NL192266C - Werkwijze voor het bereiden van een kristallijn cefepime-dihydrochloride alsmede het kristallijne dihydrochloride en mengsels die het bevatten. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden van een kristallijn cefepime-dihydrochloride alsmede het kristallijne dihydrochloride en mengsels die het bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL192266C NL192266C NL8900111A NL8900111A NL192266C NL 192266 C NL192266 C NL 192266C NL 8900111 A NL8900111 A NL 8900111A NL 8900111 A NL8900111 A NL 8900111A NL 192266 C NL192266 C NL 192266C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- crystalline
- dihydrochloride
- methyl
- cefepime
- aminothiazol
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- LRAJHPGSGBRUJN-OMIVUECESA-N cefepime hydrochloride Chemical compound O.Cl.[Cl-].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 LRAJHPGSGBRUJN-OMIVUECESA-N 0.000 title description 18
- -1 alpha-(Z)-methoxyiminoacetamido Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 7
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims abstract description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- ZLSXAQXRLULEHI-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)C=C ZLSXAQXRLULEHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 20
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 abstract 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N 0.000 description 15
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 5
- AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-Trichlorotrifluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(Cl)Cl AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFWPZNNZUCPLAX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-methylaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1C NFWPZNNZUCPLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- ZENBJBDRSHGKHS-OCXXVVDXSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;chloride;dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl.[Cl-].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 ZENBJBDRSHGKHS-OCXXVVDXSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 3
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- BLRXAKRXENVHDN-ISGJQZRLSA-N (6r,7r)-7-[[(2s)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;dihydrate Chemical compound O.O.C1([C@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 BLRXAKRXENVHDN-ISGJQZRLSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 2
- AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N cephalexin monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 2
- 229940047526 cephalexin monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N n,3-bis(2-chloroethyl)-4-hydroperoxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound OOC1CCOP(=O)(NCCCl)N1CCCl YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001931 thermography Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
1 192266
Werkwijze voor het bereiden van een kristallijn cefepime-dihydrochloride alsmede het kristallijne dihydrochloride en mengsels die het bevatten
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een kristallijn 7-[a-(2-aminothiazol-4-5 yl)-a-(Z)-methoxyiminoaceetamido]-3-[(1-methylpyrrolidinio)methyl]-3-cefem-4-carboxylaat-dihydrochloride, omvattende het behandelen van een oplossing van het overeenkomstige carboxylaatzwitterion met meer dan de voor het verkrijgen van het dihydrochloride benodigde stoichiometrische hoeveelheid zoutzuur, het vervolgens laten kristalliseren van het dihydrochloride door toevoegen van een overmaat aceton, en aanvullend het toevoegen van een verdere hoeveelheid aceton.
10 Een dergelijke werkwijze is bekend uit de Britse octrooiaanvrage 2.179.936 die betrekking heeft op de bereiding van bepaalde kristallijne zuuradditiezouten van 7-[a-(2-aminothiazol-4-yl)-a-(Z)-methoxyimin-oaceetamido]-3-[(1 -methylpyrrolidinio)methyl]-3-cefem-4-carboxylaat, ook wel genoemd: cefepime. De beschreven zouten: het sulfaat, het dinitraat, het monohydrochloride, het dihydrochloride, het difosfaat en het sesquifosfaat van cefepime, zijn bedoeld om te worden toegepast in injecteerbare composities: Hiertoe 15 wordt het kristallijne cefepime-zout geschikt gemengd met een base, liefst L-(+)-lysine of L-(+)-arginine.
__Cepefime en de zouten daarvan vertonen een breed spectrum aan antibacteriële werking. Het zwitterion cefepime heeft de op het formuleblad afgebeelde structuur.
Volgens de Britse octrooiaanvrage 2.179.936 bezitten de voomoemde kristallijne zouten van cefepime in droge poedervorm een uitstekende stabiliteit bij kamertemperatuur en in vergelijking met de zwitterionvorm 20 (cefepime) een betere stabiliteit bij verhoogde temperatuur. Onder ’’droge poedervorm” wordt hier verstaan een vochtgehalte van minder dan 5 gew.%, bepaald door meting van het gewichtsverlies bij droging onder atmosferische druk en bij een temperatuur van minder dan 70°C. De voorkeur gaat uit naar het kristallijne sulfaat dat een potentieverlies van minder van 10% vertoont bij opslag gedurende een maand bij een temperatuur van 45-56°C.
25 Het kristallijne cefepime-dihydrochloride wordt volgens voorbeeld V van de Britse octrooiaanvrage 2.179.936 bereid door 350 mg (0,73 mmol) cefepime op te lossen in 2 ml 1N zoutzuur en aan deze oplossing over een periode van vijf minuten onder roeren 10 ml aceton toe te voegen. Hierbij vormen zich kristallen. Na nog vijf minuten roeren wordt een verdere hoeveel aceton (10 ml) toegevoegd waarna nog een half uur wordt geroerd. Tenslotte wordt het kristallijne dihydrochloride gewassen met aceton en dan 30 gedroogd onder verminderde druk bij een temperatuur van 40-45°C. De zo verkregen kristallen bevatten blijkens analyse 1,25 gew.% water.
