SE505258C2 - Nya dihydrokloridhydrat av 7-(]0a]-(2aminotiazol-4-yl)-]0a]- (Z)-metoxiiminoacetamido)-3-((1-metylpyrrolidino)-metyl)-3- cefem-4-karboxylsyra i kristallin form - Google Patents
Nya dihydrokloridhydrat av 7-(]0a]-(2aminotiazol-4-yl)-]0a]- (Z)-metoxiiminoacetamido)-3-((1-metylpyrrolidino)-metyl)-3- cefem-4-karboxylsyra i kristallin formInfo
- Publication number
- SE505258C2 SE505258C2 SE8900173A SE8900173A SE505258C2 SE 505258 C2 SE505258 C2 SE 505258C2 SE 8900173 A SE8900173 A SE 8900173A SE 8900173 A SE8900173 A SE 8900173A SE 505258 C2 SE505258 C2 SE 505258C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- methyl
- aminothiazol
- water
- cephem
- salt
- Prior art date
Links
- -1 aminothiazol-4-yl Chemical group 0.000 title claims abstract description 10
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 claims description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 abstract 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-Trichlorotrifluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(Cl)Cl AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
10
Û 5 2 5 8 2
7-lrz-(2-aminotiazol-4-yl)-rz-(Z)-metoxiiminoacetamidol-3-lfl-metyl-1-pyrrolidinio)-
metyll-3-cefem-4-karboxylat i form av hydrat, speciellt monohydrat. Uttrycket
"kristallint" avser i föreliggande sammanhang åtminstone något karaktäriseran-
de arrangemang av molekyler. Di-klorvätesyra-additionssaltet enligt föreliggande
uppfinning framställes i' ren kristallin form (såsom framgår genom dubbel-
brytning under ett polariserande mikroskop) med ett exakt arrangemang av
molekyler.
Syraadditionssaltet enligt föreliggande uppfinning tillhandahåller, vid
beredning i vattenhaltiga injicerbara kompositioner och inställning på pH 6,0,
zwitterjonen i lösning. Zwitterjonen har strukturen
u c-coNH S
/ \S u N
H N\ 0 / Cflz-f
o-ca, cooe CH:
Bredspektrum-aktiviteten mot olika organismer hos zwitterjon-formen och
således hos Vattenhaltiga kompositioner, framställda av saltet enligt föreligga nde
uppfinning, framgår av data som ges av Aburaki m.fl. i US 4 406 899.
Vattenhaltiga kompositioner, beredda av syraadditionssaltet enligt
föreliggande uppfinning genom att man helt enkelt tillsätter sterilt vatten,
tillhandahåller sura lösningar, som framkallar en oacceptabel irritation vid
intravenös administrering till kaniner och en oacceptabelt smårtfull känsla vid
intramuskulär administrering till kaniner. Det har enligt uppfinningen visat sig
att dessa oönskvärda egenskaper kan elimineras genom att man använder saltet
enligt föreliggande uppfinning i fysikalisk blandning (dvs. som en blandning av
fasta äinnen) med en farmaceutiskt godtagbar, ogiftig organisk eller oorganisk
bas i sådana proportioner att man tillhandahåller ett pH av från ca 3,5 till ca 7
vid spådning med vatten till en zwitterjon-aktivitet av från 1 mg/ml till 400
mg/ml, normalt 250 mg/ml (såsom fastställes genom högprestandavätskekroma-
tografi, som i det följande benämnes HPLC).
Kort beskrivning av ritningen
Figur 1 är en grafisk representation av infraröd-absorptionsspektrumet för
det kristallina dihydroklorid-monohydratet av 7-Ia-(Z-aminotiazol-4-yl)-«z-(Z)-
metoxiiininoacetamidol-ß-l(1-metyl-1-pyrrolidinio)metyll-ß-cefem-4-karboxylat.
3 5 0 5 2 5 8
Detaljerad beskrivning
Det kristallina saltet enligt föreliggande uppfinning (betecknas i det
följande helt enkelt som saltet enligt föreliggande uppfinning) har utmärkt
stabilitet vid rumstemperatur och har en potensförlust (såsom fastställes med
HPLC) av mindre än 1% vid lagring under en månad vid rumstemperatur. Detta
salt har även utmärkt stabilitet vid förhöjda temperaturer och har en potensför-
lust (såsom fastställes genom HPLC) av mindre än 15% vid lagring under en
månad vid 45-56°C.
