JPS59130888A - 結晶質セフエム−酸付加塩およびその製造方法 - Google Patents
結晶質セフエム−酸付加塩およびその製造方法Info
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- JPS59130888A JPS59130888A JP58252285A JP25228583A JPS59130888A JP S59130888 A JPS59130888 A JP S59130888A JP 58252285 A JP58252285 A JP 58252285A JP 25228583 A JP25228583 A JP 25228583A JP S59130888 A JPS59130888 A JP S59130888A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式ＩａまたはＩｂで示されろ抗生物質の結晶質
酸付加塩もしくはその水和物、ならびにそれらの化合物
の製造方法に関する。
酸付加塩もしくはその水和物、ならびにそれらの化合物
の製造方法に関する。
Ｙ （１り
一般式Ｉにおいて、
ｘｅは一塩基酸の陰イオンを示し、そしてＹ２Ｏは二塩
基酸の陰イオンを示し、■およびＹは無機陰イオンまた
は有機陰イオンであることができる。
基酸の陰イオンを示し、■およびＹは無機陰イオンまた
は有機陰イオンであることができる。
無機陰イオンＸｅおよびＹ２Ｏの例はＣ）ｅ、ＢγｅＩ
工ｅツＦｅｌＮ０３ｅ、Ｃｌ０４ｅ、５ＣＮｅオヨヒＨ
３Ｏ４ｅであり、そして特に生理学的に許容される陰イ
オｙ（例エバＯｌｅ、 Ｂ１０． Ｈ３Ｏ４ｅ オヨヒ
ＳＯ，ｉ”ｅ）である。有機陰イオンの例は脂肪族モノ
−、ジーおよびトリーカルボン酸の陰イオン（例えばＣ
Ｈ３ＣＯ２ｅ、ＣＦ３ＣＯ２ｅオヨヒＣＣ１３ＣＯ２ｅ
）テアリ、そして特に生理学的に許容される酸の陰イオ
ン（例エバモノマレイン酸陰イオンＨＯＯＣＣＨ−ＣＨ
ＣＯ２ｅ）である。
工ｅツＦｅｌＮ０３ｅ、Ｃｌ０４ｅ、５ＣＮｅオヨヒＨ
３Ｏ４ｅであり、そして特に生理学的に許容される陰イ
オｙ（例エバＯｌｅ、 Ｂ１０． Ｈ３Ｏ４ｅ オヨヒ
ＳＯ，ｉ”ｅ）である。有機陰イオンの例は脂肪族モノ
−、ジーおよびトリーカルボン酸の陰イオン（例えばＣ
Ｈ３ＣＯ２ｅ、ＣＦ３ＣＯ２ｅオヨヒＣＣ１３ＣＯ２ｅ
）テアリ、そして特に生理学的に許容される酸の陰イオ
ン（例エバモノマレイン酸陰イオンＨＯＯＣＣＨ−ＣＨ
ＣＯ２ｅ）である。
結晶格子の中に有機溶媒を取り込む傾向が非常に小さい
ことで特徴のある硫酸塩は非経口的使用に特に適してい
る。ジヨウ化水素酸塩は反応混合 □物から式■
で示されるベタインを単離するに際し特に適している。
ことで特徴のある硫酸塩は非経口的使用に特に適してい
る。ジヨウ化水素酸塩は反応混合 □物から式■
で示されるベタインを単離するに際し特に適している。
式■αおよびＩｂで示される酸付加塩の製造方法は
（１）式■のセフェムーベタインヲ
式■αの一塩基酸または式■ｂの二塩基酸Ｈ■Ｘｅ■α
２Ｈのｙ ２０ ｍ ｂ
（式中ＸおよびＹは上記の意味を有する）と反応させる
、 （２）式■のセフェム−ベタインを 式■αまたはｙｂの塩 ｚｘまたはＺＸ２Ｉ■α Ｚ２ＹマタハＺＹｒｖｂ （式中ＸおよびＹは上記の意味を有し、２は１価または
２価の金属陽イオン、例えばＮα■。
、 （２）式■のセフェム−ベタインを 式■αまたはｙｂの塩 ｚｘまたはＺＸ２Ｉ■α Ｚ２ＹマタハＺＹｒｖｂ （式中ＸおよびＹは上記の意味を有し、２は１価または
２価の金属陽イオン、例えばＮα■。
Ｋ（９，Ａｇ＄またはｂｌｙ ２ｅ、 もしくはアンモ
ニウムイオンを示す） に強酸（例えばＨＧＩやＨ２ＳＯ４のような鉱酸）を添
加することによりその場で生成した式■αまたはｍｂの
酸と反応させる、または ′３）方法（１１により式■の水溶性塩（例えばジ塩酸
塩または硫酸塩）を製造し、その水溶性塩を式■αまた
はＩＶｂ（式中ＸｅおよびＹ２９は水溶性がより乏しい
塩の陰イオン、例えばＩＣＩを示す）の塩と反応させる
、 ことから成っている。
ニウムイオンを示す） に強酸（例えばＨＧＩやＨ２ＳＯ４のような鉱酸）を添
加することによりその場で生成した式■αまたはｍｂの
酸と反応させる、または ′３）方法（１１により式■の水溶性塩（例えばジ塩酸
塩または硫酸塩）を製造し、その水溶性塩を式■αまた
はＩＶｂ（式中ＸｅおよびＹ２９は水溶性がより乏しい
塩の陰イオン、例えばＩＣＩを示す）の塩と反応させる
、 ことから成っている。
式■で示されるベタイン（本発明による一般式■の塩は
この化合物に基づ（ものである）の製造方法は西独国特
許公開明細書第３１１８７３２号に記載されている。
この化合物に基づ（ものである）の製造方法は西独国特
許公開明細書第３１１８７３２号に記載されている。
方法（１）において、式■ａまたはｍｂの一塩基酸もし
くは二塩基酸は水または水と水混和性有機溶媒（例えば
メタノール、エタノール、インプロパツール、アセトン
、テトラヒトゝロフランまたはアセトニトリル）との混
合物中の化合物■の溶液に添加される。酸ＨｅＸθまた
は２ＨｅＹ２ｅは希釈しない形で、あるいは水、上記の
水混和性有機溶媒または水とこれらの有機溶媒との混合
物に溶解した形で添加される。
くは二塩基酸は水または水と水混和性有機溶媒（例えば
メタノール、エタノール、インプロパツール、アセトン