Voor praktische toepassingen blijken de kristallijne zuuradditiezouten die in de genoemde Britse octrooiaanvrage zijn beschreven niet voldoende stabiel, zeker niet bij verhoogde temperatuur. Zo blijkt uit voorbeeld VII van de genoemde aanvrage dat het cefepime-dihydrochloride 7,4% van zijn activiteit verliest 35 bij opslag bij 45°C gedurende 4 weken.
Gevonden werd nu dat men door het toepassen van een bepaalde, hierna te omschrijven wijze van bereiden het cefepime-dihydrochloride kan verkrijgen in een kristallijne vorm die belangrijk stabieler is dan de bekende kristallijne vorm.
De uitvinding heeft derhalve betrekking op de in de aanhef omschreven werkwijze, met het kenmerk, dat 40 men 7-[a-(2-aminothiazol-4-yl)-a-(Z)-methoxyiminoaceetamido]-3-[(1-methylpyrrolidinio)methyl]-3-cefem-4-carboxylaat-dihydrochloride in de vorm van een kristallijn hydraat met een kristalwatergehalte tussen 2,5 en 4,1 gew.% verkrijgt door nadat de kristallisatie is begonnen, en voordat de aanvullende verdere hoeveelheid aceton wordt toegevoegd, een ten minste stoichiometrische hoeveelheid zoutzuur ten opzichte van het dihydrochloride toe te voegen.
45 Opgemerkt zij nog, dat bekend is dat 3-cefem-4-carfoonzuurderivaten in kristallijne vorm uiteenlopende hoeveelheden kristalwater kunnen bevatten en dat niet elk aldus te onderscheiden hydraat even stabiel is.
In dit verband kan gewezen worden op de volgende publicaties.
In het Amerikaanse octrooischrift 4.316.018 is de relatieve stabiliteit van verschillende kristalwater bevattende vormen van kristallijne zuuradditiezouten van pivaloyloxymethyl 7-[a-(2-aminothiazol-4-yl)-50 aceetamido]-3-{ [<1 -(2-dimethylaminoëthy!)-1 H-tetrazol-5-yl>thio]methyl }-3-cefem-4-carboxylaat besproken. Zo kan van deze pivaloyloxymethylester een kristallijn dihydrochloride worden verkregen in watervrije vorm of in de vorm van een di-, hexa- of heptahydraat; het kristallijne dihydraat blijkt de meest stabiele vorm te zijn.
In het Amerikaanse octrooischrift 3.985.747 wordt ingegaan op de zuivering van 7-{D-a-amino-a-(p-55 hydroxyfenyl)aceetamido)-3-[<(1,2,3-triazol-5-yl)thio>methyl]-3-cefem-4-carbonzuur, ook bekend als BL-S640, en op de stabiliteit van deze verbinding en solvaten daarvan. Omzetten van amorf BL-S640 in een kristallijne vorm daarvan of in een kristallijn hydraat daarvan via als zodanig gangbare kristallisatie- 192266 2 methoden, blijkt niet succesvol te zijn. Het octrooischrift beschrijft dan een methode om amorf BL-S640 via een kristallijn methanolsolvaat om te zetten in een kristallijn hydraat. Van de verkregen kirstallijne hydraten (hemi-, mono-, sesqui- en dihydraat) blijkt het sesquihydraat het meest geschikt.
In het Amerikaanse octrooischrift 3.862.186 is de bereiding beschreven van 7-[D-a-amino-a-fenyl-5 aceetamido]-3-methyl-3-cefem-4-carbonzuur, ook bekend als cefalexine, in de vorm van een kristallijn monohydraat dat slecht oplosbaar is in water. Daarnaast bestaat een beter in water oplosbare vorm van kristallijn cefalexine-monohydraat en is er een kristallijn cefalexine-dihydraat. In de ter inzage gelegde Nederlandse octrooiaanvrage 7409768 is een werkwijze beschreven waarbij men eerst kristallijn cefalexine-dihydraat bereidt via kristallisatie van cefalexine bij een temperatuur van 25-35°C en een pH-waarde nabij 10 het isoëlektrische punt. Door drogen van dit dihydraat worden, afhankelijk van de aangehouden droog-temperatuur, twee verschillende vormen van kristallijn cefalexine-monohydraat verkregen.
