInfo
- Publication number
- CS241070B2 CS241070B2 CS839974A CS997483A CS241070B2 CS 241070 B2 CS241070 B2 CS 241070B2 CS 839974 A CS839974 A CS 839974A CS 997483 A CS997483 A CS 997483A CS 241070 B2 CS241070 B2 CS 241070B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- anion
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- -1 tetrafluoroborate Chemical group 0.000 claims description 10
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical group OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical group I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Chemical group SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate group Chemical group [N+](=O)([O-])[O-] NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical group [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical group [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical group [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical group [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 7
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 6
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004039 HBF4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby krystalických kyselinových adičních solí derivátů cefemu, které se používají jako antibiotika.
Nové krystalické kyselinové adiční soli derivátů cefemu odpovídají obecnému vzorci Ia, popřípadě Ib
C-COMH
II
N..
OC'H>
v němž .
X© znamená nitrátový, perchlorátový, tetrafluoroborátový, jodidový, chloridový, bromidový, thiokyanátový nebo monomaleinátový aniont,
Y2© znamená sulfátový aniont, a zahrnují rovněž odpovídající hydráty.
Jako anorganický aniont znamená X© například Cl©, Br©, J©, NO3©, C1O4©, SCN©, zejména fyziologicky snášitelné anionty, jako například Cl©, Br©. Jako organický aniont představuje X© monomaleinátový ani ont HOOCCH=CHCO2©.
Jako· anorganický aniont γ2© přichází v úvahu SO42©.
Pro parenterální aplikaci je zvláště vhodný sulfát, vzhledem k tomu, že se vyznačuje velmi nepatrnou tendencí k vestavění organického rozpouštědla do krystalické mřížky. Dihydrojodid je zvláště vhodný k izolaci betainu vzorce II z reakčních směsí.
Způsob výroby krystalických kyselinových adičních solí derivátů cefemu obecného vzorce Ia a Ib spočívá v tom, že se na cefem-betain vzorce II
(Π) působí jednosytnou anorganickou nebo organickou kyselinou obecného vzorce lila
H®X© (lila) v němž
X© má shora uvedený význam, nebo dvojsytnou anorganickou kyselinou obecného vzorce Illb
2H®Y2© (Illb) v němž
2Θ má shora uvedený význam.
Při výhodném provedení postupu podle vynálezu se jako kyseliny vzorce lila a Illb používá kyseliny uvolněné in šitu z odpovídajících solí vzorců IVa a IVb
ZX, popřípadě ZX2 (IVa)
Z2Y, popřípadě ZY (IVb) v nichž
Z znamená jednomocný nebo dvojmocný kation kovu, například Na + , K+, Ag+, Mg?4· nebo amoniový ion, přidáním silné kyseliny, jako například minerálních kyselin, které jsou představovány kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou sírovou.
Podle dalšího výhodného provedení postupu podle vynálezu se postupem podle vynálezu připraví ve vodě rozpustná sůl sloučeniny vzorce I, například dihydrochlorid nebo sulfát, a tato sůl se převede přidáním jodidu nebo chloristanu na obtížněji rozpustný jodid nebo chloristan betainu vzorce II.
Výroba betainu vzorce II, který je základem solí obecného vzorce I podle vynálezu, se popisuje v DE-OS 3 118 732.
Postupem podle vynálezu se к roztoku sloučeniny vzorce II ve vodě nebo ve směsi sestávající z vody a organického rozpouštědla, které je mísitelné s vodou, jako například methanolu, ethanolu, isopropanolu, acetonu, tetrahydrofuranu nebo acetonitrilu, přidá jednosytná nebo dvojsytná kyselina vzorce lila nebo Illb. Kyseliny vzorců H®X© a 2Ή©Υ2© se mohou přidávat jako takové nebo ve formě roztoku, například ve vodě nebo v organickém rozpouštědle, které je uvedeno shora a které je mísitelné s vodou, nebo ve směsích, které sestávají z vody a z těchto rozpouštědel (postup 1).
Tvorba solí vzorců Ia a Ib se uskutečňuje při teplotách mezi — 20 °C a +80 °C, výhodně mezi —5 °C a +30 °C. Ke kryštalizaci solí dochází samovolně stáním, za míchání nebo po naočkování nebo vysrážením za použití rozpouštědla, jako acetonu nebo ethanolu.
Kyselina vzorce III se musí přidávat v alespoň dvojnásobku ekvimolárního množství, i když se může používat také v nadbytku.
Po přidání kyseliny vzorce III se vytvoří nejprve roztok, který se může filtrovat, přičemž v mnoha případech může být výhodné vyčeřit tento roztok před filtrací pomocí aktivního uhlí.