、テトラヒトゝロフランまたはアセトニトリル）との混
合物中の化合物■の溶液に添加される。酸ＨｅＸθまた
は２ＨｅＹ２ｅは希釈しない形で、あるいは水、上記の
水混和性有機溶媒または水とこれらの有機溶媒との混合
物に溶解した形で添加される。
式ＩαおよびＩｈの塩の形成は一２０’Ｃないし＋８０
℃、好ましくは一５℃ないし＋３０’Ｃ１の温度で実施
される。その塩は放置したり、攪拌したりまたは播棹し
た後に自然に結晶化量るが、あるいはアセトンやエタノ
ールのような溶媒で沈澱させることにより結晶化する。
℃、好ましくは一５℃ないし＋３０’Ｃ１の温度で実施
される。その塩は放置したり、攪拌したりまたは播棹し
た後に自然に結晶化量るが、あるいはアセトンやエタノ
ールのような溶媒で沈澱させることにより結晶化する。
式■の酸は等モル量の少なくとも２倍を使用しなければ
ならないが、過剰であってもよい。
ならないが、過剰であってもよい。
その酸■を添加した後、最−初に溶液が形成され、その
溶液は濾過される。いくつかの場合において、沢過する
前にその溶液を活性度で清澄化することが有利であるか
も知れない。
溶液は濾過される。いくつかの場合において、沢過する
前にその溶液を活性度で清澄化することが有利であるか
も知れない。
方法（１）はまた酸■の溶液を作り、この溶液にセフェ
ム塩基■を直接添加するか、あるいはその水溶液として
添加することにより実施してもよい。
ム塩基■を直接添加するか、あるいはその水溶液として
添加することにより実施してもよい。
式■の出発化合物はその塩形を水性溶液中で塩基性のイ
オン交換体（例えば、固体の交換体アンバーライ）ＩＲ
Ａ ９３ または液体の交換体アンバーライトＬＡ
−２） と処理することにより塩形から遊離形にし、
その後上記のような酸付加塩に転化してもよい。
オン交換体（例えば、固体の交換体アンバーライ）ＩＲ
Ａ ９３ または液体の交換体アンバーライトＬＡ
−２） と処理することにより塩形から遊離形にし、
その後上記のような酸付加塩に転化してもよい。
方法（２）において、化合物■の溶液に少なくとも２倍
モル量ないし１０倍過剰モル量の式■αまたはＩＶＡの
塩が添加され、そして酸Ｈの）（ｅまたは２Ｈ■Ｙ２ｅ
（塩形成はこの酸に基づく）は強鉱酸（例えばＨＣｌや
Ｈ２Ｓ０４）の添加により遊離される。
モル量ないし１０倍過剰モル量の式■αまたはＩＶＡの
塩が添加され、そして酸Ｈの）（ｅまたは２Ｈ■Ｙ２ｅ
（塩形成はこの酸に基づく）は強鉱酸（例えばＨＣｌや
Ｈ２Ｓ０４）の添加により遊離される。
溶解性の乏しい塩はその場で形成されるＨＩやＨ８ＣＮ
のような酸を用いてこの方法により製造される。
のような酸を用いてこの方法により製造される。
方法（３）において、式■αまたは■ｂの塩（これは化
合物■との溶解性のより乏しい酸付加塩、例えばジヨウ
化水素酸塩やジ過塩素酸塩、を形成する陰イオンの基と
なる）は塩ＩａｉたはＩｈの水溶液中に添加される。こ
の反応方法および結晶化は方法（１）に記載した通りで
ある。
合物■との溶解性のより乏しい酸付加塩、例えばジヨウ
化水素酸塩やジ過塩素酸塩、を形成する陰イオンの基と
なる）は塩ＩａｉたはＩｈの水溶液中に添加される。こ
の反応方法および結晶化は方法（１）に記載した通りで
ある。
上記方法により得られた式ＩαおよびＩｂの化合物は例
えば濾過や遠心分離により単離され、そして常圧もしく
は減圧下に脱水剤（例えは濃硫酸や五酸化燐）の助けを
かりて有利に乾燥される。
えば濾過や遠心分離により単離され、そして常圧もしく
は減圧下に脱水剤（例えは濃硫酸や五酸化燐）の助けを
かりて有利に乾燥される。
こうして式■の化合物は乾燥状態により水和物としであ
るいは無水物形で得られる。
るいは無水物形で得られる。
本発明により得られた一般式■の化合物はダラム陽性菌
およびダラム陰性菌の双方に対して著しく優れた抗菌活
性を示す。
およびダラム陰性菌の双方に対して著しく優れた抗菌活
性を示す。
式■の化合物はまた投ニシリナーゼーおよびセファロス
ポリナーゼ産生菌に対しても思いかゆな（優れた抗菌作
用を示す。それらはまた好適な毒物学的および薬物学的
性状を示すので価値ある化学療法剤である。
ポリナーゼ産生菌に対しても思いかゆな（優れた抗菌作
用を示す。それらはまた好適な毒物学的および薬物学的
性状を示すので価値ある化学療法剤である。
こうして、本発明はまた１種もしくはそれ以上の本発明
化合物、特に生理学的に許容される酸付加塩、を含有す
る細菌感染治療用９医薬製品に関する。
化合物、特に生理学的に許容される酸付加塩、を含有す
る細菌感染治療用９医薬製品に関する。
本発明によるその製品はまた他の活性化合物（例工ばイ
ニシリン、セファロスポリンまたはアミノグリコシド類
）と組み合わせて使用してもよい。
ニシリン、セファロスポリンまたはアミノグリコシド類
）と組み合わせて使用してもよい。
一般式Ｉの化合物は皮下注射、筋肉内注射、動脈内注射
または静脈内注射で投与される。
または静脈内注射で投与される。
活性化合物として１種またはそれ以上の一般式■の化合
物を含む医薬製品は、式Ｉの（ｉｓ合物を１種またはそ
れ以上の薬物学的に許容される担体もしくは希釈剤（例
えば緩衝物質）と混合し、その混合物を非経口投与に適
する剤形に変換することにより製造される。
物を含む医薬製品は、式Ｉの（ｉｓ合物を１種またはそ