De hierboven genoemde literatuur geeft een deskundige echter geen aanwijzingen dat cefepime-dihydrochloride uitgaande van cefepime onder toepassing van de werkwijze volgens de uitvinding wordt verkregen in de vorm van een kristallijn hydraat met een kristalwatergehalte tussen 2,5 en 4,1 gew.% dat 15 belangrijk stabieler is dan de uit de Britse octrooiaanvrage 2.179.936 bekende gehydrateerde kristallijne __vorm van cefepime-dihydrochloride.__
De uitvinding heeft verder betrekking op kristallijn 7-[a-(2-aminothiazol-4-yl)-a-(Z)-methoxyimino-aceetamido]-3-[(1-methylpyrrolidinio)methyl]-3-cefem-4-carboxylaat-dihydrochloride, met het kenmerk, dat het 7-[a-(2-aminothiazol-4-yl)-a-(Z)-methoxyiminoaoeetamido]-3-[( 1 -methylpyrrolidinio)methyl]-3-cefem-4-20 carboxylaat-dihydrochloridemonohydraat is met het volgende röntgenpoederdiffractiepatroon: d l/l0 (%) 10,21 100 8.62 13 25 6,78 23 6,28 9 5,84 9 5,12 4 5,01 9 30 4,95 5 4,74 38 4.62 4 4.50 4 4,44 4 35 4,26 32 4.10 4 3,95 33 3,90 28 3,78 39 40 3,64 5 3,59 13 3,48 10 3,39 15 3,32 10 45 3,21 10 3.11 10 3,04 5 2,99 13 2,93 15 50 2,76 5 2.63 10 2.51 10 2,43 5 2,38 7
Het röntgenpoederdiffractiepatroon werd gemeten met een Rigaku Powder Diffractometer met een röntgenbuis met koperen trefplaat, een nikkelfilter en het monster in een glazen schaal. De aftastsnelheid 55 3 192266 bedroeg 2 graden/min. over het traject 5-40 graden en een mechanische registratie werd vervaardigd om de hoeken van maximumdiffractie te tonen. Hieruit werden de afstanden (d) en de relatieve intensiteiten (l/l0) berekend welke bovenstaand zijn vermeld.
Het carboxylaatzwitterion cefepime, waarvan bij de werkwijze volgens de uitvinding wordt uitgegaan, 5 wordt bij voorkeur vooraf gezuiverd volgens de in de Britse octrooiaanvrage 2.179.936 beschreven methode.
Daaibij wordt cefepime eerst omgezet in kristallijn cefepime-sulfaat dat wordt afgescheiden uit het kristaliisatiemedium en vervolgens wordt gewassen, bijvoorbeeld met aceton/water en dan met alleen aceton, of met 0,1 N zwavelzuur (b.v. 1/10 volume) en dan met aceton (b.v. 1/4 volume), gevolgd door drogen, bijvoorbeeld door drogen onder verminderde druk bij 30-50°C gedurende 4-20 uur.
10 Deze werkwijze voor de vorming van het zwavelzuuradditiezout leidt tot de zuivering van de zwitterion-vorm wegens de beperkte oplosbaarheid van het zwavelzuuradditiezout in vergelijking met de zwitterion-vorm en kan worden toegepast voor zuivering van het zwitterion zonder dat het als een vaste stof wordt geïsoleerd. Om nagenoeg zuiver zwitterion (vrije base) uit het gevoimde zwavelzuuradditiezout te verkrijgen, wordt het kristallijne sulfaat opgelost in water en wordt aan deze oplossing bariumhydroxide of eeri 15 ionen-uitwisselende hars toegevoegd.
_________Hat volgens Ha uitvinding verkregen cefapime-dihydrochlQtide in de vorm van een kristallijn hydraaLmet------- een kristalwatergehalte tussen 2,5 en 4,1 gew.% wordt gevormd tot injecteerbare composities door verdunning met steriel water en bufferen tot ene pH van 3,5-7 onder vorming van een injecteerbare concentratie van 1-400 mg zwitterion per ml. Het zwitterion (cefepimie) heeft zoals reeds gezegd de op het 20 formuleblad afgebeelde structuur. Geschikte buffermiddelen zijn bijvoorbeeld trinatriumorthofosfaat, natriumwaterstofcarbonaat, natriumcitraat, N-methylglucamine, L-(+)-lysine en L-(+)-arginine. Voor intramus-culaire of intraveneuze toediening aan een volwassen mens is een totale dosis van 750-3000 mg cefepime per dag in verdeelde doses normaliter voldoende.
Het is niet gewenst dat het onderhavige dihydrochloridemonohydraat tot injecteerbare composities wordt 25 gevormd door eenvoudige toevoeging van steriel water, omdat dan in oplossing composities met een zeer lage pH (1,8-2,5) worden gevormd die bij een injectie pijn veroorzaken.
Evenals zulks het geval is voor de kristallijne cefepime-zouten volgens de Britse octrooiaanvrage 2.179.936, wordt het onderhavige cefepime-dihydrochloridemonohydraat geschikt opgenomen in een fysisch, met name vast, mengsel van de onderhavige zouten met farmaceutisch aanvaardbare, normaliter 30 vaste niet-toxische organische of anorganische basen in zodanige hoeveelheden, dat een pH van 3,5-7, bij voorkeur van 4-6 wordt verkregen bij verdunning van het mengsel met water tot een injecteerbare concentratie tussen 1-400 mg zwitterion per ml, bijvoorbeeld tot een zwitterionactiviteit van 250 mg/ml, bepaald door HPLC.
De exacte hoeveelheden van de ingrediënten in het fysische mengsel variëren van lading tot lading van 35 het zout, daar de zuiverheid van het zout van lading tot lading varieert. De hoeveelheden van de bestanddelen worden voor een bepaalde lading vastgesteld door voortitratie met betrekking tot een monster ter verkrijging van een gekozen pH binnen het genoemde traject.