Tento postup se může provádět také tak, že se předloží rozpuštěná kyselina vzorce III a přidá se cefemová báze vzorce II buď přímo, nebo rozpuštěna ve vodě.
Výchozí sloučenina vzorce II se může uvolňovat také z některých svých solí působením bazického iontoměniče, například iontoměniče Amberlite IRA 93 v pevném stavu nebo iontoměniče Amberlite LA-2 v kapalném stavu, ve vodném roztoku a poté se takto získaná sloučenina vzorce II převede na adiční sůl s kyselinou.
Při výhodném provedení postupu podle vynálezu se к roztoku sloučeniny vzorce II přidá sůl sloučeniny vzorce IVa nebo IVb v alespoň dvojnásobku ekvimolárního množství až do desetinásobného nadbytku a kyselina vzorce Η©ΧΘ, popřípadě 2H®Y2©, která je pak součástí vyráběných adičních solí, se uvolní přidáním silné minerální kyseliny, jako například chlorovodíkové kyseliny nebo sírové kyseliny (postup 2).
Tímto způsobem se dají pomocí kyselin, například jcdovodíkové kyseliny nebo kyseliny HSCN, které vznikají in sítu, vyrábět odpovídající obtížně rozpustné soli.
Podle jiného výhodného provedení postupu podle vynálezu se к roztoku soli vzorce Ia nebo Ib ve vGdě přidá sůl vzorce IVa nebo IVb, jejíž aniont pak tvoří se sloučeninou vzorce II obtížněji rozpustnou adiční sůl, na příklad dihydrojodid nebo dihydroperchlorát sloučeniny vzorce II. Provádění této reakce a krystalizace se uskutečňuje stejným způsobem jako je popsáno v postupu podle . vynálezu (tento postup se označuje v příkladech jako postup 3/].
Sloučeniny vzorců Ia a lb, získané shora uvedenými postupy, se izolují například filtrací nebo odstřelováním a účelně se vysuší pomocí činidla odnímajícího vodu, jako například koncentrované kyseliny sírové nebo oxidu fosforečného, při atmosférickém tlaku nebo ve vakuu. Přitom se sloučenina vzorce I získává v závislosti na podmínkách sušení buď ve formě hydrátu, nebo v bezvodé formě.
Sloučeniny obecného vzorce I vyráběné postupem podle tohoto vynálezu vykazují pozoruhodně dobré antibakteriální účinky, a to jak proti grampozitivním, tak i proti gramnegattvním bakteriálním mikroorganismům.
Sloučeniny vzorce I vyráběné postupem podle vynálezu jsou neočekávaně dobře účinné také proti bakteriím tvořícím penicilinázu. a cefalosporinázu. Vzhledem к tomu, že navíc mají uvedené sloučeniny příznivé toxikologické a farmakologické vlastnosti, představují cenná chemoterapeutika.
Předložený vynález se tudíž týká také farmaceutických přípravků к léčení mikrobiálních infekcí, které se vyznačují obsahem jedné nebo několika sloučenin získaných postupem podle vynálezu, zejména fyziologicky snášitelných adičních solí s kyselinami.
Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu se mohou používat také v kombinaci s dalšími účinnými látkami, například ze skupiny penicilinů, cefalosporinů nebo aminoglykosidů.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou aplikovat subkutánně, intramuskulárně, intraarteriálně nebo intravenózně.
Farmaceutické přípravky, které obsahují jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I jako účinnou látku, se mohou vyrábět tím, že se sloučeniny vzorce I smísí s jedním nebo s několika farmakologicky snášitelnými nosiči nebo ředidly, jako jsou například pufry, a převedou se na formu vhodnou pro parenterální aplikaci.
Jako ředidla lze uvést například polyglykoly, ethanol a vodu. Jako pufry lze uvést například organické sloučeniny, jako například N‘,N‘-dibenzyletbylendiamin, diethanolamin, ethylendiamin. N-methylglukamin, N-benzylfenethylamin, diethylamin, tris-(hydroxymethyl)aminomethan, nebo anorganické sloučeniny, jako je například fosfátový pufr, hydrogenuhíičitan sodný, uhličitan sodný. Pro parenterální aplikaci přicházejí v úvahu výhodně suspenze nebo roztoky ve vodě, popřípadě s přídavkem pufrů.
Vhodné dávky sloučenin obecného vzorce
I se pohybují v rozmezí od asi 0,4 do 20 g/ den, výhodně od 0,5 do 4 g/den pro dospělé pacienty o hmotnosti asi 60 kg.
Tyto přípravky se mohou aplikovat ve formu jednotlivé dávky nebo obecně ve formě několika dávek, přičemž jednotlivá dávka může obsahovat účinnou látku v množství od as; ng do i qqq mg, výhodně od asi 100 do 500 mg.