Di-klorvätesyra-additionssaltet har en vattenlöslighet överstigande 200
mg/ml och kristalliseras därför företrädesvis ur organiska lösningsmedel istället
för ur vatten i syfte att erhålla goda utbyten.
Det kristallina di-klorvätesyra-additionssaltet enligt föreliggande upp-
finning framställes genom att man upplöser zwitterjonen i minst två molära
ekvivalenter klorvätesyra, därefter åstadkommer kristallisation genom tillsats
av aceton, isolerar kristallerna, exempelvis genom va kuumfiltrering, tvättar med
aceton och vakuumtorkar.
_ Saltet enligt föreliggande uppfinning beredes till injicerbara kompositioner
genom spädning med sterilt vatten och buffring till ett pH av 3,5-7 för erhållande
av en injicerbar koncentration av från 1 mg/ml upp till 400 rng/ml av zwitterjon.
Lämpliga buffringsmedel innefattar exempelvis trinatriumortofosfat, natrium-
bikarbonat, natriumcitrat, N-metylglukamin, L(+)-lysin och L(+)-arginin. För
intramuskulär eller intravenös administrering till en vuxen människa är en total
dos av från' ca 750 till ca 3000 mg per dag i avdelade doser normalt tillräcklig.
Det är icke önskvärt att saltet enligt föreliggande uppfinning beredes till
injicerbara kompositioner genom att man endast tillsätter sterilt vatten, eftersom
saltet enligt föreliggande uppfinning vid upplösning ger beredningar med mycket
lågt pH-värde (1,8-2,5), som ger smärtförnimmelser vid injektion. Såsom angivits
ovan har det visat sig enligt föreliggande uppfinning att dessa olägenheter kan
elimineras genom att man bereder saltet enligt uppfinningen till en fysikalisk,
dvs. fast blandning med farmaceutiskt godtagbara, normalt fasta, ogiftiga
organiska eller oorganiska baser i sådana proportioner att man tillhandahåller
ett pH inom intervallet från ca 3,5 till ca 7, företrädesvis från ca 4 till ca 6, vid
spädning av blandningen med vatten till en injicerbar koncentration av från 1
mg/ml upp till 400 mg/ml av zwitterjon, exempelvis en zwitterjonaktivitet av 250
mg/ml såsom fastställes genom HPLC-analys.
De exakta proportionerna av beståndsdelar i den fysikaliska blandriingen
0 5 2 5 8 4
varierar från sats till sats av saltet eftersom saltets renhet varierar från sats till
sats. Proportionerna av beståndsdelar fastställes för en speciell sats genom att
man utför en förtitrering med avseende på ett prov för erhållande av ett valt pH-
värde inom ovannämnda intervall.
Den fysikaliska blandningen förvaras och transporteras lätt i fast form,
varvid man drar fördel av stabiliteten hos saltet enligt föreliggande uppfinning,
och blandningen omvandlas lätt till en injicerbar komposition helt enkelt genom
tillsats av vatten, exempelvis av en sköterska eller läkare strax före användning.
Den fysikaliska blandningen framställes genom att man blandar saltet och
basen till en homogen blandning, exempelvis under utnyttjande av en standard-
blandare i torr atmosfär, och därefter fyller blandningen företrädesvis på en
ampull eller annan behållare, allt under aseptiska betingelser.
Baserna för anvåndningi blandningen innefattar exempelvis trinatriumor-
tofosfa t, natriumbikarbonat, natriumcitrat, N-metylglukamin, L( + )-lysin och L( + )-
arginin. L( + )-lysin och L( + )-arginin föredrages, eftersom blandningar innehållan-
de dessa rekonstitueras för tillhandahållande av irijicerbara kompositioner, som
vid injektion ger mindre smärta hos djur än kompositioner härrörande från
blandningar innehållande andra baser. L(+)-arginin användes med fördel i en
sådan proportion att man tillhandahåller ett pI-I av 3,56 vid spädning av
blandningen med vatten för tillhandahållande av en komposition med en zwítter-
jonaktivitet av 250 mg/ml (såsom fastställes genom HPLC-analys).