Het fysische mengsel kan dank zij de stabiliteit van het onderhavige kristallijne dihydrochloridemonohydraat zonder bezwaar in vaste vorm worden bewaard en vervoerd en wordt gemakkelijk in een injecteerbare 40 compositie omgezet door eenvoudige toevoeging van water, hetgeen bijvoorbeeld vlak voor het gebruik door een verpleegkundige of arts kan geschieden.
Het fysische mengsel wordt verkregen door menging van het zout en de base tot een uniform mengsel, bijvoorbeeld met behulp van een standaardmenger in een droge atmosfeer en wordt vervolgens bij voorkeur uitgevuld in een ampul of ander vat, alles onder aseptische omstandigheden.
45 Voorbeelden van geschikte basen voor gebruik in het mengsel zijn trinatriumorthofosfaat, natriumwaterstofcarbonaat, natriumcitraat, N-methylglucamine, L-(+)-lysine en L-(+)-arginine. L-(+)-lysine en L-(+)-arginine hebben de voorkeur, daar mengsels die deze basen bevatten met water injecteerbare composities opleveren, die bij injectie in dieren minder pijn veroorzaken dan composities, afgeleid van mengsels die andere basen bevatten. Met bijzondere voorkeur wordt het L-(+)-arginine toegepast in een 50 zodanige hoeveelheid, dat een pH van 3,5-6 wordt verkregen bij verdunning van het mengsel met water onder verschaffing van een compositie met een zwitterion-activiteit van 250 mg/ml (bepaald door HPLC).
De uitvinding wordt aan de hand van de volgende voorbeelden nader toegelicht.
Voorts zijn een tweetal bereidingen opgenomen. Bereiding 1 betreft de bereiding van kristallijn cefepime-sulfaat, gebruikt als uitgangsmateriaal in de voorbeelden, volgens een werkwijze beschreven in de eerder 55 genoemde Britse octrooiaanvrage 2.179.936. Bereiding 2 toont de omzetting van kristallijn cefepïme- dihydrochloridemonohydraat tot het minder geschikte en geen deel van de uitvinding uitmakende kristallijne cefepime-dihydrochloridedihydraat.
192266 4
Voorbeeld I
Bereiding van het dihydrochloridemonohydraat van cefepime uit het suifaat-aminoproces (a) Omzetting van sulfaat in zwitterion.
Kristallijn cefepime-sulfaat (300 g; 0,518 mol) wordt toegevoegd aan een geroerd mengsel van Amberlite 5 LA-2 (600,5 ml; 1,332 mol), Freon TF (4,51) en ’’water voor injectie” (USP; 900 ml), waarna het mengsel een uur bij 23°C wordt geroerd. Na fasenscheiding wordt de organische laag gewassen met water (225 ml) en worden de samengevoegde waterige fasen 1 uur bij 23°C geroerd met een oplossing van Amberlite LA-2 (421 ml; 0,933 mol) in Freon TF (3,61). De waterige fase wordt geëxtraheerd met Freon TF (2 x 375 ml) en het resterende Freon TF wordt onder verminderde diuk verwijderd. De waterige oplossing wordt behandeld 10 met ontkleuringskool (30 g) en diatomeeënaaide-filtreerhulpmiddel (24 g), waarna het vaste materiaal door filtratie onder afzuigen wordt verwijderd en met water (420 ml) wordt gewassen.
(b) Omzetting van het zwitterion in het dihydrochloridemonohydraat.
Het filtraat van trap (a) wordt afgekoeld tot 5°C. Aan het filtraat wordt zoutzuur (6N; 302,4 ml; 1,82 mol) toegevoegd, gevolgd door aceton (3,611) onder handhaving van een temperatuur van 5-9°C. Nadat de 15 kristallisatie is begonnen (diverse middelen voor inleiding van de kristallisatie kunnen wenselijk zijn, zoals _enting) wordt het mengsel behandeld met zoutzuur (6N; 216 ml; 1,3 mol). Het mengsel wordt dan gedu-_ rende 10 minuten geroerd en behandeld met een verdere hoeveelheid aceton (9,02 I) door toevoeging in de loop van 1 uur bij 5-8°C. De suspensie wordt 1 uur bij 0-5°C geroerd, waarna het product wordt verzameld door filtratie, dan wordt gewassen met aceton (2 x 750 ml) en daarna onder verminderde druk bij 45°C tot 20 constant gewicht wordt gedroogd (20 uur). Het dihydrochloridemonohydraat wordt verkregen als een witte kristallijne vaste stof (259,7 g; 88,6% activiteit). De door HPLC-analyse gemeten zuiverheid bedroeg 100%.
Analyse: Berekend voor C19H26N605S2CI2.H20: C, 39,93; H, 4,94; N, 14,70; S, 11,22; Cl, 12,41; H20, 3,15% Gevonden: C, 39,70; H, 4,80; N, 14,64; S, 11,12; Cl, 12,44; H20, 3,34%.
25 Röngenpoederdiffracüepatroon
Het röntgendiffractiepatroon van het op de in voorbeeld I beschreven wijze bereide kristallijne cefepime-dihydrochloridemonohydraat is hiervoor in de beschrijving weergegeven en werd berekend op de aldaar aangegeven wijze.
30 Bereiding 1
Bereiding van het zwavelzuuradditiezout van cefepime
Aan 10 ml snel geroerde 1N zwavelzuuroplossing (1,59 molequivalent) wordt 1,5 g cefepime langzaam bij 20-26°C toegevoegd. Men verkrijgt een oplossing. De kristallisatie wordt op gang gebracht door enting met kristallijn zwavelzuuradditiezout, waarna de kristallijne massa gedurende 0,5 uur wordt gesuspendeerd.
35 Vervolgens worden de kristallen afgescheiden door filtratie onder afzuigen, daarna gewassen met 3 ml 50%’s aceton/water (volume/volume) en met twee porties van 5 ml aceton, en overnacht onder verminderde druk gedroogd bij 40-50°C.
Een typische opbrengst is 1,3 g zwavelzuuradditiezout.
Analyse: Berekend voor CieH24N60sS2.H2S04: C, 39,44; H, 4,53; N, 14,52; S, 16,62% Gevonden: C, 40 38,91; H, 4,57; N, 14,64; S, 16,71; H20, 1,42%.
Voorbeeld II
Bereiding van dihydrochloridemonohydraat van cefepime uit het suifaat-harsproces (a) Omzetting van sulfaat in zwitterion.
45 Kristallijn cefepime-sulfaat (300 g; 0,518 mol) wordt toegevoegd aan een mechanisch geroerde suspensie van Dowex WGR-hars (568,6 g; 1,762 mol) in ’’water voor injectie” (USP; 690 ml), waarna het mengsel 1 uur bij 20°C wordt geroerd. De hars is een zwak basisch epoxyaminepolymeer. Na de meng-periode wordt de hars verwijderd door filtratie onder afzuigen en dan gewassen met water (2 x 288 ml). Het filtraat wordt behandeld met ontkleuringskool (15 g) en diatomeeënaarde-filtreerhulpmiddel (7,5 g), waarna 50 het vaste materiaal door filtratie wordt verwijderd en wordt gewassen met water (2 x 144 ml).
(b) Omzetting van het zwitterion in het dihydrochloridemonohydraat.
Het filtraat van trap (a) wordt omgezet op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld I (b).
In voorbeeld II (a) kunnen in plaats van Dowex WGR andere zwakbasische, in water onoplosbare deeltjesvormige ionen-uitwisselende harsen worden gebruikt, zoals Bio-Rad AG3-X4A, een zwak basische 55 polystyreendivinylbenzeenhars.
Bij de procedures van de voorbeelden I en II wordt routinematig kristallijn cefepime-dihydrochloride-monohydraat verkregen met een watergehalte van 2,46-3,70 gew.% met een gemiddelde waarde van 3,31 5 192266 gew.%. De uit de stoichiometrische formule berekende waarde is 3,15 gew.%. Drogen bij 57°C in een desiccator bij verlaagde druk (0,001 mmHg) boven P205 gedurende 5 dagen of bij verlaagde druk (10 mmHg) bij 45°C gedurende 2 dagen resulteert in geen gewichtsverlies. De opslagstabiliteit bij 56°C gedurende 3 weken gaf een potentieverlies van 0,6%, hetgeen een aanmerkelijke verbetering was ten 5 opzichte van het uit de Britse octrooiaanvrage 2.179.936 bekende, 1,25 gew.% H20 bevattende, kristallijne cefepime-dihydrochloride (7,2% verlies in 4 weken bij 56°C).
Het cefepime-dihydrochloridemonohydraat van voorbeelden I en II werd verder gekarakteriseerd door thermografiemetrische analyse (TGA) en door differentiële scanning-calorimetrie (DSC). De DSC-curve wordt gekarakteriseerd door een beginpiektemperatuur (exotherm) van 196,8°C. De TGA-curve wordt 10 gekarakteriseerd door een gewichtsverlies (hydraatwater) van 3,17% over het temperatuurtraject van 40,5-153,3°C. Het theoretische gewichtsverlies bedraagt 3,15%. Dit gedrag is typisch voor hydraten van bekende cefalosporine-antibiotica.
15 Bereiding 2 ___Bereiding van het dihvdrochloridedihydraat van cefepime______
Het op de in voorbeeld II beschreven wijze bereide cefepime-dihydrochloridemonohydraat wordt 2-7 dagen in een ruimte met een relatieve vochtigheid van 25-37°C gehouden. Bij elke proef werd de vorming van het dihydrochloridedihydraat door analyse vastgesteld. Het cefepime-dihydrochloridedihydraat heeft een ander 20 röntgenpoederdiffractiepatroon dan het cefepime-dihydrochloridemonohydraat volgens de uitvinding. Vier monster toonden verder de volgende analytische resultaten.
Analytische resultaten voor cefepime-dihydrochloridedihydraat 25 Theoretische waarde, in % Monster 8-1B 12-2 28-1 28-2 C 38,71 38,76 38,64 38,74 38,53 30 H 5,13 5,03 4,96 4,79 4,77 N 14,26 14,22 14,19 14,24 14,18 S 10,88 10,66 10,22
Cl 12,03 11,90 11,84 12,12 11,90 H20* 6,11 6,16 6,99 6,34 6,11 35 DSC endotherm °C 81,6 84,6 85,6 84,6 exotherm °C 187,8 188,5 187,8 185,7 TGA (% gewichts verlies 25-68°C 2,1 2,3 2,9 3,2 40 68-180°C 3,4 3,5 3,1 3,1
Totaal 5,5 5,8 6,0 6,3 * Volgens Karl Fisher 45 Het dihydrochloridedihydraat kan gemakkelijk worden gedroogd tot hetzelfde dihydrochloridemonohydraat als beschreven in de voorbeelden I en II. Dit kan tot stand worden gebracht door drogen onder verminderde druk of over een droogmiddel, zoals P205. De opslagstabiliteit bij verhoogde temperaturen, gemeten aan de chemische en biologische potentie van het monster, was voor het monohydraat en het dihydraat ongeveer gelijk, maar bij het dihydraat werd de vorming van sporen hoeveelheden van onoplosbare deeltjes 50 waargenomen. Het monohydraat, dat tot ongeveer 1 gew.% bijkomend water bevat (totaal watergehalte ongeveer 2,5-4,1%) is dan ook de vorm van kristallijn cefepime-dihydrochloride waarop de uitvinding betrekking heeft. Dit cefepime-dihydrochloridemonohydraat vertoont bij opslag gedurende 3 weken bij 56°C ten minste 96% behoud van potentie.
Claims (4)
1. Werkwijze voor het bereiden van een kristallijn 7-[a-(2-aminothiazol-4-yl)-a-(Z)-methoxyiminoaceetamido]- 3-[(1 -methylpyrrolidinio)methyl]-3-cefem-4-carboxylaat-dihydrochloride, omvattende het behandelen van een 5 oplossing van het overeenkomstige carboxylaatzwitterion met meer dan de voor het verkrijgen van het dihydrochloride benodigde stoichiometrische hoeveelheid zoutzuur, het vervolgens laten kristalliseren van het dihydrochloride door toevoegen van een overmaat aceton, en aanvullend het toevoegen van een verdere hoeveelheid aceton, met het kenmerk, dat men het 7-[a-(2-aminothiazol-4-yl)-a-(Z)-methoxyimino-aceetamido]-3-[(1-methylpyrrolidinio)methyl]-3-cefem-4-carboxylaat-dihydrochloride in de vorm van een 10 kristallijn hydraat met een kristalwatergehalte tussen 2,5 en 4,1 gew.% verkrijgt door nadat de kristallisatie is begonnen, en voordat de aanvullende verdere hoeveelheid aceton wordt toegevoegd, een ten minste stoichiometrische hoeveelheid zoutzuur ten opzichte van het dihydrochloride toe te voegen.
2. Kristallijn 7-[a-(2-aminothiazol-4-yl)-a-(Z)-methoxyiminoaceetamido]-3-[(1-methylpyrrolidinio)methyl]-3-cefem-4-carboxylaat-dihydrochloride, met het kenmerk, dat het 7-[a-(2-aminothiazol-4-yl)-a-(2)-methoxyimino- 15 aceetamido]-3-[(1-methylpyrrolidinio)methyl]-3-cefem-4-carboxylaat-dihydrochloridemonohydraat is met het _____volgende röntgenpoeder-diffractiepatroon:_________ d l/l0 (%) 10,21 100 20 8,62 13 6,78 23 6,28 9 5,84 9 5,12 4 25 5,01 9 4.95 5 4,74 38 4.62 4 4.50 4 30 4,44 4 4,26 32 4.10 4 3.95 33 3,90 28 35 3,78 39 3,64 5 3,59 13 3,48 10 3,39 15 40 3,32 10 3,21 10 3.11 10 3,04 5 2,99 13 45 2,93 15 2,76 5 2.63 10 2.51 10 2,43 5 50 2,38 7
3. Mengsel omvattende kristallijn 7-[a-(2-aminothiazol-4-yl)-a-(Z)-methoxyiminoaceetamido]-3-[(1 -methylpyrrolidinio)-methyl]-3-cefem-4-cait>oxylaat-dihydrochloride en L-(+)-lysine, met het kenmerk, dat het kristallijne dihydrochloride de verbinding volgens conclusie 2 is. 7 192266
4. Mengsel omvattende kristallijn 7-[a-(2-aminothiazol-4-yl)-a-(Z)-methoxyiminoaceetamido]-3-[(1-methylpyrroHdinio)-methyl]-3-cefem-4-carboxylaat-dihyclrochloride en L-(+)-arginine, met het kenmerk, dat het kristallijne dihydrochloride de verbinding volgens conclusie 2 is. Hierbij 5 bladen tekening -s
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14489988 | 1988-01-19 | ||
| US07/144,899 US4910301A (en) | 1985-08-05 | 1988-01-19 | Cefepime cephalosporin salts |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8900111A NL8900111A (nl) | 1989-08-16 |
| NL192266B NL192266B (nl) | 1996-12-02 |
| NL192266C true NL192266C (nl) | 1997-04-03 |
Family
ID=22510643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8900111A NL192266C (nl) | 1988-01-19 | 1989-01-18 | Werkwijze voor het bereiden van een kristallijn cefepime-dihydrochloride alsmede het kristallijne dihydrochloride en mengsels die het bevatten. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4910301A (nl) |
| JP (1) | JPH0725768B2 (nl) |
| KR (1) | KR950003612B1 (nl) |
| AT (1) | AT399878B (nl) |
| AU (1) | AU615509B2 (nl) |
| BE (1) | BE1002749A5 (nl) |
| CA (1) | CA1298288C (nl) |
| CY (1) | CY1663A (nl) |
| CZ (1) | CZ281602B6 (nl) |
| DD (2) | DD283397A5 (nl) |
| DE (1) | DE3901359A1 (nl) |
| DK (1) | DK162054C (nl) |
| EG (1) | EG18749A (nl) |
| ES (1) | ES2012948A6 (nl) |
| FI (1) | FI86854C (nl) |
| FR (1) | FR2626003B1 (nl) |
| GB (1) | GB2213819B (nl) |
| GR (1) | GR1001218B (nl) |
| HK (1) | HK72292A (nl) |
| HU (1) | HU205940B (nl) |
| IE (1) | IE67447B1 (nl) |
| IT (1) | IT1229528B (nl) |
| LU (1) | LU87432A1 (nl) |
| NL (1) | NL192266C (nl) |
| NZ (1) | NZ227605A (nl) |
| OA (1) | OA09227A (nl) |
| PT (1) | PT89474B (nl) |
| SE (1) | SE505258C2 (nl) |
| SG (1) | SG75492G (nl) |
| SK (1) | SK281768B6 (nl) |
| YU (1) | YU221188A (nl) |
| ZA (1) | ZA89407B (nl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5244891A (en) * | 1985-08-05 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate |
| ES2061918T3 (es) * | 1988-12-27 | 1994-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Procedimiento para la purificacion de 1,2-bis (nicotinamido) propano. |
| CA2011116C (en) * | 1989-03-06 | 1999-11-16 | Murray A. Kaplan | Lyophilized bmy-28142 dihydrochloride for parenteral use |
| DE3919259A1 (de) * | 1989-06-13 | 1990-12-20 | Hoechst Ag | Kristalline cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5594129A (en) * | 1991-09-10 | 1997-01-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic |
| MY108872A (en) * | 1991-09-10 | 1996-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate. |
| YU81692A (sh) * | 1991-09-10 | 1995-03-27 | Bristol-Myers Co. | Postupak za proizvodnju cefalosporinskog antibiotika |
| US5698703A (en) * | 1991-09-10 | 1997-12-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Syn-isomer of thiazolyl intermediate and process for the preparation thereof |
| CA2099692C (en) * | 1992-07-24 | 2003-09-30 | Gary M. F. Lim | Process for preparing cephalosporin intermediates |
| US5401842A (en) * | 1992-09-08 | 1995-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Injectable compositions of a cephalosporin dihydrate salt |
| US5391729A (en) * | 1992-09-08 | 1995-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline dihydrate of a cephalosporin salt |
| CA2101571A1 (en) * | 1992-09-08 | 1994-03-09 | Elizabeth A. Garofalo | Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrate salt and injectable compositions thereof |
| JPH0840907A (ja) | 1994-08-03 | 1996-02-13 | Meiji Seika Kaisha Ltd | セファロスポリン注射剤 |
| WO2005094800A2 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Lupin Ltd. | A co-precipitated cefepime composition and process for preparation thereof |
| US20070111980A1 (en) * | 2004-07-16 | 2007-05-17 | Bandi Parthasaradhi Reddy | Process for preparing pure cephalosporine intermediates |
| ITMI20051684A1 (it) * | 2005-09-13 | 2007-03-14 | Harvest Lodge Ltd | Procedimento per la produzione del dicloridrato di amminoacidi |
| ITMI20060422A1 (it) * | 2006-03-09 | 2007-09-10 | Harvest Lodge Ltd | Procedimento diretto per la produzione del dicloridrato di un amminoacido |
| US8151846B2 (en) * | 2006-12-15 | 2012-04-10 | Center Line Wheel Corporation | Wheel having inner bead-lock |
| TWI400243B (zh) * | 2009-07-20 | 2013-07-01 | Intervet Int Bv | 製造西喹諾（ｃｅｆｑｕｉｎｏｍｅ）粒子的方法 |
| CN103304580B (zh) * | 2013-06-09 | 2014-07-09 | 四川省惠达药业有限公司 | 一种盐酸头孢吡肟化合物、其制备方法及其药物组合物 |
| WO2017096472A1 (en) * | 2015-12-10 | 2017-06-15 | Naeja-Rgm Pharmaceuticals Inc. | Cephem compounds, their production and use |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4029655A (en) * | 1975-04-11 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Method of preparing stable sterile crystalline cephalosporins for parenteral administration |
| JPS55151588A (en) * | 1979-05-14 | 1980-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Preparation of cephalosporin salt crystal |
| IT1145686B (it) * | 1979-05-25 | 1986-11-05 | Glaxo Group Ltd | Intermedi per la preparazione di antibiotici cefalosporinici e procedimento per prepararli |
| US4329453A (en) * | 1979-10-02 | 1982-05-11 | Glaxo Group Limited | Cephalosporin antibiotic |
| US4406899A (en) * | 1982-03-04 | 1983-09-27 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
| CA1213882A (en) * | 1982-03-04 | 1986-11-12 | Jun Okumura | Cephalosporins |
| US4525473A (en) * | 1983-03-30 | 1985-06-25 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
| US4537959A (en) * | 1984-03-26 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Crystalline cephalosporin antibiotic salt |
| US4751295A (en) * | 1984-04-09 | 1988-06-14 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin derivatives |
| US4749694A (en) * | 1984-04-26 | 1988-06-07 | Merck & Co., Inc. | Novel lysine esters used as absorption |
| CA1284994C (en) * | 1985-08-05 | 1991-06-18 | Murray Arthur Kaplan | Cephalosporin salts and injectable compositions |
| US4808617A (en) * | 1985-12-18 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Lyophilized or precipitated cephalosporin zwitterion and salt combination |
| US4791196A (en) * | 1986-09-26 | 1988-12-13 | Sankyo Company Limited | Crystalline cephem carboxylic acid addition salt |
-
1988
- 1988-01-19 US US07/144,899 patent/US4910301A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-06 YU YU02211/88A patent/YU221188A/xx unknown
-
1989
- 1989-01-12 NZ NZ227605A patent/NZ227605A/en unknown
- 1989-01-13 SK SK243-89A patent/SK281768B6/sk unknown
- 1989-01-13 CZ CS89243A patent/CZ281602B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-01-16 ES ES8900146A patent/ES2012948A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-16 FI FI890213A patent/FI86854C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-01-17 IT IT8947539A patent/IT1229528B/it active
- 1989-01-17 GR GR890100025A patent/GR1001218B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 OA OA59509A patent/OA09227A/xx unknown
- 1989-01-18 KR KR1019890000493A patent/KR950003612B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 DE DE3901359A patent/DE3901359A1/de active Granted
- 1989-01-18 AT AT0008589A patent/AT399878B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 HU HU89185A patent/HU205940B/hu unknown
- 1989-01-18 DD DD89325118A patent/DD283397A5/de unknown
- 1989-01-18 BE BE8900051A patent/BE1002749A5/fr active
- 1989-01-18 GB GB8901073A patent/GB2213819B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-18 EG EG2189A patent/EG18749A/xx active
- 1989-01-18 LU LU87432A patent/LU87432A1/fr unknown
- 1989-01-18 SE SE8900173A patent/SE505258C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 NL NL8900111A patent/NL192266C/nl not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 ZA ZA89407A patent/ZA89407B/xx unknown
- 1989-01-18 DK DK020789A patent/DK162054C/da not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 IE IE14489A patent/IE67447B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 DD DD89333774A patent/DD284807A5/de unknown
- 1989-01-18 PT PT89474A patent/PT89474B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 FR FR8900553A patent/FR2626003B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-18 CA CA000588576A patent/CA1298288C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-19 JP JP1008776A patent/JPH0725768B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-19 AU AU28623/89A patent/AU615509B2/en not_active Expired
-
1992
- 1992-07-24 SG SG754/92A patent/SG75492G/en unknown
- 1992-09-24 HK HK722/92A patent/HK72292A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-14 CY CY1663A patent/CY1663A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL192266C (nl) | Werkwijze voor het bereiden van een kristallijn cefepime-dihydrochloride alsmede het kristallijne dihydrochloride en mengsels die het bevatten. | |
| US4241057A (en) | Antibiotic compositions | |
| HU219637B (hu) | Triazolil-tio-metil-tio-cefalosporin-hidroklorid, kristályos hidrátja és eljárás ezek előállítására | |
| JPH08505645A (ja) | 結晶性ペニシリン誘導体並びにその製造及び使用 | |
| IE833045L (en) | Crystalline cephem-acid addition salts | |
| CS207646B2 (en) | Method of making the crystallic hydrated form of the sodium salt of the oximine derivative of the 7-aminothiazolylacetamidocephalosporan acid | |
| JPH045038B2 (nl) | ||
| KR930003121B1 (ko) | 세팔로스포린염의 제조방법 | |
| AU621040B2 (en) | Crystallized cephem-acid addition salts, and a process for the preparation thereof | |
| CA1043261A (en) | Cephalosporin-type antibiotic composition | |
| US5244891A (en) | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate | |
| US4994451A (en) | Cephalosporin salts and injectable compositions | |
| CS195746B2 (en) | Process for preparing crystalline methanolate of natrium salt of cephamandole | |
| JPH0128744B2 (nl) | ||
| US4791196A (en) | Crystalline cephem carboxylic acid addition salt | |
| JPH0692970A (ja) | トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法 | |
| CS212347B2 (en) | Method of preparation of the d-sesquisodium salt x diacid oxa- betha - lactane | |
| JPH06247974A (ja) | セファロスポリン塩及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20090118 |