KR870000830B1 - 결정성 세프타지딤 5수화물의 제조방법 - Google Patents

결정성 세프타지딤 5수화물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

결정성 세프타지딤 5수화물의 제조방법
본 발명의 결정 형태의 항생제, 특히, 세프타지딤 5수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학적 명칭이 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노) 아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카복실레이트인 반합성 세팔로스포린계 항생제 세프타지딤은 미합중국 특허 제4,258,041호에 기술되어 있다. 특히 유용한 약제학적 형태의 세프타지딤은 브로디(Brody)등이 미합중국 특허 제4,329,453호에 기술한 바 있는 그의 결정성 5수화물이다. 선행기술에서는 세프타지딤의 2염, 예를들어, 브로디(Brody)등이 기술한 디하이드로플로라이드염을 사용하여 세프타지딤 5수화물을 수득하였다. 세프타지딤의 디하이드로-클로라이드염을 먼저 제조하여, 분리한 다음, 수-혼화성 유기용매를 함유할 수 있는 수성 매질중에 용해시키고, 혼합물의 pH를 약 3.3내지 4.0으로 조절하여 5수화물을 형성시킨다. 일반적으로, 5수화물은 산성혼합물로부터 결정화한다. 세프타지딤의 2염(예 ; 디하이드로클로라이드염)은 아미노-보호 및 에스테르화된 세프타지딤을 산성 조건하에서 보호그룹을 제거시킴으로써 수득한다. “이중차단된 세프타지딤”으로 언급되는 이 중간체 7-아미노-3-(1-피리디늄메틸) -3-세펨-4-카복실레이트를 세프타지딤의 이중보호된 측쇄잔기로 아실화시킴으로써, 세프타지딤의 제조시에 생성되는 중간체이다. 세프타지딤의 7-위치 측쇄에 있는 2-아미노티아졸 환중의 2-아미노 그룹을 위한 바람직한 보호그룹은 트리틸그룹이지만, 세프타지딤의 7-위치 측쇄에 있는 카보시그룹의 보호그룹으로는 3급-부틸그룹이 바람직하다. 이들 두 보호그룹은 모두 산성 조건하에서 제거할 수 있으며, 일반적으로, 아실화한 다음에는 포름산 및 염산을 사용하여 트리틸그룹 및 3급-부틸 에스테르그룹을 제거하는 탈차단단계를 수행한다. 이 탈차단단계 도중에 세프타지딤 디하이드로클로라이드염이 형성된다. 바람직한 트리틸 및 3급-부틸그룹대신에, 산에 불안정한 아미노 및 카복시그룹의 다른 보호그룹을 사용할 수 있다.
본 발명의 공정에 따르면, 결정형태의 세프타지딤 5수화물은 이중 차단된 세프타지딤의 탈차단화가 일어나는 반응 혼합물로부터 직접 수득한다. 따라서, 세프타지딤의 2염(예 ; 디하이드로클로라이드염)은 제조와 분리를 따로 하지 않아도 된다.
본 발명의 방법에 따르면, 공지의 방법에 의해 제조된 것과 동질의 결정성 세프타지딤 5수화물이 수득된다.
특히, 본 발명은 이중 차단된 세프타지딤인 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-(2-3급-부틸옥시카보닐프로프-2-옥시이미노)아세트아미도] -3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카복실레이트를 결정 형태의 세프타지딤 5수화물로 직접 전환시키는 방법을 제공한다. 이 방법은 이중 차단된 세프타지딤 중간체를 포름산 및 농염산 또는 농 브롬화수소산으로 처리하고, 반응 혼합물을 여과하여 트리페닐메탄올을 제거한 다음, 여과시킨 혼합물의 pH를 염기를 사용하여 약 3.0으로 조절하고, 반응혼합물에 수-불혼화성 유기용매를 가하여 수성 층을 분리시킨 다음, 수성 층의 pH를 약 3.7로 조절하여 결정성 세프타지딤 5수화물의 침전시킴을 특징으로 한다.
본 발명의 방법에서는 세프타지딤 5수화물을 제조함에 있어서, 미리 제조하여 분리시킨 세프타지딤의 염, 예를들어, 디하이드로클로라이드염을 사용할 필요가 없다.
본 발명은 결정성 세프타지딤 5수화물을 제조하기 위한 또 하나의 다른 경로를 제공한다. 선행 기술에 따르면, 결정성 세프타지딤 5수화물은 미리 제조하여 분리시킨 세프타지딤 디하이드로클로라이드염을 사용하여 수득하였다. 본 발명의 방법에 따르면, 결정성 5수화물은 아미노-보호및 카복시-보호된 세프타지딤 중간체를 산에 의해 탈보호시킴으로써 세프타지딤이 형성되는 반응 혼합물로부터 직접 수득한다.