Bylo možno očekávat, že tvorba solí monobazické funkce výchozí látky bude probíhat s 1 mol kyseliny. Bylo tudíž překvapující, že podle vynálezu se tvorba adičních solí s kyselinami uskutečňuje teprve se 2 mol kyseliny a vznikají krystalické soli se zvýšenou stálostí.
Následující příklady provedení pro adiční sloučeniny II s kyselinami, vyrobenými podle vynálezu, tj. l-{[(6A,7R)-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)glyoxylamido/-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo (4,2,0 )okt-2-en 3-yl]methylj-6.7-dihydro-5H-cyklopenta(b)pyridiniumhydroxid, vnitrní sůl, 7 2-(Z)-(O-lnethypxim], slouží к bližšímu objasnění vynálezu, jeho rozsah však v žádném případě neomezují.
Příklad 1
Dihydronitrát sloučeniny II /postup 1)/
10.3 g (0,02 mol) sloučeniny II se rozpustí v 80 ml vody při teplotě místnosti a za protřepávání se najednou přidá 100 ml 0,85N rozteku dusičné kyseliny. Nerozpustné podíly se ihned odfiltrují a promyjí se 10 ml 0,85N roztoku dusičné kyseliny. Z filtrátu vykrystaluje během 15 minut dihydronitrát. Po 2 hodinách stání při teplotě 5 °C se směs zfiltruje, zbytek na filtru se promyje 20 ml 0,85N roztoku kyseliny dusičné a třikrát vždy 50 ml diethyletheru. Po· vysušení při teplotě místnosti ve vakuu pomocí oxidu fosforečného se získá 9,8 g (72,5 % teorie) bezbarvých krystalů, teplota rozkladu 138 až 140 °C. Zahuštěním matečného louhu ve vakuu se dá získat dalších 0,9 g (6,6 %) produktu o teplotě rozkladu 134 CC.
Analýza pro:
C22H2z№O5S3 . 2HNO3. 2№O (676,65) vypočteno:
39.05 % C, 4,17 % H, 16-,56 % N, 9,48 % S,
5,32 % HzO, nalezeno:
38.9 % C, 4,2 % H, 16,6 % N, 9,4 % S,
5.3 % H;O.
hl NMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina) ó:
2,30 — 2,85 (ш, 2H, cyklopenten-H),
3,15 4,05 (m, 6H, 4-cyklopenten-H a
SCH2),
4.30 (s, ЗН, ОСНз),
5.20 — 6,35 (m, 4Н, СНгРу а 2 laktam-H),
7,65 — 8,72 (m, ЗН, Ру),
9,22 ppm (s, 1Н, thiazol).
Příklad 2
Dihydroperchlorát sloučeniny II /postup 1)/
К roztoku 0,51 g (1 mmol] sloučeniny II v 5 ml vody se přidají 3 ml IN roztoku chloristé kyseliny. Ihned se vytvoří sraženina, která se odfiltruje a promyje se pětkrát vždy 1 ml ledové vody a poté se vysuší ve vakuu za použití oxidu fosforečného.
Výtěžek:
0,56 g (78,2 % teorie) bezbarvých krystalů, teplota rozkladu 177 až 179 °C.
Analýza pro:
C22ll22№O5S2.2HC1O-1. НгО (733,54) vypočteno:
36,02 % C, 3,57 % H, 9,66 % CJ, 11,46 % N,
8,74 % S, 2,45 % H2O, nalezeno:
35,9 % C, 3,7 % H, 9,5 % Cl, 11,5 % N,
8,8 % S, 1,7 % H2O.
1H NMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina) δ:
2.25 — 2,85 (m, 2H, cyklopenten-H],
3.20 — 4,06 (m, 6H, 4-cyklopenten-H a SCH2),
4,28 (s, ЗН, ОСНз),
5.25 — 6,25 (m, 4H, CH?Py a 2 laktam-H),
7,42 (s, 1H, thiazol),
7,65 — 8,75 ppm (m, 3H, Py).
Příklad 3
Dihydrotetrafluoroborát sloučeniny II /postup 1)/
К roztoku 0,51 g (1 mmol] sloučeniny II ve 4 ml vody se přidají 3 ml IN roztoku HBF4. Vzniklá sraženina se po 3 hodinách při teplotě 0 °C odfiltruje, čtyřikrát se promyje vždy 0,5 ml ledové vody a vysuší se oxidem fosforečným.
Výtěžek:
0,43 g (62,3 % teorie) bezbarvých krystalů, teplota rozkladu od 148 °C.
Analýza pro:
C22H22N6O5S2.2HBF4. H2O (708,25) vypočteno:
37,31 % C, 3,70 % H, 21,46 % F,
11,87 % N, 9,05 % S, 2,45 % H2O, nalezeno:
37,9 % C, 3,7 % H, 20,5 % F, 12,0 % N,
9,7 % S, 2,8 % H2O.