Saltet enligt föreliggande uppfinning och i huvudsak torra fysikaliska
blandningar innehållande detsamma kan lagras utan kylning eller isolerad
förpackning och fortfarande bibehålla hög potens. '
Vid flera av framställningarna nedan användes den instabila zwítterjonen
som utgån-gsmaterial. Framställningen av denna beskrivs i Exemplen 1-3 i US
4 406 899. Zwitterjonen betecknas i US 4 406 899 som 7-[(Z)-2-metoxiimino-2-(2-
aminotiazol-4-yl)acetamido-3-I(1-metyl-1-pyrrolidinium)metyll-3-cefem-4-karboxylat.
Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande utföringsexempel.
Exempel 1
F ramställning av di-klorvätesyra-additionssaltet
350 mg zwitterjon upplöses i 2 ml IN HCl. 10 ml aceton sättes till den
erhållna lösningen under kraftig omröri ng och under en tidsrymd av 5 minuter,
varvid kristaller bildas. Omröringen fortsättes under ytterligare 5 minuter.
Därefter tillsättes ytterligare 10 ml aceton och omröring' utföres unde? 0,5
505 258
timmar. Kristallerna avlägsnas genom vakuumfiltrering, tvättas med två 5 ml-
portioner av aceton och vakuumtorkas vid 40-45°C under 24 timmar.
Ett typiskt utbyte är 300 mg kristallint di-klorvâtesyra-additionssalt.
Analys: Beräknat för C19H24N6O5S22HCl: %C, 41,38; %H, 4,75; %N, 15,2; Û/cS,
11,62; %Cl, 12,8. Funnet: '%C, 40,78; %H, 4,98; c/EN, 14,7; %S, 11,25; %H2O, 1,25.
(Korrigerat for H20: %C, 41,1; %N, 14,88; %S, 11,39; %Cl, 11,94).
Exemgel 2
Stabilitet vid fórhöid temperatur
Stabiliteten vid förhöjd temperatur bestämdes genom att man förvarade
preparaten i torra behållare vid nedan angivna temperaturer och under nedan
angivna tidsperioder och potensfórluster eller -ökningar fastställdes genom HPLC.
En procentuell potensökning anges med ett plus-tecken framför en siffra. En
mindre potensförlust ån 10% under en period om 2-4 veckor vid 45-56°C är
vanligen en indikation på en mindre potensförlust än 10% under en tidsrymcl av
2-3 år vid rumstemperatur.
PROCENTUELL FÖRLUST
45°C 56°C l00°C
(veckor)- (veckor) (dagar)
Form l 2 4 6 1 2 4 1
Zwitterjon 37 51 71 - 57 - - 100
Exempel 3
F ramställriing av dihydroklorid-monohydrat från sulfat-aminprocess
(a) Framställning av svavelsyra-additionssaltet
1,5 g zwitterjon sättes långsamt till 10 ml kraftigt omrörd IN H2SO4 (1,59
molära ekvivalenter) vid 20-26°C. En lösning erhålles. Kristallisation induceras
därefter genom att man tillsätter groddkristaller av krístallint svavelsyra-
additionssalt och den kristallina massan uppslammas under 0,5 timmar. Kristal-
lerna separeras därefter genom vakuumfiltrering, tvättas med 3 ml 50 volym-C/c
aceton/vatten och med två 5 ml-portioner av aceton och vakuumtorkas vid 40-
50°C över natten.
Ett typiskt utbyte är 1,3 g svavelsyra-additionssalt.
Analys: Beräknat för C19H24N6O5S2l-I2SO4: %C, 39,44; %H, 4,53; %N, 14,52",'%S,
505 258 6
16,62; Û/EHZO, inget. Funnet: %C, 38,91; %H, 4,57; %N, 14,64; %S, 16,71; c/cHzO,
1,42.
(b) Omvandling av sulfat till zwítterjjon
300 g (0,581 mol) av det i avdelning (a) ovan framställda sulfatsaltet sättes
till en omrörd blandning av 600,5 ml (1,332 mol) Amberlite LA-2, 4,5 liter Freon
TF och 900 ml vatten för injektionsändamål, USP, och blandningen omröres 1
timme vid 23°C. Efter fasseparation tvättas det organiska skiktet med 225 ml
vatten och de kombinerade vattenfaserna omröres med en lösning av 421 ml
(0,933 mol) Amberlite LA-2 i 3,6 liter Freon TF under 1 timme vid 23°C. Vatten-
fasen extraheras med 2 x 375 ml Freon TF och resterande lösningsmedel av-
lägsnas i vakuum. Lösningen behandlas med 30 g avfärgande kol och 24 g
diatomacé-filterhjälpmedel och det fasta materialet avlägsnas genom vakuum-
filtrering och tvättas med 420 ml vatten.
