JPS6038392A - １１−デオキソグリチルリチン酸の製造法 - Google Patents
１１−デオキソグリチルリチン酸の製造法Info
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- JPS6038392A JPS6038392A JP14570783A JP14570783A JPS6038392A JP S6038392 A JPS6038392 A JP S6038392A JP 14570783 A JP14570783 A JP 14570783A JP 14570783 A JP14570783 A JP 14570783A JP S6038392 A JPS6038392 A JP S6038392A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、１１−デオキソグリチルリチン酸の製造法に
関するものである。なおこの明細書で１１−デオキソグ
リチルリチン酸とは、カルボニル基の形で存在するグリ
チルリチン酸の１１位の炭素原子が還元に上りメチレン
基に変換された次の化合物を意味する。
関するものである。なおこの明細書で１１−デオキソグ
リチルリチン酸とは、カルボニル基の形で存在するグリ
チルリチン酸の１１位の炭素原子が還元に上りメチレン
基に変換された次の化合物を意味する。
１１−デオキソグリチルリチン酸は特開昭４９１３２０
６５号公報に記載されている公知のグリチルリチン酸誘
導体であって、グリチルリチン（グリチルリチン酸また
はその塩）よりも副作用の少ない医薬として期待されて
いる。しかしながら、この化合物をグリチルリチンの還
元により製造しようとすると、グリチルリチン酸が複雑
な化合物であるだけに種々の副反応が起こり易く、収率
がきわめて低いだけでなく反応生成物の精製に非常な手
間を要するという問題があった。
６５号公報に記載されている公知のグリチルリチン酸誘
導体であって、グリチルリチン（グリチルリチン酸また
はその塩）よりも副作用の少ない医薬として期待されて
いる。しかしながら、この化合物をグリチルリチンの還
元により製造しようとすると、グリチルリチン酸が複雑
な化合物であるだけに種々の副反応が起こり易く、収率
がきわめて低いだけでなく反応生成物の精製に非常な手
間を要するという問題があった。
例えば、常法によるクレメンゼン還元法によりグリチル
リチンを還元すると、１１−デオキソグリチルリチン酸
は少量しか生成せず、グリチルリチンの大半がグリチル
１ノチン酸になってしまう。−に記公開公報にはグリチ
ルリチンを接触還元することにより１１−デオキソグリ
チルリチン酸を製造する方法が記載されているが、この
製法も、反応に長時間を要する；未反応グリチルリチン
が多く且つその分離が困難である；酸化白金と水素ガス
を使用するため製造コストが高く、しかも危険である；
などの欠点がある。
リチンを還元すると、１１−デオキソグリチルリチン酸
は少量しか生成せず、グリチルリチンの大半がグリチル
１ノチン酸になってしまう。−に記公開公報にはグリチ
ルリチンを接触還元することにより１１−デオキソグリ
チルリチン酸を製造する方法が記載されているが、この
製法も、反応に長時間を要する；未反応グリチルリチン
が多く且つその分離が困難である；酸化白金と水素ガス
を使用するため製造コストが高く、しかも危険である；
などの欠点がある。
本発明の１コ的は、」二連のようにすぐれた性質を持ち
なが呟良い製法が確立されていないために高価で利用が
困難であった１１−デオキソグリチルリチン酸を高収率
で製造する方法を提供することにある。
なが呟良い製法が確立されていないために高価で利用が
困難であった１１−デオキソグリチルリチン酸を高収率
で製造する方法を提供することにある。