れ以上の薬物学的に許容される担体もしくは希釈剤（例
えば緩衝物質）と混合し、その混合物を非経口投与に適
する剤形に変換することにより製造される。
希釈剤の例にはポリグリコール類、エタノールおよび水
が挙げられゆ。緩衝物質の例はＮ’、 Ｎ’−ジベンジ
ルエチレンジアミン、ジェタノールアミン、エチレンジ
アミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−−＜ンジルフエネ
チルアミン、ジエチルアミンおよびトリス（ヒト５０キ
シメチル）アミノメタンのような有機化合物、または燐
酸塩緩衝剤、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウム
のような無機化合物である。緩衝物質含有もしくは不含
の水中懸濁液または水溶液は非経口投与のために有利に
使用される。
が挙げられゆ。緩衝物質の例はＮ’、 Ｎ’−ジベンジ
ルエチレンジアミン、ジェタノールアミン、エチレンジ
アミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−−＜ンジルフエネ
チルアミン、ジエチルアミンおよびトリス（ヒト５０キ
シメチル）アミノメタンのような有機化合物、または燐
酸塩緩衝剤、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウム
のような無機化合物である。緩衝物質含有もしくは不含
の水中懸濁液または水溶液は非経口投与のために有利に
使用される。
一般式Ｉの化合物の適当な投与量′は体重が約６０に９
の大人に対して約０．４〜２０Ｉ／日、好ましくは０．
５〜４９／日、である。
の大人に対して約０．４〜２０Ｉ／日、好ましくは０．
５〜４９／日、である。
−回の投与量あるいは一般には複数回の投与量が投与さ
れ、−回の投与量は活性化合物を約５０〜１０００〜、
好ましくは約１００〜５００１ｖ、の量で含有する。
れ、−回の投与量は活性化合物を約５０〜１０００〜、
好ましくは約１００〜５００１ｖ、の量で含有する。
塩形成は出発物質の一塩基機能に基づいて１モルの酸を
用いて行われるだろうということが予測されるはずであ
る。それ故、本発明による酸付加塩形成が２モルの酸を
用いた時のみ行われて安定性の増した結晶質塩が形成さ
れるということは驚くべきことである。
用いて行われるだろうということが予測されるはずであ
る。それ故、本発明による酸付加塩形成が２モルの酸を
用いた時のみ行われて安定性の増した結晶質塩が形成さ
れるということは驚くべきことである。
化合物■、すなわち１− ［（６Ｂ、 ７Ｒ） −７−
４２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−グリオキシル
アミドゝ〕−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロＣ４，２，０：］］オクトー２−エン
ー３−イル〕メチル−６，７−シヒドロー５Ｈ−シクロ
啄ンタＣｈ〕ピリジニウム ヒドロオキシド キシム）、の酸付加塩の次の実施例は本発明をさらに例
示するためのものであって、本発明をそれに限定するも
のではない。
４２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−グリオキシル
アミドゝ〕−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロＣ４，２，０：］］オクトー２−エン
ー３−イル〕メチル−６，７−シヒドロー５Ｈ−シクロ
啄ンタＣｈ〕ピリジニウム ヒドロオキシド キシム）、の酸付加塩の次の実施例は本発明をさらに例
示するためのものであって、本発明をそれに限定するも
のではない。
実施例１
化合物■ｉ ０．３ 、！ｉ’ （ ０．０２モル）を
室温で水８０ゴに溶解し、攪拌しながら０８５Ｎ硝酸１
００ｍｌを一度に加えた。不溶性成分を直ちに吸引濾過
により除き、０．８５Ｎ硝酸１０ｍｌで洗浄した。ジ硝
酸塩は１５分以内に１液から晶出した。その混合物を５
℃で２時間放置した後、結晶を吸引沢取し、０、８５Ｎ
硝酸２０ｍｌおよび５０ｒｎｌすツノジエチルエーテル
で３回洗浄した。室温においてＦ２０５で減圧下に乾燥
させて無色の結晶９、８Ｉ（理論の７２、５％）を得た
。分解点１３８〜１４０℃。減圧下に母液を濃縮するこ
とによりさらに０．９Ｆ（６６％）を得た。分解点１３
４℃。
室温で水８０ゴに溶解し、攪拌しながら０８５Ｎ硝酸１
００ｍｌを一度に加えた。不溶性成分を直ちに吸引濾過
により除き、０．８５Ｎ硝酸１０ｍｌで洗浄した。ジ硝
酸塩は１５分以内に１液から晶出した。その混合物を５
℃で２時間放置した後、結晶を吸引沢取し、０、８５Ｎ
硝酸２０ｍｌおよび５０ｒｎｌすツノジエチルエーテル
で３回洗浄した。室温においてＦ２０５で減圧下に乾燥
させて無色の結晶９、８Ｉ（理論の７２、５％）を得た
。分解点１３８〜１４０℃。減圧下に母液を濃縮するこ
とによりさらに０．９Ｆ（６６％）を得た。分解点１３
４℃。
Ｃ２。Ｈ２□Ｎ６０５Ｓ２×２）（ＮＯ３×２Ｈ２０（
６７６６５）計算値 Ｃ３９．０５ Ｈ４．１７’Ｎ
１６．５６ Ｓ９．４８Ｈ２０ ５．３ ２％ 実測値 ０３８．９ Ｈ４．２ Ｎ１６．６ ８
９．４Ｈ２０５．３％ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＦ３Ｃｏ２Ｄ） ：δ−２．３ ０