(c) Omvandling av zwitteijon till dihydroklorid-monohydrat
áFiltratet från avdelning (b) ovan kyldes till 5°C. 302,4 ml av en 6N
vattenlösning av klorvätesyra (1,82 mol), följt av 3,61 liter aceton, tillsättes
därefter under det att man upprätthåller temperaturen vid 5-9°C. Efter det att
kristallisationen igångsätter (olika sätt att inducera kristallisationen kan
användas i detta skede, såsom med groddkristaller) behandlas blandningen med
216 ml av en 6N vattenlösning av klorvätesyra (1,3 mol). Blandningen omröres
därefter under 10 minuter och behandlas med ytterligare 9,02 liter aceton genom
tillsats under 1 timme vid 5-8°C. Uppslamningen omröres 1 timme vid 0-5°C och
produkten tillvaratas genom filtrering, tvättas med 2 x 750 ml aceton och
vakuumtorkas till konstant vikt vid 45°C (20 timmar). Dihydroklorid-monohydra-
tet erhålles som ett vitt kristallint fast material (259,7 g; 88,67: aktivitetsutbyte).
NMR- och IR-spektra bekräftade den struktur som hade tillskrivits produkten;
renhet vid HPLC-analys var 100%.
Analys: Beräknat för C19H26N6O5S2Cl2H2O: C, 39,93; H, 4,94; N 14,70; S, 11,22;
Cl, 12,41; H20, 3,15. Funnet: C, 39,70; H, 4,80; N, 14,64;S, 11,12; Cl, 12,44; H20,
3,34. '
Röntgendiffraktionsmönster
Röntgendiffraktionsmönstret för det i föregående Exempel 3 framställda
7 505 258
kristallina dihydroklorid-monohydratet bestämdes med en Rigaku pulverdiffrakto-
meter under användning av ett koppar-röntgenrör, nickelfilter och provet placerat
i en glasskål. Svephastigheten var 2°/minut inom ett intervall av 5-40° och ett
diagram registrerades mekaniskt, vilket visade vinklarna för maximal diffrak-
tion. Med ledning av detta beräknades (d)-avstånden och de relativa intensiteter-
na (l/Oo) och anges nedan:
RÖNTGENPULVERDIFFRAKTION
Dihydroklorid-monohydrat
Q 1110 (%)
,21 100
8,62 13
6,78 '23
6,28 9
,84 9
,12 4
,01 9
4,95 5
4,74 33
4,62 i 4
4,50 4
4,44 . 4
4,26 32
4,10 4
3,95 33
3,90 23
3,78 39
3,64 5
3,59 13
3,48 10
3,39 15
3,32 10
3,21 _ 10
3,11 -10
3,04 5
505 258 8
.d ILIOE
2,99 13
2:93 15
2¿76 5
2,63 10
2,51 - 10
2,43 5
2,38 7
Exempel 4
Framställning av dihydroklorid-monohydrat från sulfat - hartsprocess
(a) Omvandling av sulfat till zwittexjon
300 g (O,518 mol) av det i Exempel 3, avdelning (a) beskrivna sulfatsaltet
sättes till en mekaniskt ornrörd suspension av 568,6 g (1,762 mol) Dowex WGR-
harts iV69O ml vatten för injektionsändamål, USP, och blandningen omröres 1
timme vid 20°C. Hartset är en svag basepoxiaminpolymer. Efter blandnings-
perioden avlägsnas hartset genom vakuumñltrering och tvättas med 2 x 288 ml
vatten. Filtratet behandlas med 15 g avfärgande kol och 7,5 g diatomacé-ñlter-
hjälpmedel och det fasta materialet avlägsnas därefter genom filtrering och
tvättas med 2 x 144 ml vatten.