」二記目的を達成することに成功した本発明は、ジオキ
サン、テトラハイドロフラン、アセトンおよびこれらの
混合物もしくは含水物からなる群から選ばれた溶媒にグ
リチルリチンを溶解し、得られたグリチルリチン溶液中
２０°Ｃ以下の温度において亜鉛アマルガムと塩酸とを
反応させ、発生する水素により−に記溶液中のグリチル
リチンを還元することを特徴とする。
サン、テトラハイドロフラン、アセトンおよびこれらの
混合物もしくは含水物からなる群から選ばれた溶媒にグ
リチルリチンを溶解し、得られたグリチルリチン溶液中
２０°Ｃ以下の温度において亜鉛アマルガムと塩酸とを
反応させ、発生する水素により−に記溶液中のグリチル
リチンを還元することを特徴とする。
本発明において採用したグリチルリチン酸の還元法は、
クレメンゼン還元法の変法ということができるが、通常
のクレメンゼン還元法では決して採用しない特異な試薬
および反応条件を採用することによって、グリチルレチ
ン酸その他を生成する副反応を防ぎながら、しかも短時
間で、グリチルリチンを１１−デオキソグリチルリチン
酸に還元することを可能にしたものである。
クレメンゼン還元法の変法ということができるが、通常
のクレメンゼン還元法では決して採用しない特異な試薬
および反応条件を採用することによって、グリチルレチ
ン酸その他を生成する副反応を防ぎながら、しかも短時
間で、グリチルリチンを１１−デオキソグリチルリチン
酸に還元することを可能にしたものである。
以下、本発明による１１−デオキソグリチルリチン酸の
製造法につき詳しく説明する。
製造法につき詳しく説明する。
まず反応溶媒について述べると、溶媒としてはジオキサ
ン、テトラハイドロフラン、アセトン、またはこれらの
混合物もしくは含水物を用いる。含水物の場合、含水率
は４０％以下であることが望ましい。通常のクレメンゼ
ン還元法において用いられる塩酸水溶液とトルエンとの
（２層に分離する）混合媒体の場合は、グリチルリチン
が水層でゲル化を起こすため反応がきわめて遅いが、」
１記溶媒を用いる本発明の方法においてはグリチルリチ
ンは反応の開始から終了まで溶媒に溶解していて、反応
の円滑な進行を助けている。
ン、テトラハイドロフラン、アセトン、またはこれらの
混合物もしくは含水物を用いる。含水物の場合、含水率
は４０％以下であることが望ましい。通常のクレメンゼ
ン還元法において用いられる塩酸水溶液とトルエンとの
（２層に分離する）混合媒体の場合は、グリチルリチン
が水層でゲル化を起こすため反応がきわめて遅いが、」
１記溶媒を用いる本発明の方法においてはグリチルリチ
ンは反応の開始から終了まで溶媒に溶解していて、反応
の円滑な進行を助けている。
上記溶媒の使用量は、グリチルリチンの重量の３〜５倍
量が適当である。
量が適当である。
グリチルリチン溶液中に存在させる亜鉛アマルガムの量
は、グリチルリチン重量の０．３〜１．５倍量、特に０
．５〜１．０３− 倍量とすることが、１１−デオキソグリチルリチン酸の
生成率を高め口、つ反応時間を短くするために望ましい
。
は、グリチルリチン重量の０．３〜１．５倍量、特に０
．５〜１．０３− 倍量とすることが、１１−デオキソグリチルリチン酸の
生成率を高め口、つ反応時間を短くするために望ましい
。
亜鉛アマルガムを存在させたグリチルリチン溶液を撹拌
しながら、これに望ましくは６Ｎ以」二の濃度の塩酸を
滴下して亜鉛アマルガムと塩酸とを反応させ、発生する
水素により」１記溶液中のグリチルリチンを還元するが
、この反応は、反応液を２０°Ｃ以下、望ましくは１０
℃以下に冷却しながら行う。
しながら、これに望ましくは６Ｎ以」二の濃度の塩酸を
滴下して亜鉛アマルガムと塩酸とを反応させ、発生する
水素により」１記溶液中のグリチルリチンを還元するが
、この反応は、反応液を２０°Ｃ以下、望ましくは１０