− ２．、８ ５ （町２ｈ。
６７６６５）計算値 Ｃ３９．０５ Ｈ４．１７’Ｎ
１６．５６ Ｓ９．４８Ｈ２０ ５．３ ２％ 実測値 ０３８．９ Ｈ４．２ Ｎ１６．６ ８
９．４Ｈ２０５．３％ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＦ３Ｃｏ２Ｄ） ：δ−２．３ ０
− ２．、８ ５ （町２ｈ。
シフＣ１．＜７テンーＨ） ； ３．１ ５−４．０５
（ｍ＋ ６Ｈ＋４−シクロペンテン− Ｈ ｉ６
ヨびｓｅＨ２）； ４．３ ０ （ ”。
（ｍ＋ ６Ｈ＋４−シクロペンテン− Ｈ ｉ６
ヨびｓｅＨ２）； ４．３ ０ （ ”。
３Ｈ， ＯＣＨ３）； ５．２ ０ − ６．３ ５
（ｒｎ， ４ Ｈ， ｃｌｉ□ｐｙおよび２ラク
タム−Ｈ）；７．６５−８．７２（ｙｘ，３Ｈ。
（ｒｎ， ４ Ｈ， ｃｌｉ□ｐｙおよび２ラク
タム−Ｈ）；７．６５−８．７２（ｙｘ，３Ｈ。
Ｐｙ）；および９．２２ｐｐｍ（Ｓ， ＬＨ， チア
ゾール）。
ゾール）。
実施例２
化合物■のジ過塩素酸塩（方法１）
水５ｍｌ中の化合物ＩＩ ０．５１．９（１ミリモル
）の溶液にＩＮ ＨＣＩｏ ３ｍｌを加えた。沈澱物が
直ちに形成され、その沈澱物を吸引１取し、１ｄすつの
氷水で５回洗浄してＰ２Ｏ３で減圧下に乾燥させた。無
色の結晶０．５６．９（理論の７８．２％）を得た。分
解点１７７〜１７９℃。
）の溶液にＩＮ ＨＣＩｏ ３ｍｌを加えた。沈澱物が
直ちに形成され、その沈澱物を吸引１取し、１ｄすつの
氷水で５回洗浄してＰ２Ｏ３で減圧下に乾燥させた。無
色の結晶０．５６．９（理論の７８．２％）を得た。分
解点１７７〜１７９℃。
Ｃ２□Ｈ２□Ｎ６０．Ｓ２×２ＨＣｌＯ４×Ｈ２ｏ（７
３３５４）計算値 Ｃ３６．０２ Ｈ３．５７ Ｏ
ｎ９．６６ Ｎ１ １．４６Ｓ ８．７ ４ Ｈ２
０ ２．４ ５％実測値 Ｃ３５．９ Ｈ３．７
Ｇｌｊ９．５ Ｎ１１．５Ｓ ８．８ Ｈ２０ １
．７％ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＦ３Ｃｏ２Ｄ） ：δ−２．２ ５
− ２．８ ５ （ ｍ， ２Ｈ。
３３５４）計算値 Ｃ３６．０２ Ｈ３．５７ Ｏ
ｎ９．６６ Ｎ１ １．４６Ｓ ８．７ ４ Ｈ２
０ ２．４ ５％実測値 Ｃ３５．９ Ｈ３．７
Ｇｌｊ９．５ Ｎ１１．５Ｓ ８．８ Ｈ２０ １
．７％ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＦ３Ｃｏ２Ｄ） ：δ−２．２ ５
− ２．８ ５ （ ｍ， ２Ｈ。
シフｏ＜７ｆ７−Ｈ）； ３．２０−４．０６ （ｍ，
６Ｈ。
６Ｈ。
４シクロにンテンーＨ および ＳＣＨ２）； ４．２
８ （θ。
８ （θ。
３Ｈ， ＯＣＨ３）； ５．２５−６．２５ （７Ｗ，
４）（、 ＯＨ２Ｐｙおよび ２ラクタム−Ｈ）
；７．４２（、ｓ’，１）（、チアゾ−＃） ； ７．
６ ５ − ８．７’５ ｐｐｒｎ （ ７’−、
３Ｈ， Ｐｙ）実施例３ 化合物■のジテトラフルオロ硼酸塩（方法１）水４Ｉｒ
Ｌｌ中の化合物ＩＩ ０．５１．９（１ミリモル）の
溶液にＩ Ｎ’ ＨＢＦ４３ｍｌを加えた。生じた沈澱
物を０℃で３時間後に吸引Ｐ取し、０５ｍｌずつの氷水
で４回洗浄してＦ２０５で乾燥させた。無色の結晶０．
４３１理論の６２３％）を得、これは１４８°Ｃ以上で
分解した。
４）（、 ＯＨ２Ｐｙおよび ２ラクタム−Ｈ）
；７．４２（、ｓ’，１）（、チアゾ−＃） ； ７．
６ ５ − ８．７’５ ｐｐｒｎ （ ７’−、
３Ｈ， Ｐｙ）実施例３ 化合物■のジテトラフルオロ硼酸塩（方法１）水４Ｉｒ
Ｌｌ中の化合物ＩＩ ０．５１．９（１ミリモル）の
溶液にＩ Ｎ’ ＨＢＦ４３ｍｌを加えた。生じた沈澱
物を０℃で３時間後に吸引Ｐ取し、０５ｍｌずつの氷水
で４回洗浄してＦ２０５で乾燥させた。無色の結晶０．
４３１理論の６２３％）を得、これは１４８°Ｃ以上で
分解した。
Ｃ２□Ｈ２。Ｎ６０５Ｓ２×２ＨＢＦ４×Ｈ２０７０８
．２５）計算値 Ｃ３７．３１ Ｈ３．７０ Ｆ２
１．４６ Ｎ１１．８７Ｓ ９．０ ５ Ｈ２０
２．４ ５％実測値 Ｃ３７．９ Ｈ３．７ Ｆ２
０．５ Ｎ１２．０Ｓ ９．７ Ｈ２０ ２．８％ ＩＨ−ＮＭＨ（ＧＥ’３Ｇｏ□Ｄ） ：δ−２．３０−
２．８０（ｍ，２Ｈ。
．２５）計算値 Ｃ３７．３１ Ｈ３．７０ Ｆ２
１．４６ Ｎ１１．８７Ｓ ９．０ ５ Ｈ２０
２．４ ５％実測値 Ｃ３７．９ Ｈ３．７ Ｆ２
０．５ Ｎ１２．０Ｓ ９．７ Ｈ２０ ２．８％ ＩＨ−ＮＭＨ（ＧＥ’３Ｇｏ□Ｄ） ：δ−２．３０−
２．８０（ｍ，２Ｈ。
シクロ−＜ンテンーＨ）；３．１５−４．０３（ｍ，６
Ｈ。
Ｈ。
４−シクロペンテンーＨ および ＳＣＨ２）； ４．
２８（ｓ 、 ３ Ｈ，０ＣＨａ ） ｙ ５．２８−
６−２５ （ｍ、４ Ｈ−ＣＨ２Ｐｙおよび ２ラクタ
ム−Ｈ）；７．４２（Ｊ、ＩＨ。
２８（ｓ 、 ３ Ｈ，０ＣＨａ ） ｙ ５．２８−
６−２５ （ｍ、４ Ｈ−ＣＨ２Ｐｙおよび ２ラクタ
ム−Ｈ）；７．４２（Ｊ、ＩＨ。
チアゾール）および ７．６５−８．７０ ｐｐｍ
（７７１゜３Ｈ，Ｐｙ）。
（７７１゜３Ｈ，Ｐｙ）。
実施例４
化合物ＩＩ ５．１５ ＆ ’（０，０１モ＃ｌを水
８０ｍ１溶解し、ＩＮ水性ヨウ化水素酸２５ｍ１を加え
た。
８０ｍ１溶解し、ＩＮ水性ヨウ化水素酸２５ｍ１を加え
た。