(b) Omvandling av zwitteljon till dihydroklorid-monohydrat
Filtratet från (a) ovan omvandlas på samma sätt som beskrivits i' Exempel
3(c) ovan. Andra vattenolösliga, partikelformiga svagbas-jonbytarhartser kan
ersätta Dovvex WGR i avdelning (a) ovan. I detta exempel användes Bio-Rad AG8-
X4A, som är ett svagbas-polystyrendivinylbensenharts.
Förfarandena enligt Exempel 3 och 4 ger rutinmässigt monohydrat med en
vattenhalt inom intervallet 2,46%-3,70% med ett medelvärde av 3,31%. Det värde
som beräknas med ledning av den stökiometriska formen är 3,15%. Torkning vid
57°C i en excikator vid reducerat tryck (0,001 mm Hg) över P2O5 under 5 dagar
eller vid reducerat tryck (10 mm Hg) vid 45°C under 2 dagar resulterar icke i
någon viktfórlust. Lagringsstabiliteten vid 56°C under 3 veckor gav en potensfór-
lust av 0,6% och var därför väsentligt förbättrad jämfört med det i Exempel 1
ovan beskrivna anhydratet (1,25% H20) (7 ,2% förlust på 4 veckor vid 56°C).
Dihydroklorid-monohydratet enligt Exemplen 3 och '4 karaktäriseTades
9 505 258
ytterligare genom termogravimetrisk analys (TGA) och genom kalorimetri med
differentiell avsökning (DSC). DSC-kurvan karaktäriseras av en begynnelsetopp-
temperatur (exoterm) av 196,8°C. TGA-kurvan karaktäriseras av en viktforlust
(hydratiseringsvatten) av 3,17% inom temperaturintervallet från 40,5° till
153,3°C. Den teoretiska viktförlusten är 3,15%. Sistnämnda beteende är typiskt
för hydrater av kända cefalosporin-antibiotika.
Dihydratet av 7-Ia-(2-aminotiazol-4-yl)-rz-(Z)-metoxiiminoacetamidol-3-I(1-
metyl-1-pyrrolidinio)metylI-3-cefem-4-karboxylat-dihydroklorid framställes genom
hydratisering av det i Exemplen 3 och 4 beskrivna monohydratet genom ex-
ponering fór luft med en relativ fuktighet överstigande 70%. Ehuru den andra
hydratiseringsvattenmolekylen ej hålles kvar i dihydratet lika fast som när det
gäller monohydratet, erhålles en jämn sammansättning såsom framgår av
elementaranalys och dihydratet kan ytterligare särskiljas från monohydratet
medelst DSC, TGA och röntgenpulverdiffraktionsmönster.
Exempel 5
Framställning av dihydroklorid-dihydrat
Det i Exempel 4 framställda dihyclroklorid-monohydratet placeras i en
kammare med kontrollerad fuktighet vid en relativ fukthalt av 80-937: och vid
en temperatur av 25-37°C under 2-7 dagar. I varje särskilt fall fastställdes
bildningen av dihydroklorid-dihydratet genom analys. Fyra prover framställda
såsom beskrivits ovan avslöjade följande analysresultat.
505 258
Analvsresultat för dihvdroklorid-dihvdrat
Teoretiskt
Analys värde
Kol 38,71
Väte 5,13
Kväve 14,26
Svavel 10,88
Klor 12,03
Vatten*% 6,11
DSC " endoterm°C
exoterm°C
TGA (% viktförlust)
-68°C
68-180°C
Totalt
* Karl Fisher-metod
Det i Exempel 5 beskrivna dihyclroklorid-dihydratet kan lätt torkas för
erhållande av samma dihydroklorid-monohydrat som beskrives i Exemplen 3 och
4. Detta kan åstadkommas genom torkning i vakuum eller över ett torkmedel
såsom P2Ö5. Lagringsstabiliteten vid förhöjd temperatur, såsom den kan upp-
mätas på grundval av den kemiska biologiska potensen hos provet, var densamma
för monohydratet och dihydratet men bildningen av spårmängder av olösliga
partiklar konstaterades med dihydratet. Följaktligen är monohydratet, som
uppbär upp till ca 1 vikt-f/c extra vatten, den föredragna formen (total vattenhalt
ca 2,5-4,1%). Ett dylikt material uppvisar vid lagring vid 56°C under 3 veckor
38,76
,03
14,22
11,90
6,16
61,6
167,6
2,1
I
minst en QGC/f-ig retention av potensen.