Ή NMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina) <5:
2.30 — 2,80 (m, 2H-cyklopenten-H),
3.15 — 4,03 (m, 6H, 4-cyklopenten-H a SCH2),
4.28 (s, ЗН, ОСНз),
5.28 — 6,25 (m, 4H, CH?Py a 2 laktam-H),
7,42 (s, 1H, thiazol),
7,65 — 8,70 ppm (m, 3H, Py).
Příklad 4
Dihydrojodid sloučeniny II /postup 1)/
5.15 g (0,01 mol) sloučeniny II se rozpustí v 80 ml vody a přidá se 25 ml IN vodného roztoku jodovodíkové kyseliny. Po krátké době se vytvoří bezbarvá sraženina. Po 1 hodině při teplotě 20 °C se produkt odfiltruje a dvakrát se promyje vždy 20 ml studené vody. Po vysušení oxidem fosforečným ve vakuu se získá 6,4 g (83 % teorie) bezbarvých krystalů, teplota rozkladu .182 až 184 °C.
Analýza pro:
C22H22N6O5S2. 2HJ (770,42) vypočteno:
34.30 % C, 3,14 % H, 32,94 % J,
10,91 % N, 8,32 % S, nalezeno:
33,3 % C,3,7 % H, 33,5 % J,
10,5 % N, 8,3 °/o S.
]HNMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina) <5:
2.30 — 2,85 (m, 2H, cyklopenten-H),
3.10 — 4,05 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCH2),
4.41 (s, ЗН, ОСНз),
5,26 — 6,20 (m, 4H, СНгРу a 2 laktam-H),
8.11 (s, 1H, thiazol],
7,65 — 8,70 ppm (m, 3H, Py).
Příklad 5
Dihydrojodid sloučeniny II /postup 2)/
0,51 g (1 mmol) sloučeniny II a 0,66 g (4 mmol) jodidu draselného se rozpustí v 10 mililitrech vody. Tento roztok se za míchání upraví přidáním 0,5 ml 5N roztoku chlorovodíkové kyseliny na pH 1,0, přičemž se vyloučí bezbarvá sraženina. Po 1 hodině při teplotě 10 °C se sraženina odfiltruje a třikrát se promyje vždy 3 ml vody. Po vysušení se získá 0,60 g (78 °/o teorie) bezbarvých krystalů. Tato sloučenina je ve všech svých vlastnostech shodná se shora popsanou sloučeninou.
Příklad 6
Dihydrojodid sloučeniny II /postup 3)/
57,5 g [0.091 mol) sulfátu sloučeniny II (příklad 8] se rozpustí v 1,2 litru vody a pak se přiclá 55 g jodldu draselného. [0,35 mol) v 50 ml vody. Nerozpustné nečistoty se odstraní filtrací přes čeřící vrstvený filtr (SWK Supra 200, výrobek firmy Seitz, Kreuznach). Z čirého filtrátu vykrystaluje bezbarvý dihydrojodid. Po 1 hodině na ledové lázni se produkt odfiltruje a promytím malým množstvím ledové vody se zbaví sulfátových iontů. Po vysušení pomocí oxidu fosforečného ve vakuu se získá 61,4 g (85,4 % teorie) sloučeniny, která je ve všech svých vlastnostech shodná se sloučeninou popsanou v příkladu 4.
Příklad 7
Dihydrothiokyanát sloučeniny II /postup 2)/
0,51 g (1 mmol] sloučeniny II a 0,39 g (4 mmol] KSCN se rozpustí v 10 ml vody. Po přidání 1 ml IN roztoku chlorovodíkové kyseliny se přidá 0,2 g živočišného uhlí, směs se míchá 5 minut a potom se zfiltruje. К filtrátu se přidají 2 ml IN roztoku chlorovodíkové kyseliny, směs se míchá 2 hodiny při teplotě 10 °C, sraženina se odfiltruje a třikrát pomocí oxidu fosforečného ve vakuu se získá 0,46 g [71 % teorie) bezbarvých krystalů, teplota rozkladu od 170 °C.
Analýza pro:
C2/:I-l22N6O5S2.2HSCN . H2O (650,77) vypočteno:
44,20 % C, 4,03 % H, 17,22 % N,
19,71 % S, 2,74 % H2O, nalezeno:
43,7 % C, 4,2 % H, 16,8 % N, 19,3 S,
2,3 % ΙΤΌ.
jH NMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina) δ:
2.25 — 3,85 (m, 2H, cyklopenten-H),
3,15 — 4,03 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a
SCH2),
4,28 [Ο, 3H, OCH5),
5,30 — 6,33 (АВ, 2H, CITPy],
5.41 (d, 1H, J — 5Hz, C—6—H),
6,12 (d, 1H, J -- 5Hz, C-7--H],
7.42 (s, 1H, thiazol],
7,68 — 8,70 ppm (m, 3H, Py).