短時間後に無色の沈澱物が生じた。２０℃で１時間後、
その沈澱物を吸引Ｐ取１−１２０１１１ｆｆｌずつの冷
水で２回洗浄した。Ｐ２Ｏ５で減圧下に乾燥させて無色
の結晶６．４Ｊｌ理論の８３％）を得た。分解点１８２
〜１８４℃。
その沈澱物を吸引Ｐ取１−１２０１１１ｆｆｌずつの冷
水で２回洗浄した。Ｐ２Ｏ５で減圧下に乾燥させて無色
の結晶６．４Ｊｌ理論の８３％）を得た。分解点１８２
〜１８４℃。
Ｃ２゜ｌ（２゜Ｎ６０５Ｓ２Ｘ ２）ｔＩ （７７０，
４２）計算値 Ｃ３４，３ｏ Ｈ３，１４Ｈ３２，９
４Ｎ１０．９１ ８８．３２％ 実測値 Ｇ３３．３ ）１３．７ Ｈ３３，５
Ｎ１０．５ ３８．３％ ＩＨ−ＮＭＲ（ＯＦ３Ｇｏ２Ｄ） ：δ＝＝２．３０−
２．８５（７に、 ２）１゜シクロはンテンー）ｉ）；
３．１０・−，４，Ｃ５：（７７Ｌ、 ６Ｈ９゜４シ
クロはンテンーＨおよびＳＧＨ２） ｔ ４−４１ （
’ ＋３Ｈ，ｏｃＨ３）； ５．２５−６．２０ （ｍ
、 ４Ｈ，ｃＨ２Ｐｙおよび ２ラクタム−Ｈ）；８．
１１（Ｊ’、ＩＨ，チアゾールつ ；７．６５−８．７
０ＰＰ−（ｍ、 ３）ｉ、 Ｐｙ）実施例５ 化合物■のジヨウ化水素酸塩（方法２）化合物ＩＩＯ，
５１ｇ （１ミリモル）およびＫＩＯ，６６，９（４ミ
リモル）を水１０ｒｒＬｌＫ溶解した。
４２）計算値 Ｃ３４，３ｏ Ｈ３，１４Ｈ３２，９
４Ｎ１０．９１ ８８．３２％ 実測値 Ｇ３３．３ ）１３．７ Ｈ３３，５
Ｎ１０．５ ３８．３％ ＩＨ−ＮＭＲ（ＯＦ３Ｇｏ２Ｄ） ：δ＝＝２．３０−
２．８５（７に、 ２）１゜シクロはンテンー）ｉ）；
３．１０・−，４，Ｃ５：（７７Ｌ、 ６Ｈ９゜４シ
クロはンテンーＨおよびＳＧＨ２） ｔ ４−４１ （
’ ＋３Ｈ，ｏｃＨ３）； ５．２５−６．２０ （ｍ
、 ４Ｈ，ｃＨ２Ｐｙおよび ２ラクタム−Ｈ）；８．
１１（Ｊ’、ＩＨ，チアゾールつ ；７．６５−８．７
０ＰＰ−（ｍ、 ３）ｉ、 Ｐｙ）実施例５ 化合物■のジヨウ化水素酸塩（方法２）化合物ＩＩＯ，
５１ｇ （１ミリモル）およびＫＩＯ，６６，９（４ミ
リモル）を水１０ｒｒＬｌＫ溶解した。
その溶液を攪拌下に５ Ｎ ＨＧｌｏ、 ５ ｍｌ、
で７）Ｈｌ、０に調整し、この時無色沈澱物が析出した
。１０°Ｃで１時間後、その沈澱物を吸引１取し、３ｒ
ｎｌずつの水で３回洗浄した。乾燥させて無色の結晶０
．６０１理論の７８％）を得た。この化合物（ま実施例
４に記載したものと全ての性状にお（・て一致した。
で７）Ｈｌ、０に調整し、この時無色沈澱物が析出した
。１０°Ｃで１時間後、その沈澱物を吸引１取し、３ｒ
ｎｌずつの水で３回洗浄した。乾燥させて無色の結晶０
．６０１理論の７８％）を得た。この化合物（ま実施例
４に記載したものと全ての性状にお（・て一致した。
実施例６
化合物■のジヨウ化水素酸塩（方法３）化合物■の硫酸
塩（実施例８ ） ５７．５．９ （０，０９１□モル
）を水１．２１に溶解し、その抜水５０ゴ中ＫＩ５５．
１０．３５モル）含有溶液を加えた。不溶性の不純物を
清澄化用層フィルター（Ｓ Ｗ Ｋ Ｓｕ、ｐｒα２
Ｑ Ｑ、 Ｍｅｓｓｒｓ、 ５ｅｉｔｚ、 ＫｒｅｌＬ
ｚｎａん）を通してＰ遇することにより除去した。無色
のジヨウ化水素酸塩が清澄なＰ液から晶出した。水浴中
で１時間後、その結晶を吸引ｆ取し、少量の氷水で硫酸
塩が含まれないように洗浄した。Ｐ２Ｏ５で減圧下に乾
燥させて無色の結晶６１．４１理論の８５．４％）を得
た。この化合物は実施例４に記載したものと全ての性状
において一致した。
塩（実施例８ ） ５７．５．９ （０，０９１□モル
）を水１．２１に溶解し、その抜水５０ゴ中ＫＩ５５．
１０．３５モル）含有溶液を加えた。不溶性の不純物を
清澄化用層フィルター（Ｓ Ｗ Ｋ Ｓｕ、ｐｒα２
Ｑ Ｑ、 Ｍｅｓｓｒｓ、 ５ｅｉｔｚ、 ＫｒｅｌＬ
ｚｎａん）を通してＰ遇することにより除去した。無色
のジヨウ化水素酸塩が清澄なＰ液から晶出した。水浴中
で１時間後、その結晶を吸引ｆ取し、少量の氷水で硫酸
塩が含まれないように洗浄した。Ｐ２Ｏ５で減圧下に乾
燥させて無色の結晶６１．４１理論の８５．４％）を得
た。この化合物は実施例４に記載したものと全ての性状
において一致した。
実施例７
化合物■のジチオシアン酸塩（方法２）化合物ｎｏ、５
１ｇ （１ミリモル）およびＫＳＯＮ Ｏ，３９，９（
４ミリモル）を水１０ｒｒＬｌに溶解した。ｌＮＨＣｌ
１ｒｎｌを添加した後、獣炭０．２．９を加え、その混
合物を５分間攪拌して沢過した。
１ｇ （１ミリモル）およびＫＳＯＮ Ｏ，３９，９（
４ミリモル）を水１０ｒｒＬｌに溶解した。ｌＮＨＣｌ
１ｒｎｌを添加した後、獣炭０．２．９を加え、その混
合物を５分間攪拌して沢過した。
ＩＮ ＨＧｌ ’１．ｒｎｌをｆ液に加え、その混
合物を１０°Ｃで２時間攪拌し、沈殿物を吸引Ｐ取して
２成すりの氷水で３回洗浄した。Ｐ２Ｏ５で減圧下に乾
燥させて無色の結晶０．４６＆（理論の７１％）を得た
。分解点１７０℃以上。
合物を１０°Ｃで２時間攪拌し、沈殿物を吸引Ｐ取して
２成すりの氷水で３回洗浄した。Ｐ２Ｏ５で減圧下に乾
燥させて無色の結晶０．４６＆（理論の７１％）を得た
。分解点１７０℃以上。
Ｃ２゜Ｈ２□Ｎ６０５Ｓ２×２Ｈ８ＣＮｘＨ２０（６５
０，７７）計算値 Ｇ４４．２０ Ｈ４，０３Ｎ１７
．２２８１９．７１ ）（２０２，７４％ 実測値 ０４３．７ Ｈ４，２Ｎ１６．８ ３１９．
３Ｈ２０２，３％ １１−１−１１−１−Ｎ ３Ｃｏ２Ｄ） ：δ＝２．２