Provnummer
_1_2_-_2 2_8_:_1.
38,64 38,74
4,96 4,79
14,19 14,24
,66
11,84 12,12
6,99 6,34
84,6 85,6
188,5 187,8
, 2,9
, 3,1
, 5,
36,53
4,17
14,16
,22
11,90
6,11
64,6
165,1
Claims (5)
1. Kristallint 7 - Ia - (2 - aminotiazol - 4 - yl) - a - (Z) - metoxiiminoacetamidol- 3 - |(1metylpyrrolidiniwmetyll - 3 - cefem - 4 - ka rboxylat - dihydroklorid - hydrat innehållande 2,5 - 7,0 vikt- % vatten.
2. Kristallínt 7 - [a - (2 - aminotiazol - 4 - yl) - u - (Z) - metoxiiminoacetamidol - 3- I(lrnetylpyrrolídiniwmetylI - 3 - cefem - 4 - karboxylat - dihydroklorid - monohydrat innehållande 2,5 - 4,1 vikt - % vatten.
3. Kristallint 7 - la - (2 - aminotiazol - 4 - yl) - a - (Z) - metoxiinminoacetamidol - 3- |(1 metylpyrrolidinio)metyl I - 3 - cefem - 4 - karboxylat - dihydroklorid - monohydrat med följande röntgenpulverdiffraktionsmönster RÖNTGENPULVERDIFFRAKTION Dihgdroklorid-monohydrat Q låg (3) 10,21 100 0,52 13 5,73 23 6,20 9 5,04 9 5,12 4 5,01 9 4,95 5 4,74 _ ss 4,62 ' 4 4,50 4 4,44 4 4,26 32 4,10 4 3,95 33 3,90 ~ za 3,10 ' 39 505 258 12 D; Iggdrokloríd-monohgdrat '3,64 5 3,59 13 3,48 10 3,39 15 3,32 io 3,21 10 3,11 10 3,04 5 2,99 13 2,93 _ 15 2,76 ' s 2,63 10 2,51 10 2,43 5 2,38 7
4. Fysikalisk blandning av föreningen enligt krav 3 och L(+)-lysin.
5. I Fysikalisk blandning av föreningen enligt krav 3 oèh L(+)-arginin;
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/144,899 US4910301A (en) | 1985-08-05 | 1988-01-19 | Cefepime cephalosporin salts |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8900173D0 SE8900173D0 (sv) | 1989-01-18 |
| SE8900173L SE8900173L (sv) | 1989-01-18 |
| SE505258C2 true SE505258C2 (sv) | 1997-07-21 |
Family
ID=22510643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8900173A SE505258C2 (sv) | 1988-01-19 | 1989-01-18 | Nya dihydrokloridhydrat av 7-(]0a]-(2aminotiazol-4-yl)-]0a]- (Z)-metoxiiminoacetamido)-3-((1-metylpyrrolidino)-metyl)-3- cefem-4-karboxylsyra i kristallin form |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4910301A (sv) |
| JP (1) | JPH0725768B2 (sv) |
| KR (1) | KR950003612B1 (sv) |
| AT (1) | AT399878B (sv) |
| AU (1) | AU615509B2 (sv) |
| BE (1) | BE1002749A5 (sv) |
| CA (1) | CA1298288C (sv) |
| CY (1) | CY1663A (sv) |
| CZ (1) | CZ281602B6 (sv) |
| DD (2) | DD284807A5 (sv) |
| DE (1) | DE3901359A1 (sv) |
| DK (1) | DK162054C (sv) |
| EG (1) | EG18749A (sv) |
| ES (1) | ES2012948A6 (sv) |
| FI (1) | FI86854C (sv) |
| FR (1) | FR2626003B1 (sv) |
| GB (1) | GB2213819B (sv) |
| GR (1) | GR1001218B (sv) |
| HK (1) | HK72292A (sv) |
| HU (1) | HU205940B (sv) |
| IE (1) | IE67447B1 (sv) |
| IT (1) | IT1229528B (sv) |
| LU (1) | LU87432A1 (sv) |
| NL (1) | NL192266C (sv) |
| NZ (1) | NZ227605A (sv) |
| OA (1) | OA09227A (sv) |
| PT (1) | PT89474B (sv) |
| SE (1) | SE505258C2 (sv) |
| SG (1) | SG75492G (sv) |
| SK (1) | SK281768B6 (sv) |
| YU (1) | YU221188A (sv) |
| ZA (1) | ZA89407B (sv) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5244891A (en) * | 1985-08-05 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate |
| EP0376185B1 (en) * | 1988-12-27 | 1994-08-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for purification of 1,2-bis(nicotinamido)propane |
| CA2011116C (en) * | 1989-03-06 | 1999-11-16 | Murray A. Kaplan | Lyophilized bmy-28142 dihydrochloride for parenteral use |
| DE3919259A1 (de) * | 1989-06-13 | 1990-12-20 | Hoechst Ag | Kristalline cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5698703A (en) * | 1991-09-10 | 1997-12-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Syn-isomer of thiazolyl intermediate and process for the preparation thereof |
| IL103110A (en) * | 1991-09-10 | 1997-04-15 | Bristol Myers Squibb Co | Anhydrous process for preparing cefepime dihydrochloride hydrate |