본 발명에서는, “이중차단된 세프타지딤”으로 언급되는 (6R, 7R)-7-[(Z)- 2- (2 -트리틸아미노티아졸-4-일)-2- (2-3급-부틸옥시카보닐프로프-2-옥시이미노) 아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카복실레이트를 98% 포름산과 혼합시킨다. 포름산중의 이중차단되 중간체용액을 약 5내지 20℃로 냉각시킨 다음, 농 염산 또는 농 브롬화수소산(48%)을 혼합물에 가한다. 완전히 탈차단화되면, 혼합물을 여과시킴으로써, 탈차단된 트리틸-그룹에 의해 형성된 트리페닐 메탄올을 제거한다. 염기를 사용하여 수성 여액의 pH를 약 2.5내지 3.2로 조절한다. 에틸 아세테이트, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 메틸렌 클로라이드 및 펜탄-2-온중에서 선택한 수-불혼화성 유기용매를 가한다. 이때 여액에 첨가하는 유기용매의 양은 세프타지딤을 함유한 수성 여액 용적의 약 2내지 3배에 상응한다. 일반적으로, 더 많은 양의 유기용매를 사용할 수도 있지만, 경제적인 이유상, 수성 층과 유기층으로 이루어진 2상계를 형성하기에 충분한 양의 용매를 사용한다.
수-불혼화성 유기용매를 첨가함으로써, 형성된 수성 층을 분리하고, 여과 보조제를 통하여 여과시킴으로써 중합성 불순물 및 기타 불순물을 제거시킨다. 수성층으로부터 미량 잔존하는 유기용매를 증발시킴으로써 제거한다. 수성 층의 pH를 약 3.5내지 약 4.5로 조절하여, 결정성 세프타지딤 5수화물을 침전시킨다. 저온, 예를 들어 약 10내지 약 15℃의 온도에서 pH를 조절하는 것이 바람직하다. 5수화물은 여과, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법으로 분리할 수 있다.
산성조건하에서 아미노-보호그룹인 트리틸그룹과 카복시-보호그룹인-3급 부틸그룹을 제거시킨 다음, 염기를 사용하여 산성 혼합물의 pH를 약 2.5내지 약 3.2로 조절한다. pH를 조절하는데에 사용할 수 있는 적절한 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 알칼리금속의 탄산염 또는 중탄산염이 포함된다. 바람직하기로는, 수성 층의 총 용적을 최소로 유지하기에 충분한 양의 6N수산화나트륨을 사용한다.
제조공정 도중에 형성된 트리페닐메탄올은 전술한 바와 같이 여과에 의해 제거하지만, 경우에 따라서는 트리페닐메탄올이 나중에 첨가하는 수-불혼화성 유기용매중에 용해될 수 있기 때문에 여과를 생략할 수도 있다.
이 제조공정을 수행함에 있어서, 먼저 이중 차단된 세프타지딤을 실온에서 98% 포름산중에 용해시키고 용액을 냉각시킨 다음, 농 염산 또는 농 브롬화수소산을 가한다. 또한, 상기의 포름산중의 용액을 사용하지 않고, 이중 차단된 중간체를 포름산 및 할로겐화 수소산 혼합물과 혼합할 수 있다.
본 발명의 공정에 의해 제조된 결정성 5수화물의 순도 및 안정성은 중간체인 결정성 세프타지딤 디하이드로클로라이드 또는 디하이드로브로마이드염을 사용하여 수득한 것과 동일하다.
하기의 실시예는 본 발명을 더욱 설명하지만, 본 발명이 하기 실시예들로 제한되지는 않는다.