５−３．８５（７７１，２Ｈ。
０，７７）計算値 Ｇ４４．２０ Ｈ４，０３Ｎ１７
．２２８１９．７１ ）（２０２，７４％ 実測値 ０４３．７ Ｈ４，２Ｎ１６．８ ３１９．
３Ｈ２０２，３％ １１−１−１１−１−Ｎ ３Ｃｏ２Ｄ） ：δ＝２．２
５−３．８５（７７１，２Ｈ。
シクロペンテン−ｈ）、３．１５−４．０３（ｍ、６Ｈ
。
。
４シクロはンテンーＨおよび ５ＣＨ２）； ４．３８
（０，３Ｈ，ＱＣ）ｉ３）； ５．３０−６．３３ （
ＡＢ、 ２ｉ−１゜ＣＨ２Ｐｙ）；５．４１（ｄ、、Ｉ
Ｈ５Ｊ＝５Ｈ２ＩＣ−６−Ｈ）。
（０，３Ｈ，ＱＣ）ｉ３）； ５．３０−６．３３ （
ＡＢ、 ２ｉ−１゜ＣＨ２Ｐｙ）；５．４１（ｄ、、Ｉ
Ｈ５Ｊ＝５Ｈ２ＩＣ−６−Ｈ）。
６．１２（ｃｔ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、Ｃ−７−Ｈ）；７
．４２（ｙ、ＩＨ，チアゾ−／Ｉ／） ； ７．６８−
８．７０ ｐｐｍ（７７Ｌ、 ３１ｉ、 Ｐｙ）。
．４２（ｙ、ＩＨ，チアゾ−／Ｉ／） ； ７．６８−
８．７０ ｐｐｍ（７７Ｌ、 ３１ｉ、 Ｐｙ）。
実施例８
化合物Ｈの硫酸塩（方法１）
化合物ＩＩ ２５．．７＆ （０，０５モル）を水
８０ｄに溶解し、ＩＮｈｌ醒１００ｄ続いてエタノール
２５０ａを攪拌しなから５°Ｃにおいて滴下した。
８０ｄに溶解し、ＩＮｈｌ醒１００ｄ続いてエタノール
２５０ａを攪拌しなから５°Ｃにおいて滴下した。
少量の樹脂状不純物を吸引で、必要なら清澄化用層フィ
ルターで、ｆ遇することにより除いた。硫酸塩は約１時
間以内に清澄なＰ液から晶出した。
ルターで、ｆ遇することにより除いた。硫酸塩は約１時
間以内に清澄なＰ液から晶出した。
３時間後その結晶を吸引Ｐ取し、水：エタノール（１：
２）の混合溶媒４０ｒｎｌで洗浄し１次いで３０ＩｒＬ
ｌずつのエタノールで２回洗浄した。常圧下に硫酸で３
日間乾燥させて無色の結晶２４．６．９（理論の７８％
）を得た。分解点１９８〜２０２℃。
２）の混合溶媒４０ｒｎｌで洗浄し１次いで３０ＩｒＬ
ｌずつのエタノールで２回洗浄した。常圧下に硫酸で３
日間乾燥させて無色の結晶２４．６．９（理論の７８％
）を得た。分解点１９８〜２０２℃。
Ｃ２゜Ｈ２□Ｎ６０５Ｓ２×Ｈ２ＳＯ４×Ｈ２０（６３
０，７０）計算値 Ｃ４１，９０）４４．１６ Ｎ１
３．３３８１５．２５ ）１２０２．８５％ 実測値 Ｃ４１，９Ｈ４，２Ｎ１３．４ Ｓ１５．Ｃ
）Ｈ２Ｏ２，３％ ”Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）：δ＝２．０Ｏ−２．６０（ｍ
、 ２Ｈ，シクロはンテン−Ｈ） ；３．００−３．
７０（７７Ｌ、 ６Ｈ，シクロペンテン−Ｈおよび
５ＣＨ２） ； ４．０３ （Ｓ、 ３ ）ｉ。
０，７０）計算値 Ｃ４１，９０）４４．１６ Ｎ１
３．３３８１５．２５ ）１２０２．８５％ 実測値 Ｃ４１，９Ｈ４，２Ｎ１３．４ Ｓ１５．Ｃ
）Ｈ２Ｏ２，３％ ”Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）：δ＝２．０Ｏ−２．６０（ｍ
、 ２Ｈ，シクロはンテン−Ｈ） ；３．００−３．
７０（７７Ｌ、 ６Ｈ，シクロペンテン−Ｈおよび
５ＣＨ２） ； ４．０３ （Ｓ、 ３ ）ｉ。
０ＣＨ３）；５．１５−５．９３（ｍ、４Ｈ９ＣＨ２Ｐ
ｙおよび２ラクタム−Ｈ）；７．１１（ｓ、ＩＨ，チア
ゾール）；７．６６−８．６２ ＰＰｍ （ｍ、 ３
）ｉ、 Ｐｙ）実施例９ 実施例１からのジ硝酸塩３３．７．９ （０，０５モ
ル）を水１００ＷＬｌに懸濁して、ジエチルエーテル２
００ｄ中７７バーライトＬＡ−２（Ｓｅｒ’ｖａ ４０
６１０）５Ｏｍ含有溶液を加え、この混合物を水浴中で
１５分間攪拌した。相を分離させ、水相は１００ａずつ
の塩化メチレンで４回抽出した。１Ｎ硫敵１００−次い
でエタノール３５０ｒ／Ｌｌをその水相に攪拌しながら
滴下した。少量の不溶性樹脂状成分を清澄化用層フィル
ターで１遇することにより除去した。硫酸塩はそのｆ液
から晶出した。水浴中で２時間後、その結晶を吸引ｔ濾
過し、アルコールで洗浄して上記の通りに乾燥させた。
ｙおよび２ラクタム−Ｈ）；７．１１（ｓ、ＩＨ，チア
ゾール）；７．６６−８．６２ ＰＰｍ （ｍ、 ３
）ｉ、 Ｐｙ）実施例９ 実施例１からのジ硝酸塩３３．７．９ （０，０５モ
ル）を水１００ＷＬｌに懸濁して、ジエチルエーテル２
００ｄ中７７バーライトＬＡ−２（Ｓｅｒ’ｖａ ４０
６１０）５Ｏｍ含有溶液を加え、この混合物を水浴中で
１５分間攪拌した。相を分離させ、水相は１００ａずつ
の塩化メチレンで４回抽出した。１Ｎ硫敵１００−次い
でエタノール３５０ｒ／Ｌｌをその水相に攪拌しながら
滴下した。少量の不溶性樹脂状成分を清澄化用層フィル
ターで１遇することにより除去した。硫酸塩はそのｆ液
から晶出した。水浴中で２時間後、その結晶を吸引ｔ濾
過し、アルコールで洗浄して上記の通りに乾燥させた。
収量は１８．９ｇ（理論の５９．９％）であった。この
化合物は実施例８に記載したものと全ての性状において
一致した。
化合物は実施例８に記載したものと全ての性状において
一致した。
化合物Ｉ［０，５１，９（１ミリモル）を０．５Ｎ塩酸
４ｄに溶解した。その溶液を凍結乾燥し、残留物は沸騰
エタノール８ｄで蒸解した。不溶性樹脂をデカントして
除き、その溶液は＋３℃で一晩放置した。生じた沈殿物