℃以下に冷却しながら行う。
通常のクレメンゼン還元法のように加熱下で反応させる
と、他の条件は本発明のそれに合わせても、グリチルリ
チンはほとんどがグリチルレチン酸その他の分解物とな
ってしまう。
と、他の条件は本発明のそれに合わせても、グリチルリ
チンはほとんどがグリチルレチン酸その他の分解物とな
ってしまう。
還元反応は塩酸の滴下を開始すると直ちに始まり、反応
速度も速いから、還元処理は短時間で（通常３０分程度
で）終了する（後記実施例２参照）。反応に必要な塩酸
の総量はグリチルリチンの量および発生する水素による
還元反応の効率により決まるが、用いた亜鉛アマルガム
との比率でいえば、該アマルガム中の亜鉛に対し当量比
で約０．１〜１．０倍となるよう（換言すれば亜鉛アマ
ルガムが過剰になるよう）にすることが望ましい。
速度も速いから、還元処理は短時間で（通常３０分程度
で）終了する（後記実施例２参照）。反応に必要な塩酸
の総量はグリチルリチンの量および発生する水素による
還元反応の効率により決まるが、用いた亜鉛アマルガム
との比率でいえば、該アマルガム中の亜鉛に対し当量比
で約０．１〜１．０倍となるよう（換言すれば亜鉛アマ
ルガムが過剰になるよう）にすることが望ましい。
反応終了後、生成した１１〜デオキソグリチルリチン酸
は大部分が反応混合物中に溶解しているが、一部は微細
な結晶４− となって懸濁している。この１１−デオキソグリチルリ
チン酸を反応混合物から単離するのは容易であって、ま
ずデカンテーションにより沈殿している亜鉛アマルガム
を除と、その後、カセイソーダもしくはカセイカリの濃
厚水溶液または濃アンモニア水を加えてｐＨを５〜６に
すればよい。これにより１１−デオキソグリチルリチン
酸は、ｐＨ調節に用いたアルカリの種類に応じて、アル
カリ金属塩またはアンモニウム塩の形で結晶化し析出す
るから、これを濾過または遠心分離により分取する。反
応および分離が適切に行われた場合、この段階での収率
はふつう９０〜９５％程度であって、接触還元法による
製法の収率が８０％前後であるのに比べて着しく高り１
゜ 上述のようにして得られる結晶は、１１−デオキソグリ
チルリチン酸塩のほかに無機塩や少量の副生物を含有し
ている。
は大部分が反応混合物中に溶解しているが、一部は微細
な結晶４− となって懸濁している。この１１−デオキソグリチルリ
チン酸を反応混合物から単離するのは容易であって、ま
ずデカンテーションにより沈殿している亜鉛アマルガム
を除と、その後、カセイソーダもしくはカセイカリの濃
厚水溶液または濃アンモニア水を加えてｐＨを５〜６に
すればよい。これにより１１−デオキソグリチルリチン
酸は、ｐＨ調節に用いたアルカリの種類に応じて、アル
カリ金属塩またはアンモニウム塩の形で結晶化し析出す
るから、これを濾過または遠心分離により分取する。反
応および分離が適切に行われた場合、この段階での収率
はふつう９０〜９５％程度であって、接触還元法による
製法の収率が８０％前後であるのに比べて着しく高り１
゜ 上述のようにして得られる結晶は、１１−デオキソグリ
チルリチン酸塩のほかに無機塩や少量の副生物を含有し
ている。
これを精製する方法はいろいろあるが、−例を示すと、
粗製の１１−デオキソグリチルリチン酸塩をＤＨ１〜２
の塩酸水または硫酸水に懸濁させ、水飽和ｎ−ブタノー
ルを用いて抽出し、ブタノール層に移行した１１−デオ
キソグリチルリチン酸を回収する方法がある。精製後の
１１−デオキソグリチルリチン酸の純度は約８５％であ
る。更に精製するには、この１１−デオキソグリチルリ
チン酸を含水有機溶媒溶液にして強酸性陽イオン交換樹
脂（Ｈ形）で処理すればよい。
粗製の１１−デオキソグリチルリチン酸塩をＤＨ１〜２
の塩酸水または硫酸水に懸濁させ、水飽和ｎ−ブタノー
ルを用いて抽出し、ブタノール層に移行した１１−デオ