Příklad 8
Sulfát sloučeniny II /postup 1.]/
25.7 g [0,05 mol] sloučeniny II se rozpustí v 80 ml vody a za míchání se při teplotě 5 °C přikape 100 ml IN roztoku sírrvé kyseliny a potom 250 ml ethanolu. Nepatrné pryskyřičné nečistoty se popřípadě odfiltrují přes čeřící vrstvený filtr. Z čirého filtrátu vykrystaluje během, asi 1 hodiny sulfát. Po 3 hodinách se produkt odfiltruje, promyje se 40 ml směsi vady a ethanolu [1:2] a dvakrát vždy 30 ml ethanolu. Po třídenním sušení pomocí kyseliny sírové při atmosférickém tlaku se získá 24,6 g (78 % teorie] bezbarvých krystalů o teplotě rozkladu 198 až 202 (,C.
Analýza pro:
C22H?2№O3S.. ITSO-i. ШО (630,70) vypočteno:
41,90 % C, 4,16 % H, 13,33 % N,
15,25 % S, 2,85 % H2O, nalezeno:
41,9 % C, 4,2 % H, 13,4 % N, 15,0 % 8,
2,3 % H2O.
*H NMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina) 5:
kH-NMR spektrum (deuterovaná voda) δ:
2,00 — 2,60 (m, 2H, cyklopenten-H],
3,00 — 3,70 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCH2),
4,03 (s, 3H, OCH5),
5,15 — 5.93 (m, 4H, CH2Py a 2 laktam-H),
7,11 (s, 1H, thiazol),
7,66 — 8,62 ppm (m, 3H, Py).
Příklad 9
Sulfát sloučeniny II /postup 1)/
33.7 g (0,05 mol) dinitrátu (příklad 1) se suspenduje ve 100 ml vody, přidá se roztok 50 ml Amberlite LA-2 (Serva 40610) ve 200 mililitrů diethyletheru a směs se 15 minut míchat na ledové lázni. Fáze se rozdělí a vodná fáze se čtyřikrát extrahuje vždy 100 ml methylendichloridu. К vodné fázi se potom za míchání na ledové lázni přidá 100 ml IN roztoku sírové kyseliny a potom 350 ml e2 4 1070 thanolu. Nepatrné nerozpuštěné pryskyřičné podíly se odstraní filtrací přes čeřící vrstvený filtr. Z filtrátu vykrystaluje sulfát. Po 2 hodinách na ledové lázni se produkt odfiltruje, promyje se alkoholem a vysuší se shora popsaným způsobem. Výtěžek činí 18,9 g (59,9 % teorie). Tato sloučenina je ve všech svých vlastnostech shodná se shora popsanou sloučeninou.
Příklad 10
Dihydrochlo-rid sloučeniny II /postup 1)/
0,51 g (1 mmol) sloučeniny II se rozpustí ve 4 ml 0,5N roztoku chlorovodíkové kyseliny. Roztok se vysuší vymrazením a zbytek se digeruje s 8 ml vroucího ethanolu. Nerozpustná pryskyřice se oddělí dekantací a roztok se ponechá přes rrc při teplotě +3°C. Vzniklá sraženina se · odfiltruje, dvakrát se promyje vždy 1 ml ethanolu a vysuší se ve vakuu pomocí oxidu fosforečného. Výtěžek 250 mg (41,3 % teorie). Teplota rozkladu od 190 °C.
Analýza pro:
CizHižNsOsSi . 3HC1. HžO (605,54) vypočteno:
43,64 % C, 4,33 % H, 11,71 % Cl,
13,88’ % N, 10,59 % S, 2,98 % PRO, nalezeno:
43,6 ·% C, 4,6 % II, 11,9 % Cl, 13,5 % N, 10,3 % S, 3,9 ®/o HiO.
Úl NMR spektrum (deutercvaná trifluoroctová kyselina) ó:
2,20 — 2,85 (m, 211, cyklopenten-H),
3,10 — 4,02 (m, 6H, 4 cyklnpcnten-II a SCHž),
4,26 (s, 3H, OCH3),
5,25 — 6,28 (m, 4H, CH+y a 2 laktarn-H),
7,41 (s, 1H, thiazol),
7,68 — 8,75 ppm (m, 3H, Py).