を吸引１取し、エタノール１ｎＬｌずつで２回洗浄して
Ｐ２Ｏ５で減圧下に乾燥させた。収量は２５０ｍ９（理
論の４１．３％）であり、分解点は１９０℃以上であっ
た。
４ｄに溶解した。その溶液を凍結乾燥し、残留物は沸騰
エタノール８ｄで蒸解した。不溶性樹脂をデカントして
除き、その溶液は＋３℃で一晩放置した。生じた沈殿物
を吸引１取し、エタノール１ｎＬｌずつで２回洗浄して
Ｐ２Ｏ５で減圧下に乾燥させた。収量は２５０ｍ９（理
論の４１．３％）であり、分解点は１９０℃以上であっ
た。
Ｃ２□Ｈ，２２Ｎ６０５Ｓ２Ｘ２ＨＣｌｘＨ２０（６０
５，５４）計算値 Ｇ４３．６４ Ｈ４，３３Ｃ１１
１，７１Ｎ１３．８８ ８１０．５９ １−１２０２．
９８％実測値 ０４２゜６ Ｈ４，６Ｃ１１１，９Ｎ
１３．５８１０．３ ）１２０３．９％ ”Ｈ−ＮＭＩ（（Ｃ：Ｆ３ＣＯ２Ｄ） ：δ＝２．２ｏ
−２，ｓｓ（ｍ、２Ｈ。
５，５４）計算値 Ｇ４３．６４ Ｈ４，３３Ｃ１１
１，７１Ｎ１３．８８ ８１０．５９ １−１２０２．
９８％実測値 ０４２゜６ Ｈ４，６Ｃ１１１，９Ｎ
１３．５８１０．３ ）１２０３．９％ ”Ｈ−ＮＭＩ（（Ｃ：Ｆ３ＣＯ２Ｄ） ：δ＝２．２ｏ
−２，ｓｓ（ｍ、２Ｈ。
シクロペンテンーＨ）；３．１０−４．０２（ｍ、６）
ｉ。
ｉ。
４シクロはンテンー日 および ５ＯＬ（２） ； ４
．２６（ｓ 、 ３ Ｈ，Ｏ（？ｉＨａ ） ； ５
−２６−６、２８ （ｍ、 ４ Ｈ２ＣＨ２Ｐｙおよび
２ラクタム−Ｈ）；７．４１（Ｊ、ＩＨ。
．２６（ｓ 、 ３ Ｈ，Ｏ（？ｉＨａ ） ； ５
−２６−６、２８ （ｍ、 ４ Ｈ２ＣＨ２Ｐｙおよび
２ラクタム−Ｈ）；７．４１（Ｊ、ＩＨ。
チアゾール）； ７．６８−８．７５２Ｐｍ （ｍ、３
）ｉ、Ｐｙ）実施例１１ 化合物■のジ臭化水素酸塩（方法１） 化合物１１０．５１．９（１ミリモル）を水４ＩＩＬｌ
に溶解してＩＮ ＨＢｒ ５ｄを加えた。その混合
物を一晩放置させた後、沈澱物を吸引Ｐ取し、氷水０．
５ｄずつで３回洗浄した。Ｐ２Ｏ５で乾燥させた後、無
色の結晶４４０１Ｑ（理論の６３５％）を得た。分解点
１８５〜１８７℃。
）ｉ、Ｐｙ）実施例１１ 化合物■のジ臭化水素酸塩（方法１） 化合物１１０．５１．９（１ミリモル）を水４ＩＩＬｌ
に溶解してＩＮ ＨＢｒ ５ｄを加えた。その混合
物を一晩放置させた後、沈澱物を吸引Ｐ取し、氷水０．
５ｄずつで３回洗浄した。Ｐ２Ｏ５で乾燥させた後、無
色の結晶４４０１Ｑ（理論の６３５％）を得た。分解点
１８５〜１８７℃。
Ｃ２□Ｈ２□Ｎ６０５Ｓ２×２ＨＢｒｘＨ２０（６９４
，４５）計算値 Ｃ３８，０５Ｈ３，７７Ｂｒ２３．０
１Ｎ１２．１ＯＳ９．２４ Ｈ２Ｏ２，５９％実測値
Ｃ３７，７Ｈ４，２Ｂｒ２２．Ｉ Ｎ１２．ｌ５１
０．１ ”Ｈ−ＮＭＢ（ＣＦ３ＧＯ２Ｄ） ：δ−２，２０−２
，８０（ｍ。
，４５）計算値 Ｃ３８，０５Ｈ３，７７Ｂｒ２３．０
１Ｎ１２．１ＯＳ９．２４ Ｈ２Ｏ２，５９％実測値
Ｃ３７，７Ｈ４，２Ｂｒ２２．Ｉ Ｎ１２．ｌ５１
０．１ ”Ｈ−ＮＭＢ（ＣＦ３ＧＯ２Ｄ） ：δ−２，２０−２
，８０（ｍ。
２Ｈ，シクロペンテ７−Ｈ）；３．１０−３．８５（ｍ
。
。
６Ｈ９４シクロペンテン−Ｈおよび ５ＧＨ２）。
４．２５（Ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）； ５．３０−６．３
０（ｍ。
０（ｍ。
４Ｈ，０Ｈ２Ｐｙ オヨヒ２ラクタム−Ｈ）；８．１
０（＃、１１（、チアゾール） ； ７．６５−８．９
０ ｐｐｍ （ｍ。
０（＃、１１（、チアゾール） ； ７．６５−８．９
０ ｐｐｍ （ｍ。
３Ｍ、Ｐｙ）。
実施例１２′
化合物■のシマレイン酸塩（方法１）
化合物ｎ３．１．９（６ミリモル）およびマレイン酸１
．７４．９（１５ミリモル）を水１６ｄに浴解し、アセ
トン１５ｍ１を加えた。その混合物は吸引ｆ過してわず
かな濁りを除き、清澄なｆ液は３°Ｃで一晩放置した。
．７４．９（１５ミリモル）を水１６ｄに浴解し、アセ
トン１５ｍ１を加えた。その混合物は吸引ｆ過してわず
かな濁りを除き、清澄なｆ液は３°Ｃで一晩放置した。
生じた沈澱物を吸引沢取し、アセトン：水（２：１）の
混合溶媒１０ｍ１ずつで２回洗浄した。Ｐ２Ｏ５で６０
℃において２時間減圧下に乾燥させた後、無色の結晶３
．３＆（理論の７２％）を得た。分解点１３７〜１３９
°ｃ０Ｃ２□Ｈ２□Ｎ６０５Ｓ２×Ｃ３Ｈ８ｏ８×Ｈ２
ｏ（７６４，７２）計算値 Ｇ４７．１１ Ｈ４，２
２Ｎ１０．９９８８．３９％ 実測値 Ｇ４７．５ ）１４．４ Ｎ１１．Ｉ
Ｓ８．６％ＩＨ−ＮＭＲ（ＯＦ３Ｃｏ□Ｄ） ：δ＝２
．２５−３．８５（ｍ、２Ｈ。
混合溶媒１０ｍ１ずつで２回洗浄した。Ｐ２Ｏ５で６０
℃において２時間減圧下に乾燥させた後、無色の結晶３
．３＆（理論の７２％）を得た。分解点１３７〜１３９
°ｃ０Ｃ２□Ｈ２□Ｎ６０５Ｓ２×Ｃ３Ｈ８ｏ８×Ｈ２
ｏ（７６４，７２）計算値 Ｇ４７．１１ Ｈ４，２
２Ｎ１０．９９８８．３９％ 実測値 Ｇ４７．５ ）１４．４ Ｎ１１．Ｉ
Ｓ８．６％ＩＨ−ＮＭＲ（ＯＦ３Ｃｏ□Ｄ） ：δ＝２
．２５−３．８５（ｍ、２Ｈ。
シクロペンテン−Ｈ）；３．１５−４．０２（ｍ、６Ｈ
。
。
４シクロはンテンーｈ および ５ＣＨ２）；４．２６
（ｓ 、 ３ Ｈ、ＯＧＨａ ） ｐ ５−２５−６
−１０ （Ａ Ｂ 、２ Ｈ９（／Ｈ２Ｐ ｙ ） ｐ
！５．４２ （ｄ、１ ）ｉ 、Ｊ ＝５ Ｈｚ 、