| YU81692A (sh) * | 1991-09-10 | 1995-03-27 | Bristol-Myers Co. | Postupak za proizvodnju cefalosporinskog antibiotika |
| US5594129A (en) * | 1991-09-10 | 1997-01-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic |
| CA2099692C (en) * | 1992-07-24 | 2003-09-30 | Gary M. F. Lim | Process for preparing cephalosporin intermediates |
| US5391729A (en) * | 1992-09-08 | 1995-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline dihydrate of a cephalosporin salt |
| US5401842A (en) * | 1992-09-08 | 1995-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Injectable compositions of a cephalosporin dihydrate salt |
| CA2101571A1 (en) * | 1992-09-08 | 1994-03-09 | Elizabeth A. Garofalo | Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrate salt and injectable compositions thereof |
| JPH0840907A (ja) | 1994-08-03 | 1996-02-13 | Meiji Seika Kaisha Ltd | セファロスポリン注射剤 |
| WO2005094800A2 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Lupin Ltd. | A co-precipitated cefepime composition and process for preparation thereof |
| US20070111980A1 (en) * | 2004-07-16 | 2007-05-17 | Bandi Parthasaradhi Reddy | Process for preparing pure cephalosporine intermediates |
| ITMI20051684A1 (it) * | 2005-09-13 | 2007-03-14 | Harvest Lodge Ltd | Procedimento per la produzione del dicloridrato di amminoacidi |
| ITMI20060422A1 (it) * | 2006-03-09 | 2007-09-10 | Harvest Lodge Ltd | Procedimento diretto per la produzione del dicloridrato di un amminoacido |
| US8151846B2 (en) * | 2006-12-15 | 2012-04-10 | Center Line Wheel Corporation | Wheel having inner bead-lock |
| AR077320A1 (es) * | 2009-07-20 | 2011-08-17 | Intervet Int Bv | Metodo para la preparacion de particulas de cefquinoma y formulaciones farmaceuticas que las comprenden. |
| CN103304580B (zh) * | 2013-06-09 | 2014-07-09 | 四川省惠达药业有限公司 | 一种盐酸头孢吡肟化合物、其制备方法及其药物组合物 |
| WO2017096472A1 (en) * | 2015-12-10 | 2017-06-15 | Naeja-Rgm Pharmaceuticals Inc. | Cephem compounds, their production and use |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4029655A (en) * | 1975-04-11 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Method of preparing stable sterile crystalline cephalosporins for parenteral administration |
| JPS55151588A (en) * | 1979-05-14 | 1980-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Preparation of cephalosporin salt crystal |
| IT1145686B (it) * | 1979-05-25 | 1986-11-05 | Glaxo Group Ltd | Intermedi per la preparazione di antibiotici cefalosporinici e procedimento per prepararli |
| US4329453A (en) * | 1979-10-02 | 1982-05-11 | Glaxo Group Limited | Cephalosporin antibiotic |
| US4406899A (en) * | 1982-03-04 | 1983-09-27 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
| CA1213882A (en) * | 1982-03-04 | 1986-11-12 | Jun Okumura | Cephalosporins |
| US4525473A (en) * | 1983-03-30 | 1985-06-25 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
| US4537959A (en) * | 1984-03-26 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Crystalline cephalosporin antibiotic salt |
| US4751295A (en) * | 1984-04-09 | 1988-06-14 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin derivatives |
| US4749694A (en) * | 1984-04-26 | 1988-06-07 | Merck & Co., Inc. | Novel lysine esters used as absorption |
| FR2585705B1 (fr) * | 1985-08-05 | 1989-01-13 | Bristol Myers Co | Sels de cephalosporine et compositions injectables |
| US4808617A (en) * | 1985-12-18 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Lyophilized or precipitated cephalosporin zwitterion and salt combination |
| US4791196A (en) * | 1986-09-26 | 1988-12-13 | Sankyo Company Limited | Crystalline cephem carboxylic acid addition salt |
-
1988