[실시예 1]
18.36g(18.2밀리몰)의 (6R, 7R)-7-[(Z)2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일 )-2-(2-3급-부틸옥시카보닐프로프-2-옥시이미노)아세트아미]-3-(1-피리디늄메틸) -3-세펨-4-카복실레이트를 40㎖의 98%포름산에 가하고, 이 용액을 30분동안 교반하여, 10내지 15℃로 냉각시킨 다음, 8.0㎖의 농 염산을 가한다. 산성화시킨 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 6N NaOH를 사용하여 pH를 3.0으로 조절한다. 이 혼합물에 100㎖의 에틸 아세테이트를 가하여, 수성 층을 분리시킨 다음, 50㎖의 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에서 잠깐 동안 증발시킴으로써 잔류하는 에틸 아세테이트를 제거한다. 생성물을 함유한 수성 층의 pH를 6N NaOH로 3.75로 조절한다. 세프타지딤 5수화물의 결정을 사용하여 용액을 시드화한 다음, 저온(13내지 15℃)에서 교반한다. 결정화가 시작되면, 혼합물을 냉장고에 보관한다. 생성물인 결정성 세프타지딤 5수화물을 수거하여, 냉수 100㎖ 및 아세톤 50㎖로 세척하고, 공기 건조시킨다. 수득량 : 8.2g(67.0%의 수율, 보정치)
카알 피셔 수 분석(Karl Fischer water analysis) ; 12.28%
[실시예 2]
91.8g의 이중차단된 중간체를 200㎖의 98% 포름산에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 10내지 15℃로 냉각시킨 다음, 40㎖의 농염산을 서서히 가한다. 냉각 배드(bath)를 제거시키고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과함으로써 침전된 트리페닐카비놀을 제거시킨 다음, 냉각시키면서 6.25N 수산화나트륨으로 처리하여 pH를 3.0으로 조절한다. 1500㎖의 메틸에틸케톤(“MEK”)을 이 혼합물에 가한다. 10분 동안 교반시킨 후, 염 형태의 탈차단된 생성물이 함유된 수성층을 분리시켜, 셀라이트를 통하여 여과한다. 청정한 여액을 진공하에 두어, 잔류하는 MEK를 제거하고, 13내지 15℃에서 냉각시키면서 농 염산으로 처리하여 수용액의 pH를 3.75로 조절한다. 용액을 시드화한 다음, 13내지 15℃에서 교반한다. 40분 후에, 생성물인 결정성 세프타지딤 5수화물이 결정화하기 시작한다. 혼합물을 냉장고에 보관하여 결정화를 완결시킨다. 여과에 의해 결정을 수거한 다음, 냉수 500㎖ 및 아세톤 300㎖로 세척한다. 결정을 공기 건조시킨다. 32.25g의 생성물이 수득된다. HPLC 분석에 의하면, 생성물은 82.6%의 세프타지딤(무수 세프타지딤)이다.
수율 : 58.5%(시험 보정치)
카알 피셔 수 분석 : 12.52%
[실시예 3]
빙욕중의 냉각된 98% 포름산 2000㎖에 918g(1몰)의 이중차단된 세프타지딤을 가한 다음, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하여 용액을 수득한다. 이 용액을 약 10내지 15℃까지 냉각시킨 다음, 40㎖의 농 염산을 15분 동안에 걸쳐 가한다. 냉각 배드를 제거시킨 다음, 황색용액을 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과함으로써 트리페닐메탄올을 제거하고, 필터 케이크 필터상에서 500㎖의 98%포름산으로 세척한다. 0내지 5℃에서 6N NaOH를 사용하여 청정한 오렌지색 여액의 pH를 3.0으로 조절한다. 이 여액의 15ℓ의 메틸에틸케톤을 교반하면서 가한다. 15분 동안 교반시킨 후, 생성물이 함유된 수성 상을 분리시켜, 40℃의 온도하에 진공하에서 잠깐동안 증발시킴으로써 잔류 유기용매를 제거한다. 셀라이트상에서 수성 상을 여과하고, 여액을 13내지 15℃로 냉각시킨다. 냉각시킨 여액의 pH를 3.75로 조절한 다음, 시드결정을 가한다. 용액을 약 0℃에서 15시간동안 보존시킨다. 세프타지딤 5수화물 결정을 여과시켜, 1.5ℓ의 냉수로 2회 및 1ℓ의 냉 아세톤으로 1회 슬러리화시킨 다음, 실온에서 공기 건조시킨다. 383.1g의 5수화물이 수득된다(수율 : 63.7%, HPLC분석에 의해 무수 세프타지딤으로 보정).
카알 피셔 수 분석 : 12.52%

Claims (7)

  1. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) -2-(2-3급-부틸옥시카보닐프로프- 2 -옥시이미노) 아세트아미도] -3- (1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카복실레이트를 98%포름산 및 농 할로겐화수소산과 혼합하고, 이 반응 혼합물에 수-불혼화성 유기용매를 가하여, 2상계를 형성시킨 다음, 수성층을 분리하여, 수성 층의 pH를 약 3.5내지 약 4.5로 조절함을 특징으로하여, 결정성의 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노) 아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카복실레이트 5수화물을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 결정성 5수화물의 분리단계를 더 포함하는 방법.
  3. 제1또는 2항에 있어서, pH를 약 3.7내지 약 3.8로 조절하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 농 할로겐화수소산이 농 염산 또는 농 브롬화수소산인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸케톤, 디에틸케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸렌 클로라이드 및 2-펜타논중에서 수-불혼화성 용매를 선택하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 수-불혼화성 용매가 메틸 에틸케톤인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 수-불혼화성 용매가 에틸아세테이트인 방법.
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