Příklad 12
Dihydrobromid sloučeniny II /postup . 1)/
0,51 g (1 mmol) sloučeniny II se rozpustí ve 4 ml vody a přidá se 5 ml IN roztoku bromovcdíkové kyseliny. Po stání přes noc se sraženina odfiltruje a třikrát se promyje vždy 0,5 ml ledové vody. Po· vysušení oxidem fosforečným se získá 440 mg (63.5 % teorie) bezbarvých krystalů. Teplota rozkladu 185 až 187 °C.
Analýza pro:
C2^IH21^1^(^<^í^£^2 . 3HBr . H2O (694,45) vypočteno:
38,05 % C, 3,77 % H, 23,01 % Br,
12.10 % N, 9,24 % S, 2,59 % H.jO, nalezeno:
37,7 % C, 4,3 % II, 22,1 % Br, 12,1 % N,
10.1 % S, 2,4 % HiO.
-LH NMR spektrum (deutercvaná trifluorcctová kyselina) δ:
2,20 — 2,80 (m, 3H-cyklopenten-H),
3.10 — 3,85 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCIL.0 ).
4.25 (s, 3H, OCH3),
5,30 — 6,30 (m, 4H, CHzPy a 2 laktam-H),
8.10 (s, lil, thiazol),
7.65 — 8,90 ppm (m, 311, Py).
P ř í k 1 a d 13 '
Dihydrogenmaleinát sloučeniny II /postup 1)/
3.1 g (6 mmol) sloučeniny II a 1,74 g maleinové kyseliny (15 mmol) se rozpustí v 16 ml vody a přidá se 15 ml acetonu. Nepatrný zákal, který se vytvoří se odstraní filtrací a čirý filtrát se ponechá přes noc při teplotě 3 °C. Vzniklá sraženina se odfiltruje a dvakrát se promyje vždy 10 ml směsi acetonu a vody (2:1). Po vysušení ve vakuu o,xidem fosforečným po· dobu 2 hodin při tepl.tě 60 “C se získá 3,3 g (72 % teorie) bezbarvých krystalů, teplota rozkladu 137 až 139°C.
Analýza pro:
QúHeNsOsSs . C3H3O3. HO (764,72) vypeč tou. ?:
47,11 % C . 4,33 0/0 H. 10,99 % N . 8,39 % S, nalezeno:
47,5 % C, 4,4 % H, 11,1 % N, 8,6 % S.
JH NMR spektrum (douter ováná, trifluoroctová kyselina) 0:
2.25 — 3,85 (m, 3H, cyklopenten-H),
3,15 — 4-,02 (m, 6H, 4 · cyklopenten-H a SCH,),
4.36 (s, 3H, OCII3),
5.25 — 6,10 (AB, 2H, CI-RPy),
5.42 (d, 1H, J =* 5 Hz, C-6-H),
6,33 (d, 1H, J - - 5 Hz, C-7-H),
6.65 (s, 4H, zbytek maleinové kyseliny),
7.43 (s, 1H, thlazol),
7.66 — 8,68 ppm (m, 3H, Py).
Příklad 14
Dihydrogeumaleinát sloučeniny II /postup '
1)/ g [0,04 mol) II-diliydro.gennitrátu se suspenduje v 80 ml vody, přidá se roztok 45 ml Arnberlite LA-2 (Serva 40610) ve 130 mililitrech methylisobutylketonu a směs se míchá 30 minut na ledové lázni. Fáze se rozdělí a vodná fáze se třikrát promyje vždy 50 ml diethyletheru. Ve vodné fázi se rozpustí 9,3 g (0,08 mol) maleinové kyseliny, směs se míchá 15 minut při teplotě 25 °C a pryskyřičné nečistoty se odfiltrují. Čirý filtrát se ochladí na 0 °C, přičemž po krátké době se začne vylučovat sraženina dimaleinátu. Po 3 hodinách při 0 °C se sraženina odfiltruje, dvakrát se promyje vždy 10 ml ledové vody a vysuší se ve vakuu pomocí oxidu fosforečného.
Výtěžek 18,4 g (60,5 % teorie). Teplota rozkladu 136 až 138 °C. Tato· sloučenina je ve všech svých vlastnostech shodná se sloučeninou popsanou v příkladu 13.