Ｃ−６−Ｈ） ｙ６．３２（ｃＺ、 ＩＨ，Ｊ ＝５
）ｉｚ、 Ｃ−７−Ｈ）；６．６５（ｓ、 ４ ｋ
ｉ、 マＬ’イア酸）；７．４２（Ｊ、 ＩＨ，−Ｊ
−７ゾール）、７．６６−８．６８ ＰＰｒｒＬ（ｍ、
３ Ｈ，Ｐ ｙ） 。
（ｓ 、 ３ Ｈ、ＯＧＨａ ） ｐ ５−２５−６
−１０ （Ａ Ｂ 、２ Ｈ９（／Ｈ２Ｐ ｙ ） ｐ
！５．４２ （ｄ、１ ）ｉ 、Ｊ ＝５ Ｈｚ 、
Ｃ−６−Ｈ） ｙ６．３２（ｃＺ、 ＩＨ，Ｊ ＝５
）ｉｚ、 Ｃ−７−Ｈ）；６．６５（ｓ、 ４ ｋ
ｉ、 マＬ’イア酸）；７．４２（Ｊ、 ＩＨ，−Ｊ
−７ゾール）、７．６６−８．６８ ＰＰｒｒＬ（ｍ、
３ Ｈ，Ｐ ｙ） 。
実施例１３
化合物■のシマレイン酸塩（方法１）
化合物■のジ硝酸塩２７１（０，０４モル）を水８０ｄ
に懸濁して、メチルイソブチルケトン１３０ｄ中７７パ
ーライトＬＡ−２（Ｅ３ｅｒｕ、ａ ４０６１０）４５
ｄ含有溶液を加え、この混合物を水浴中で３０分間攪拌
した。相を分離して、水相はジエチルエーテル５０ｍず
つで３回洗浄した。マレイン酸９．３＆ （０，０８
モル）をその水相に溶解し、その溶液を２５℃で１５分
間攪拌して、樹脂状不純物を１過により除いた。清澄な
ＰＭは０℃に冷却し、短時間後にシマレイン酸塩の沈澱
が始まった。
に懸濁して、メチルイソブチルケトン１３０ｄ中７７パ
ーライトＬＡ−２（Ｅ３ｅｒｕ、ａ ４０６１０）４５
ｄ含有溶液を加え、この混合物を水浴中で３０分間攪拌
した。相を分離して、水相はジエチルエーテル５０ｍず
つで３回洗浄した。マレイン酸９．３＆ （０，０８
モル）をその水相に溶解し、その溶液を２５℃で１５分
間攪拌して、樹脂状不純物を１過により除いた。清澄な
ＰＭは０℃に冷却し、短時間後にシマレイン酸塩の沈澱
が始まった。
０°Ｃで３時間後その沈澱物を吸引Ｐ取し、氷水１０ｄ
ずつで２回洗浄してＰ２Ｏ５で減圧下に乾燥させた。収
量は１８．４ｇ（理論の６０．５％）であり、分解点は
１３６〜１３８°Ｃであった。この化合物は実施例１２
に記載したものと全ての性状において一致した。
ずつで２回洗浄してＰ２Ｏ５で減圧下に乾燥させた。収
量は１８．４ｇ（理論の６０．５％）であり、分解点は
１３６〜１３８°Ｃであった。この化合物は実施例１２
に記載したものと全ての性状において一致した。
特許出願人 ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト（外
４名）
４名）
Claims (4)
- （１）式Ｉで示されろ結晶質セフェム−酸付加塩または
その水和物。 １２ＸＯ（Ｉ“） Ｙ２Ｏ（Ｉ１５） 〔式中、Ｘｅは一塩基無機酸ｆたは一塩基有機酸の陰イ
オンを示しく式Ｉα上そしてｙ２０は二塩基無機酸また
は二塩基有機酸の陰イオンを示す（式Ｉｂ）。〕 - （２）式■で示されろ酸付加塩の製造方法であって、α
）式■のセフェムーベクィンを 式■αの一塩基無機酸または一塩基有機酸もしくは式ｍ
ｂの二塩基無機酸または二塩基有機酸と反応させろ； Ｈ■ｘ□ ｍα２Ｈ■Ｙ２
θ ■ｂ（式中、ＸおよびＹは
これらの酸の陰イオンを示す） ｈ）式■のセフェム−ベタインを 式■αまたは■ｂの塩 ｚｘまたはＺＸ２ ■αＺ２ＹマタハＺ
Ｙｌｖｂ （式中、ＸおよびＹは上記の意味を有し、２は１価また
は２価の金属陽イオンを示す）に強酸を添加することに
よりその場で生成した式■αまたはｌ［Ａの酸と反応さ
せる；またはＣ）方法αにより得られた式Ｉの水浴性塩
な式■αまたはＩＶ ｈの塩（式中、ＸθおよびＹ２Ｏ
は一塩基または二塩基無機酸もしくは有機酸の水溶性が
より乏しい塩の陰イオンを示す）と反応させる； ことから成る方法。 - （３）一般式Ｉで示されるセフェム誘導体を含有する細
菌感染に対して有効な医薬製品。 - （４）一般式Ｉで示されろセフェム誘導体を必要により
製剤上慣用の賦形剤、希釈剤または緩衝物質と組み合わ
せて医薬として適当な投与形体に変換することからなる
、細菌感染に対して有効な医薬製品の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3248281.7 | 1982-12-28 | ||
| DE19823248281 DE3248281A1 (de) | 1982-12-28 | 1982-12-28 | Kristalisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59130888A true JPS59130888A (ja) | 1984-07-27 |
| JPH0723382B2 JPH0723382B2 (ja) | 1995-03-15 |
Family
ID=6181953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58252285A Expired - Lifetime JPH0723382B2 (ja) | 1982-12-28 | 1983-12-28 | 結晶質セフエム−酸付加塩およびその製造方法 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4609653A (ja) |
| EP (1) | EP0112550B1 (ja) |
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