キソグリチルリチン酸を回収する方法がある。精製後の
１１−デオキソグリチルリチン酸の純度は約８５％であ
る。更に精製するには、この１１−デオキソグリチルリ
チン酸を含水有機溶媒溶液にして強酸性陽イオン交換樹
脂（Ｈ形）で処理すればよい。
１１−デオキソグリチルリチン酸の塩が必要なときは、
本発明の製法により得られた１１−デオキソグリチルリ
チン酸を任意の方法により塩に変換すればよい。例えば
モノアンモニウム塩は、１１−デオキソグリチルリチン
酸を濃アンモニア水に溶解したのち酢酸をその濃度が８
５％になるまで加えて結晶化させ、生成した結晶を８５
％メタノールを用いて再結晶精製することにより得られ
る。モノカリウム塩は、１１−デオキソグリチルリチン
酸をカセイカリでＤＩ−１５，０主で中和したのち８５
％酢酸水溶液がら結晶化させることにより得られる。ま
たモノナトリウム塩は、１１−デオキソグリチルリチン
酸を水に懸濁させたものに理論量の炭酸ナトリウムを添
加してから蒸発乾固すれば得られる。
本発明の製法により得られた１１−デオキソグリチルリ
チン酸を任意の方法により塩に変換すればよい。例えば
モノアンモニウム塩は、１１−デオキソグリチルリチン
酸を濃アンモニア水に溶解したのち酢酸をその濃度が８
５％になるまで加えて結晶化させ、生成した結晶を８５
％メタノールを用いて再結晶精製することにより得られ
る。モノカリウム塩は、１１−デオキソグリチルリチン
酸をカセイカリでＤＩ−１５，０主で中和したのち８５
％酢酸水溶液がら結晶化させることにより得られる。ま
たモノナトリウム塩は、１１−デオキソグリチルリチン
酸を水に懸濁させたものに理論量の炭酸ナトリウムを添
加してから蒸発乾固すれば得られる。
以−にのように、本発明の製法は１１−デオキソグリチ
ルリチン酸を高い収率で、■、っ短時間で製造すること
のできる、トわめて有利な製法である。
ルリチン酸を高い収率で、■、っ短時間で製造すること
のできる、トわめて有利な製法である。
以下実施例を示して本発明を説明する。
実施例 １
亜鉛末１００ｇと塩化第一水銀１０ｇをビーカーにとり
、１．２Ｎの塩酸２００ｍ１を加え、室温で５分間、撹
拌しながら反応させ、亜鉛アマルガムを生成させた。こ
のあと上澄液をデカンテーションで除き、得られたアマ
ルガム１００ｇを水５０ｍ１で洗浄してから７０％ジオ
キサン５００ｍ１に投入した。次いで同じジオキサンに
グリチルリチン酸モノアンモニウム（純度８０％）１．
００ｇを加えて溶解させたのち、全体を撹拌しなが１濃
塩酸１６０ｍ１と水４０ｍ１との混合液を約１０分間を
要して滴下し、更に２０分間撹拌を続けて反応させた。
、１．２Ｎの塩酸２００ｍ１を加え、室温で５分間、撹
拌しながら反応させ、亜鉛アマルガムを生成させた。こ
のあと上澄液をデカンテーションで除き、得られたアマ
ルガム１００ｇを水５０ｍ１で洗浄してから７０％ジオ
キサン５００ｍ１に投入した。次いで同じジオキサンに
グリチルリチン酸モノアンモニウム（純度８０％）１．
００ｇを加えて溶解させたのち、全体を撹拌しなが１濃
塩酸１６０ｍ１と水４０ｍ１との混合液を約１０分間を
要して滴下し、更に２０分間撹拌を続けて反応させた。
反応液の温度は、反応の全期間を通じて１０°Ｃ以下に
保った。反応液は最初澄明であるが、次第１こ１１−デ
オキソグリチルリチン酸の一部が析出して白濁してくる
。
保った。反応液は最初澄明であるが、次第１こ１１−デ
オキソグリチルリチン酸の一部が析出して白濁してくる
。
反応終了後、デカンテーションにより亜鉛アマルガムを
除いてか呟反応液に濃アンモニア水を加えてｐＨを５．
６に調節し、生した白色結晶を濾過することにより、９
８ｇの粗１１−デオキソグリチルリチン酸アンモニウム
を得た。次にこの和結晶をｐＩ−１１，５の塩酸水６０
０ｍ１に懸濁させ、水飽和ローブタ／−ルを用い、１０
１００Ｏで１回、４００Ｉｌｌｌで２回の抽出を行なっ
た。抽出終了後、ブタノール層を合わせ、減圧下で濃縮
乾固し、残渣（１１−デオキソグリチルリチン酸）８６
ｇに濃アンモニア水を加えて溶解し更に酢酸をその濃７
一 度が８５％になるまで加えて生成する結晶を分取し、次
いでこの結晶を１０倍量の８５％メタノールで再結晶し
、６４ｇの精製１１−デオキソグリチルリチン酸モノア
ンモニウムを得ｔこ（収率６４％）。
除いてか呟反応液に濃アンモニア水を加えてｐＨを５．
６に調節し、生した白色結晶を濾過することにより、９
８ｇの粗１１−デオキソグリチルリチン酸アンモニウム
を得た。次にこの和結晶をｐＩ−１１，５の塩酸水６０
０ｍ１に懸濁させ、水飽和ローブタ／−ルを用い、１０
１００Ｏで１回、４００Ｉｌｌｌで２回の抽出を行なっ
た。抽出終了後、ブタノール層を合わせ、減圧下で濃縮
乾固し、残渣（１１−デオキソグリチルリチン酸）８６
ｇに濃アンモニア水を加えて溶解し更に酢酸をその濃７
一 度が８５％になるまで加えて生成する結晶を分取し、次
いでこの結晶を１０倍量の８５％メタノールで再結晶し
、６４ｇの精製１１−デオキソグリチルリチン酸モノア
ンモニウムを得ｔこ（収率６４％）。
次にこの精製アンモニウム塩５０ｇを６０％アセトン５
００ｍ１に溶解したのち強酸性陽イオン交換樹脂・デュ
オライ）Ｃ−２０（ダイヤモンドジャムロック社製品、
Ｈ形）２００ｍｌで処理し、精製１１−デオキソグリチ
ルリチン酸４６ｇを得た。
００ｍ１に溶解したのち強酸性陽イオン交換樹脂・デュ
オライ）Ｃ−２０（ダイヤモンドジャムロック社製品、
Ｈ形）２００ｍｌで処理し、精製１１−デオキソグリチ
ルリチン酸４６ｇを得た。
これらの精製物が１１−デオキソグリチルリチン酸また
はそのモノアンモニウム塩であることは下記の事実によ
り確認された。
はそのモノアンモニウム塩であることは下記の事実によ
り確認された。
（１）赤外線吸収゛スペクトルが波数１６４０ｃｍ−’
のカルボニル基の吸収を全く示さない。
のカルボニル基の吸収を全く示さない。
（２）元素分析値が下記のように理論値と合致する。
■ 遊離酸（Ｃ，２Ｈ，，０，５）
−皿論ｒ １Ｌ
Ｃ６２，３１％ ６２．１０％
Ｈ７，９１％ ７．９３％
■ モノアンモニウム塩（Ｃ，２Ｈ６７０，５Ｎ）８−
Ｃ６１，０２％ ６１．３１％
８ ８．１８％ ８．０９％
Ｎ １，７０％ １．６５％
（３） １０％硫酸で加水分解するとアグリコン部分の
１１−デオキソグリチルレチン酸と糖酸部分のグルクロ
ン酸のみを生じ、１１−デオキソグリチルレチン酸は標
品と比較同定された。
１１−デオキソグリチルレチン酸と糖酸部分のグルクロ
ン酸のみを生じ、１１−デオキソグリチルレチン酸は標
品と比較同定された。
（４）上記加水分解生成物中のグルクロン酸と１１−デ
オキソグリチルレチン酸とのモル比が２：１である。
オキソグリチルレチン酸とのモル比が２：１である。
（５）上記加水分解ｌこよる生成物のヨウ化メチルによ
るメチル化−ＬｉＡＩＨ，還元−再メチル化−メタノリ
シスという一連の処理によって生成するメチル比軸が、
グリチルリチンを同様に処理したとき生成するメチル比
軸と同一である。
るメチル化−ＬｉＡＩＨ，還元−再メチル化−メタノリ
シスという一連の処理によって生成するメチル比軸が、
グリチルリチンを同様に処理したとき生成するメチル比
軸と同一である。
実施例 ２
グリチルリチン酸モノアンモニウムと等量の亜鉛アマル
ガムを用いたほかは実施例１と同様にしてグリチルリチ
ン酸塩を還元した。このと外の各反応時間における１１
−デオキソグリチルリチン酸の生成率およびグリチルリ
チン酸塩の残存率を第１図に示す。
ガムを用いたほかは実施例１と同様にしてグリチルリチ
ン酸塩を還元した。このと外の各反応時間における１１
−デオキソグリチルリチン酸の生成率およびグリチルリ
チン酸塩の残存率を第１図に示す。
第１図は実施例２における１１−デオキソグリチルリチ
ン酸の生ｒ＆率およびグリチルリチン酸塩の残存率の経
時的変化を示すグラフである。 代理人 弁理士 板弁−珊 一１１＝ 才 ｉ 面 気 反 ｔ−瞭簡
ン酸の生ｒ＆率およびグリチルリチン酸塩の残存率の経
時的変化を示すグラフである。 代理人 弁理士 板弁−珊 一１１＝ 才 ｉ 面 気 反 ｔ−瞭簡
Claims (1)
- ジオキサン、テトラハイドロフラン、アセトンおよびこ
れらの混合物もしくは含水物からなる群から選ばれた溶
媒にグリチルリチンを溶解し、得られたグリチルリチン
溶液中２０℃以下の温度において亜鉛アマルガムと塩酸
とを反応させ、発生する水素に上り上記溶液中のグリチ
ルリチン酸を還元することを特徴とする１１−デオキソ
グリチルリチン酸の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14570783A JPS6038392A (ja) | 1983-08-11 | 1983-08-11 | １１−デオキソグリチルリチン酸の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14570783A JPS6038392A (ja) | 1983-08-11 | 1983-08-11 | １１−デオキソグリチルリチン酸の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6038392A true JPS6038392A (ja) | 1985-02-27 |
| JPH048436B2 JPH048436B2 (ja) | 1992-02-17 |
Family
ID=15391256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14570783A Granted JPS6038392A (ja) | 1983-08-11 | 1983-08-11 | １１−デオキソグリチルリチン酸の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6038392A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5519008A (en) * | 1992-09-10 | 1996-05-21 | Glycomed Incorporated | Derivatives of triterpenoid acids as inhibitors of cell-adhesion molecules ELAM-1 (E-selectin) and LECAM-1 (L-selectin) |
-
1983
- 1983-08-11 JP JP14570783A patent/JPS6038392A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5519008A (en) * | 1992-09-10 | 1996-05-21 | Glycomed Incorporated | Derivatives of triterpenoid acids as inhibitors of cell-adhesion molecules ELAM-1 (E-selectin) and LECAM-1 (L-selectin) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH048436B2 (ja) | 1992-02-17 |
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