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby krystalických kyselinových adičních solí derivátů cefemu a jejich hydrátů obecného vzorce Ia a Ib
- 2 X Θ Í1 πω přičemžX© znamená nitrátový, perchlorátový, tetrafluoroborátový, jodidový, chloridový, bromidový, thiokyanátový nebo monomaleiná tový aniont, aX2© znamená sulfátový aniont, vyznačující se tím, že se na cefembetain vzorce II (Π) působí anorganickou nebo organickou kyselinou ze souboru zahrnujícího kyselinu obecného vzorce lilaH©X© (lila) v němžX© má shora uvedený význam, nebo anorganickou kyselinu obecného vzorce Illb2H©Y2© (Illb) v němžY2© má shora uvedený význam, a získané sloučeniny se popřípadě převedou na jiné sloučeniny v rámci významů X a Y.2. Způsob podle bodu 1L, vyznačující se tím, že se použije kyseliny obecného vzorce lila nebo obecného vzorce Illb uvolněné in šitu z odpovídajících solí obecného vzorce IVaZX, popřípadě ZX2 (IVa) nebo obecného vzorce IVbZ2Y, popřípadě ZY (IVb) v nichžZ znamená jednomocný nebo dvojrnocný aniont kovu a ont, vyznačující se tím, že se ve vodě rozpustná sůl získaná postupem podle bodu 1 převede přidáním jodidu nebo perchlorátu na obtížněji rozpustný jodid nebo na perchlorát sloučeniny vzorce II,X a Y mají významy uvedené v bodě 1, působením silné kyseliny.
- 3. Způsob podle bodů 1 a 2 к výrobě sloučenin obecného vzorce Ia, v němž X znamená jodidový aniont nebo perchlorátový ani-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823248281 DE3248281A1 (de) | 1982-12-28 | 1982-12-28 | Kristalisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS997483A2 CS997483A2 (en) | 1985-07-16 |
| CS241070B2 true CS241070B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=6181953
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS839974A CS241070B2 (en) | 1982-12-28 | 1983-12-27 | Method of cepheme derivatives' crystalline acid-forming addition salts' production |
| CS914157A CS415791A3 (en) | 1982-12-28 | 1991-12-30 | Crystallizing acid addition salts of cephem |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS914157A CS415791A3 (en) | 1982-12-28 | 1991-12-30 | Crystallizing acid addition salts of cephem |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4609653A (cs) |
| EP (1) | EP0112550B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0723382B2 (cs) |
| KR (1) | KR910000420B1 (cs) |
| AR (1) | AR245133A1 (cs) |
| AT (1) | ATE50261T1 (cs) |
| AU (1) | AU562714B2 (cs) |
| CA (1) | CA1235690A (cs) |
| CS (2) | CS241070B2 (cs) |
| DD (1) | DD215552A5 (cs) |
| DE (2) | DE3248281A1 (cs) |
| DK (1) | DK166211C (cs) |
| DZ (1) | DZ592A1 (cs) |
| ES (1) | ES8407495A1 (cs) |
| FI (1) | FI76094C (cs) |
| GR (1) | GR79444B (cs) |
| HU (1) | HU191385B (cs) |
| IE (1) | IE56488B1 (cs) |
| IL (1) | IL70544A (cs) |
| MA (1) | MA19990A1 (cs) |
| NO (1) | NO834824L (cs) |
| NZ (1) | NZ206704A (cs) |
| OA (1) | OA07622A (cs) |
| PH (1) | PH19269A (cs) |
| PT (1) | PT77896B (cs) |
| SU (1) | SU1292668A3 (cs) |
| YU (1) | YU43200B (cs) |
| ZA (1) | ZA839593B (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE150507T1 (de) * | 1983-12-29 | 1987-02-26 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. |
| JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| JPS60169486A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-09-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ７−アミノ−３−置換メチル−３−セフエム−４−カルボン酸およびその低級アルキルシリル誘導体の製造法 |
| JPH0649707B2 (ja) * | 1985-03-01 | 1994-06-29 | 第一製薬株式会社 | ３−ピリジニウムメチルセフエム誘導体 |
| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| US5244891A (en) * | 1985-08-05 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate |
| US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
| DE3706020A1 (de) * | 1987-02-25 | 1988-09-08 | Hoechst Ag | Kristallisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE4440141A1 (de) * | 1994-11-10 | 1996-05-15 | Hoechst Ag | Neue kristalline Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| TW526202B (en) | 1998-11-27 | 2003-04-01 | Shionogi & Amp Co | Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity |
| RU2003132537A (ru) * | 2001-04-23 | 2005-04-20 | Шмоноги Энд Ко.,Лтд. (Jp) | Сульфат цефема |
| AU2003275682A1 (en) * | 2002-10-29 | 2004-05-25 | Shionogi And Co., Ltd. | Crystal of inorganic acid salt of cephem compound |
| CN101172982B (zh) * | 2006-11-03 | 2011-06-08 | 河北凯盛医药科技有限公司 | 一种硫酸头孢匹罗的制备方法 |
| WO2008056221A2 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Crystalline sulfate salt of cephalosporin antibiotic |