- 1988-01-19 US US07/144,899 patent/US4910301A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-06 YU YU02211/88A patent/YU221188A/xx unknown
-
1989
- 1989-01-12 NZ NZ227605A patent/NZ227605A/en unknown
- 1989-01-13 SK SK243-89A patent/SK281768B6/sk unknown
- 1989-01-13 CZ CS89243A patent/CZ281602B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-01-16 ES ES8900146A patent/ES2012948A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-16 FI FI890213A patent/FI86854C/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-01-17 IT IT8947539A patent/IT1229528B/it active
- 1989-01-17 GR GR890100025A patent/GR1001218B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 LU LU87432A patent/LU87432A1/fr unknown
- 1989-01-18 FR FR8900553A patent/FR2626003B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-18 EG EG2189A patent/EG18749A/xx active
- 1989-01-18 DD DD89333774A patent/DD284807A5/de unknown
- 1989-01-18 HU HU89185A patent/HU205940B/hu unknown
- 1989-01-18 CA CA000588576A patent/CA1298288C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-18 DK DK020789A patent/DK162054C/da not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 AT AT0008589A patent/AT399878B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 KR KR1019890000493A patent/KR950003612B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 OA OA59509A patent/OA09227A/xx unknown
- 1989-01-18 GB GB8901073A patent/GB2213819B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-18 DD DD89325118A patent/DD283397A5/de unknown
- 1989-01-18 PT PT89474A patent/PT89474B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 IE IE14489A patent/IE67447B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 ZA ZA89407A patent/ZA89407B/xx unknown
- 1989-01-18 DE DE3901359A patent/DE3901359A1/de active Granted
- 1989-01-18 NL NL8900111A patent/NL192266C/nl not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 BE BE8900051A patent/BE1002749A5/fr active
- 1989-01-18 SE SE8900173A patent/SE505258C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 JP JP1008776A patent/JPH0725768B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-19 AU AU28623/89A patent/AU615509B2/en not_active Expired
-
1992
- 1992-07-24 SG SG754/92A patent/SG75492G/en unknown
- 1992-09-24 HK HK722/92A patent/HK72292A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-14 CY CY1663A patent/CY1663A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE505258C2 (sv) | Nya dihydrokloridhydrat av 7-(]0a]-(2aminotiazol-4-yl)-]0a]- (Z)-metoxiiminoacetamido)-3-((1-metylpyrrolidino)-metyl)-3- cefem-4-karboxylsyra i kristallin form | |
| KR840001776B1 (ko) | 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조방법 | |
| DK166211B (da) | Krystalliseret cephem-syreadditionssalt, dets fremstilling og anvendelse | |
| KR930003121B1 (ko) | 세팔로스포린염의 제조방법 | |
| AU621040B2 (en) | Crystallized cephem-acid addition salts, and a process for the preparation thereof | |
| CA1043261A (en) | Cephalosporin-type antibiotic composition | |
| US5244891A (en) | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate | |
| US4994451A (en) | Cephalosporin salts and injectable compositions | |
| EP0261990B1 (en) | Crystalline cephem carboxylic acid addition salt | |
| JPWO2004085443A1 (ja) | ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）の新規結晶およびその製造方法 | |
| JPS609698B2 (ja) | 経口投与用セフアロスポリン剤 | |
| JPH06247974A (ja) | セファロスポリン塩及びその製造方法 | |
| HU182676B (en) | Process for producing 6-beta-square bracket-2-bracket-2-comma above-methyl-phenoxy-carbonyl-bracket closed-2-thien-3-comma above-yl-acetamido-square bracket closed-2,2-dimethyl-pename-carboxylic acid and alkali salts thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |