JPH0441490A - セファロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、セファロスポリン誘導体１こ関するもので
ある。

［発明の構成］ この発明は、下式 で示される新規７−β−アミノ−３−（４−カルバモイ
ル−１−キヌクリジニウム）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラートのよう化水素酸塩形、並びにその製
造法および用途に関するものである。

式（１）の化合物は、セファロスポリン類、特に高活性
セファロスポリンである７−β−［（Ｚ）−２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾールー４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミドＪ３−（４−カルバモイ
ル−１−キヌクリジニウム）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラートの製造に有用である。

［従来の技術・発明が解決しようとする課題］ＥＰＡ　
１　Ｂ　８２５５号は式（Ｉ）の化合物の両性イオン形
および塩酸塩を記載している。ＥＰＡＩＢ８２５５号に
よると、塩酸塩は７−アミノ基の保護基の除去またはカ
ルボン酸基のエステル性保護基の除去により製造するこ
とができる。何れの場合にも、先行する中間体は、３位
置換基の強塩基性のため交換反応中に生成した目的外の
△−２−異性体を除くためにクロマトグラフィーにより
精製しなければならなかった。両性イオン形はＥＰＡ１
Ｂ８２５５号においてシリカゲルクロマトグラフィーに
より得られている。式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の分離は
アルコールとエーテルからの沈澱によって行なわれてい
るが、これらの溶媒は工業規模では極端な安全手段なく
しては使用できないものである。

［課題を解決するための手段］ この発明によると、式（１）の化合物のよう化水素酸塩
が、７−β〜ルアミノ−３（４−カルバモイル−１−キ
ヌクリジニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シラートまたはその有機もしくは無機酸との水溶性塩に
、水性系中、よう化水素酸塩の等電点において、よう化
水素酸またはその塩を加え、所望によりＣ１−４アルコ
ール、ケトンまたはアセトニトリルのような有機溶媒を
加えることにより得られ得る。

水溶性である式（Ｉ）の化合物の両性イオン形またはそ
の塩酸塩形と異なり、よう化水素酸塩は水に難溶性であ
る。水性系からの式（Ｉ）の化合物のよう化水素酸塩形
の単離は、存在し得る△−２化合物が実際上完全に溶解
したままであり、クロマトグラフィーを用いずに高純度
の生成物が得られるとの利点を有する。得られるよう化
水素酸塩は結晶性で安定である。

式（Ｉ）の化合物のよう化水素酸塩はまた、オーストリ
ア特許第３８２８７２号明細書によると、７−ドリメチ
ルシリルアミノー３−ヨードメチル３−セフェム−４−
カルボン酸トリメチルシリルエステルと（ンリル化）キ
ヌクリジン−４−カルボキノアミドとの反応で製造する
ことができ、その際反応混合物を水系で後処理すると式
（１）の化合物のよう化水素酸塩が得られる。

式（１）の化合物のよう化水素酸塩はまた、７β−アミ
ノ−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニウム）
メチル−３−セフェム−４−カルボキンラードの塩酸塩
もしくは水溶性塩または式（１）の化合物の両性イオン
形の水溶液をよう化水素酸またはその塩で処理し、所望
によりｐＨをよう化水素酸塩の等電点、好ましくはｐＨ
１−４に調節することにより製造することができる。よ
う化水素酸のアルカリ塩を用いるのが好ましい。

メタノール、エタノール、イソプロパツールまたはブタ
ノールのようなアルコール、アセトンまたはメチルエチ
ルケトンのようなケトン、またはアセトニトリルのよう
なニトリルを加えることができるか、結晶化に有機溶媒
が必要なわけではなこの発明の塩の製造はまた、式（１
）の化合物の種々の塩の精製にも適する。

［実施例］ 以下に示す実施例はこの発明を説明するものであり、温
度はすべてセ氏で示す。

（７−β−アミノ−３−（４−カルバモイル−ｌキヌク
リジニウム）メチル−３−セフェム−４カルボキンラー
ドよう化水素酸塩の製造）実施例１ ７−ドリメチルンリルアミノー３−ヨードメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸トリメチルシリルエステル４
８．４９のジクロロメタン３００ｍＱ溶液に、−３０℃
で、４−カルバモイルキヌクリジン３０８ｇ、Ｎ、Ｏ−
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド３１．９１１Ｃ
およびジクロロメタン２００ｉ（ｊの室温で３時間撹拌
したけんだく液を加えた。反応混合物を−３０〜−２０
℃で２時間撹拌し、水氷１５０ｄで処理した。２相混合
物のｐＨを約ＩＯ峠のトリエチルアミンで８．０に調節
し、相分離した。水相を水１５０ｘＱで希釈し、ｐ）（
を水性よう化水素酸で徐々に２．５に調節すると、標記
化合物がベージュ色の粗生成物として沈澱した。冷凍器
中に一夜放置後、固体を分離し、水性メタノールで洗浄
し乾燥した。ＨＰＬＣによる含量：よう化水素酸塩とし
て９２．１％。母液中に△−２−化合物が２．６％残留
していた。

実施例２ 実施例１で得た粗製物を氷水７００ｉＱにけんだくした
。濃塩酸２２０峠をけんだく液に加えて溶液に変換した
。得られた溶液を活性炭３５９で処理し、混合物を１０
分間撹拌した。活性炭を濾去し、よう化ナトリウム４２
．５９を加えた。濃アンモニア水を徐々に加えてｐＨを
２．５に調節した。実施例Ｉと同様に分離し、標記化合
物を実際ヒ無色の結晶として得た。ＨＰＬＣによる含量
＝９８．９％。

ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ／ＤＣＩ／ＴＳＰ）：５．６３（ｄ、Ｊ
５　、４　Ｈｚ、　ＬＨ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
、ＩＨ）、４．６３（ＡＢ、Ｊ＝ｉ５Ｈｚ、２Ｈ）、４
．１１−３５７（，８Ｈ）、２．５３−２．１３（ｍ、
６Ｈ）実施例３ ７−β−アミノ−３−（４−カルバモイル−ｌキヌクリ
ジニウム）メチル−３−セフェム−４カルボキシラード
塩酸塩１０ｙＯ（ＰＬｃによる含ｉＩ：塩酸塩として８
７％）を水５００好に溶解し、よう化ナトリウム１０９
／水１００ｘＣで処置した。

標記化合物は無色の結晶として析出した。

実施例４ 実施例１で得た粗製物４２９の氷水！５０３１１２中け
んだく液に水性よう化水素酸約５０ｘＱを加えた。

生成した溶液を活性炭１０ｇで処理し、１０分間撹拌し
濾過した。濾塊を水３０３１１！で洗浄した。溶液のｐ
Ｈを濃アンモニア水の添加により約２．５に調節すると
、標記化合物が無色の結晶として析出した。生成物を氷
水１００１ρで洗浄し乾燥した。

ＨＰＬＣによる含量＝９８％ 特許出願人ビオヘミ−・ゲゼルシャフト・ミツト・、ベ
シュレンクテル・ハフラング

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）７−β−アミノ−３−（４−カルバモイル−１−
   キヌクリジニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボ
   キシラートよう化水素酸塩。
2. （２）７−β−アミノ−３−（４−カルバモイル−１−
   キヌクリジニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボ
   キシラートまたはその有機もしくは無機酸との水溶性塩
   に、水性系中、よう化水素酸塩の等電点において、よう
   化水素酸またはその塩を加え、所望によりＣ＿１＿−＿
   ４アルコール、ケトンまたはアセトニトリルのような有
   機溶媒を加えることにより結晶化させることからなる、
   ７−β−アミノ−３−（４−カルバモイル−１−キヌク
   リジニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
   ートよう化水素酸塩の製造法。
3. （３）結晶化を水性系中で行なう、請求項２記載の方法
   。
4. （４）結晶化をｐＨ１−４で行なう、請求項２または３
   記載の方法。