| CN101104621A (zh) * | 2007-05-08 | 2008-01-16 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 制备高纯度硫酸头孢匹罗的工艺 |
| CN101284840B (zh) * | 2008-05-29 | 2012-07-04 | 管小明 | 硫酸头孢匹罗的合成方法 |
| CN103044455B (zh) * | 2011-10-17 | 2015-04-01 | 苏州中联化学制药有限公司 | 硫酸头孢匹罗混粉的返工方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS523091A (en) * | 1975-06-23 | 1977-01-11 | Takeda Chem Ind Ltd | A prcess for preparing cephalosporins |
| CH654010A5 (de) * | 1979-05-25 | 1986-01-31 | Glaxo Group Ltd | Zwischenprodukte zur verwendung bei der herstellung von cephalosporin-antibiotika. |
| IE50269B1 (en) * | 1979-10-02 | 1986-03-19 | Glaxo Group Ltd | Improvements in or relating to a cephalosporin antibiotic |
| ES511101A0 (es) * | 1981-04-03 | 1983-05-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | "procedimiento para preparar un nuevo compuesto de cefem". |
| DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1982
- 1982-12-28 DE DE19823248281 patent/DE3248281A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-12-21 EP EP83112862A patent/EP0112550B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-21 AT AT83112862T patent/ATE50261T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-21 DE DE8383112862T patent/DE3381201D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-21 HU HU834391A patent/HU191385B/hu unknown
- 1983-12-22 NZ NZ206704A patent/NZ206704A/xx unknown
- 1983-12-22 IE IE3045/83A patent/IE56488B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-23 CA CA000444281A patent/CA1235690A/en not_active Expired
- 1983-12-23 FI FI834771A patent/FI76094C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-23 AU AU22893/83A patent/AU562714B2/en not_active Expired
- 1983-12-26 SU SU833680600A patent/SU1292668A3/ru active
- 1983-12-26 KR KR1019830006181A patent/KR910000420B1/ko not_active Expired
- 1983-12-26 AR AR83295233A patent/AR245133A1/es active
- 1983-12-26 YU YU2511/83A patent/YU43200B/xx unknown
- 1983-12-26 IL IL70544A patent/IL70544A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-12-26 ES ES528401A patent/ES8407495A1/es not_active Expired
- 1983-12-27 US US06/565,867 patent/US4609653A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-27 ZA ZA839593A patent/ZA839593B/xx unknown
- 1983-12-27 DK DK600183A patent/DK166211C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-12-27 DD DD83258690A patent/DD215552A5/de unknown
- 1983-12-27 PH PH30034A patent/PH19269A/en unknown
- 1983-12-27 NO NO834824A patent/NO834824L/no unknown
- 1983-12-27 PT PT77896A patent/PT77896B/pt unknown
- 1983-12-27 GR GR73352A patent/GR79444B/el unknown
- 1983-12-27 CS CS839974A patent/CS241070B2/cs unknown
- 1983-12-27 MA MA20211A patent/MA19990A1/fr unknown
- 1983-12-28 OA OA58195A patent/OA07622A/xx unknown
- 1983-12-28 JP JP58252285A patent/JPH0723382B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-28 DZ DZ837035A patent/DZ592A1/fr active
-
1991
- 1991-12-30 CS CS914157A patent/CS415791A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS241070B2 (en) | Method of cepheme derivatives' crystalline acid-forming addition salts' production | |
| AU615509B2 (en) | Temperature stable crystalline salts of 7-(alpha-(2- aminothiazol-4-yl)-alpha-(Z)-methoxyiminoacetamidol)-3- ((1-methyl-1-pyrrolidino)methyl)-3-cephem-4-carboxylate | |
| EP0095341A1 (en) | Penicillanic acid dioxide prodrug | |
| SU1367858A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина | |
| US4845087A (en) | Crystallized cephem-acid addition salts, and a process for the preparation thereof | |
| DE3233377A1 (de) | Cephalosporinisochinoliniumbetaine und sie enthaltende pharmazeutische mittel | |
| IE862078L (en) | Cephalosporin salts | |
| EP0157538A2 (en) | Improvements in or relating to crystalline ceftazidime salts | |
| CS247168B2 (en) | Method of new carbapenem derivatives production | |
| GB2062640A (en) | Fosfomycin salt | |
| DE3783048T2 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporinverbindungen. | |
| EP0261990B1 (en) | Crystalline cephem carboxylic acid addition salt | |
| US4668782A (en) | Anhydrous crystalline or crystalline hemihydrate monohydrate or trihydrate of cephalosporin derivative | |
| US4857521A (en) | Trialkylsilyl pyridinium cephalosporin antibiotics | |
| US4626533A (en) | 7-(2-thienylacetamido)-3-acylaminomethyl-cephalosporins | |
| CH562253A5 (en) | 3-(5-mercapto-thiadiazolyl thiomethyl)-7-tetrazolylalkanamido - -3-cephem-4-carboxylic acids - useful as antibacterial agents |