DD283397A5 - Verfahren zur herstellung temperaturbestaendiger kristalliner salze des 7-[alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-aplha-(z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylats - Google Patents
Verfahren zur herstellung temperaturbestaendiger kristalliner salze des 7-[alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-aplha-(z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylats Download PDFInfo
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- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung temperaturbeständiger kristalliner Salze des 7-[alpha(2-Aminothiazol-4-yl)-alpha-()-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinio)-methyl]-3-cephem-4-carboxylats, ausgewählt unter Schwefelsäure-, Di-Salpetersäure-, Mono- und Di-Salzsäure-Additionssalzen und ortho-Phosphorsäure-Additionssalzen, die 1,5 bis 2 Moläquivalente H ind 3 PO ind 4 enthalten. Das erfindungsgemäße Verfahren erfolgt dadurch, daß man a) eine Mischung aus der entsprechenden Menge an Säure und dem Säure und dem witterion herstellt, b) die Kristallisation des Additionssalzes herbeiführt, c) das kristalline Additionssalz isoliert und d) gewünschtenfalls das Additionssalz in das Hydrat überführt. Die erfindungsgemäß erhältlichen Salze besitzen eine hervorragende Stabilität bei Raumtemperatur und sind daher für die Herstellung von Arzneimitteln brauchbar, welche in der Medizin zur Bekämpfung von Infektionen verwendet werden.
Description
L*( l-methyl-l-pyrrolidinio)methyl] -3-cephem-4-carboxylats 5
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung temperaturbeständiger kristalliner Salze des 7-[*C-( 2-Aminothiazol-4-yl)-ot-· Z )-methoxyiminoacetamidoJ -3-[( 1-methyl- l-pyrrolidinio)-methylj-3-cephem-4-carboxylats.
In der US-PS 4 406 899 ist 7-[*l-( 2-Aminothiazol-4-yl)-e(,-(Z)-methoxyiminoacetamidoJ-3-[(1-methyl-l-pyrrolidinio)-methyl3-3-cephem-4-carboxylat in Zwitterionenform beschrieben; es werden die entsprechenden Säureadditionssalze (welche in Zwitterionenform in injizierbaren Mitteln vorhanden sind) erwähnt und es wird gezeigt, daß die Zwitter ionenform ein breiteres Wirkungsspektrum hat als Ceftazidim und Cefotaxim.
Die in der US-PS 4 406 899 beschriebenen Cephalosporine sind allerdings nur einige Stunden als injizierbare Mittel stabil; die Zwitterionenform ist sogar als trockenes Pulver bei Raumtemperatur instabil und verliert 30 % oder mehr ihrer Aktivität bei nur einwöchiger Lagerung bei erhöhten Temperaturen (z. B. 45 *C und mehr); deshalb ist eine spezielle isolierende Verpackung und/oder Kühlung erforderlich; verglichen mit Ceftazidim und Cefotaxim weist die Zwitterionenform deshalb Nachteile auf.
Obwohl die US-PS 4 406 899 Säureadditionssalze erwähnt, wird nicht angegeben, wie diese hergestellt werden, noch wird erwähnt, welche sich, wenn überhaupt, durch eine gute Stabilität in Trockenpulverform auszeichnen.
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26339
New Cephalosporin, BMY 28142, with Other Broad-Spectrum ft-Lactam Antibiotics", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Febr. 1985, Bd. 27, Nr. 2, S. 207 - 215; sie beschreiben jedoch nicht, wie dieses Salz hergestellt wird,noch berichten sie über die Stabilität bei Raumtemperatur oder über gute Stabilität bei erhöhten Temperaturen in Trockenpulverform.
Ziel der Erfindung ist es, das 7 -j>,-( 2-Aminothiazol-4-yl )-oO-(Z)-methoxyiminoacetamidoJ-3-[(1-methyl-I-pyrrolidinio)-methyl3-3-cephem-4-carboxylat in einer Form zur Verfügung zu stellen, die ausreichend stabil ist, um daraus injizierbare Arzneimittel zuzubereiten
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Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung temperaturstabiler Salze des 7
- (2-Aminothiazol-4-yl) -<<.-( Z )-methoxyiminoacetamido]-3-£(1-methyl-1-pyrrolidinio)-methyl]-3-cephem-4-carboxylats zur Verfügung zu stellen.
Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß bestimmte Kristalline Säureadditionssalze von 7-fei,-(2-Aminothiazol-4-yl W-(Z)-25
methoxyiminoacetamido]-3-£(l-methyl-l-pyrrolidinio)methyl3-3-cephem-4-carboxylat in Trockenpulverform sich im Vergleich mit der Zwitterionenform durch eine hervorragende Stabilität bei Raumtemperatur sowie durch eine
überdurchschnittliche Stabilität bei erhöhten Tetn-30
peraturen auszeichnen. Der hier verwendete Ausdruck
"Trockenpulverform" bedeutet einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 5 Gew.-I, gemessen anhand des Gewichtsverlustes beim Trocknen bei Atmosphärendruck OP. und einer Temperatur von weniger als 70 *C.
Bei diesen SAureadditionssalzen handelt es sich um die kristallinen Salze von 7-[rf.-(2-Aminothiazol-4-yl )-·(,-( Z)-methoxyiminoacetamido]-3-ζ{1-methyl-l-pyrrolidi-
nio)methyl}-3-cephern-4-carboxylat, ausgewählt unter Schwefelsaure-, Di-Salpetersäuru-, Mono- und Di-SalzsÄure-Additionssalzen sowie ortho-Phosphorsäure-Additionesalzen (1,5 - 2 Mol ortho-Phosphorsäure pro Mol des Salzes, - z.B. im Bereich von Sesqui- bis ortho-Phosphorsäure-Salzen), oder die Solvate davon. Der hier verwendete Ausdruck 'kristallin" verweist auf eine gewisse charakteristische Anordnung der Moleküle. Während die Schwefelsaure-, Di-Salpetersäure-, Di-Salzsäure- und ortho-Phosphorsäure-Additions-salze in eindeutig kristalliner Form (nachgewiesen durch Doppelbrechung unter einem Polarisationsmikroskop) mit genauer Anordnung der Moleküle hergestellt wurden, wurde das Mono-Salzsäure-Additionssalz nur mit einer gewissen Hegelmäßigkeit in seiner Molekülanordnung (nachgewiesendurch eine schlechte Doppelbrechung unter einemPolarisationsmikroskop) und nicht in einer präzise vorhersagbaren Anordnung hergestellt; es ist somit nur geringfügig kristallin. Der hier verwendete Ausdruck "kristallin" beschreibt somit nicht nur die eindeutigkristallinen Salze, sondern auch das geringfügig kristalline Mono-Salzsäure-Additionssalz.
Werden die Säureadditionssalze zu einem wäßrigen injizierbaren Mittel formuliert und auf den pH 6.0 eingestellt,
__ so ergeben sie das Zwitterion in Lösung. Das Zwitterion 25
hat folgende Struktur:
Die US-PS führt Daten zur Breitbandwirkung der Zwitterionenform und damit auch wäßriger Mittel, welche aus obigen Salzen hergestellt werden, gegen verschiedene Organismenauf.
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durch Zugabe von sterilem Wasser hergestellt werden, ergeben saure Lösungen, welche bei Kaninchen nach intravenöser Verabreichung unannehmbare Irritationen sowie nach intramuskulärer Verabreichung unannehmbare Schmerzen
δ hervorrufen. Die Schwefelsaure- und Di-Salpetersäure-Additionssalze haben eine reduzierte Löslichkeit, die für typische injizierbare Mittel unzureichend ist.
Es hat sich herausgestellt, daß diese negativen Charakteristika vermieden werden können, indem man die Salze als physikalische Mischungen (d.h. als ein Gemisch fester Substanzen) mit einer pharmazeutisch verträglichen, nichttoxischen, organischen oder anorganischen Base in einer Menge verwendet, daß der pH ca. 3,5 bis ca. 7 nach Verdünnen mit Wasser auf eine Zwitterionen-Aktivität von1 mg/ml bis 400 mg/ml, normalerweise 250 mg/ml (bestimmt durch hoch auflösende Flüssigkeitschromatographie, abgekürzt HPLC) beträgt.
Das bevorzugte Salz zur Verwendung als Zwischenprodukt ist das kristalline Schwefelsäure-Additionssalz. Es wird bevorzugt, weil es sich aufgrund seiner geringen Wasserlöslichkeit (25 mg/ml) nach der Kristallisation aus dem wäßrigen Medium in hoher Ausbeute von großer Reinheit ge-
25 winnen läßt.
Das kristalline Schwefelsäure-Additionssalz wird durch ein Verfahren hergestellt, welches folgende Stufen umfaßt:
30 (a) Man stellt eine Mischung aus
(i) mindestens 1 Moläquivalent Schwefelsäure und (ii) Zwitterion in einer Menge her, daß dieses in der Mischung in einer Konzentration von mehr als 25 mg/ml vorhanden ist;
(b) man führt die Kristallisation des Schwefelsäure-
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(c) man isoliert das kristalline Schwefelsäure Additionssalz.
Fig. 1 ist eine graphische Darstellung d s Infrarot-Absorptionsspektrums des kristallinen 7-[el-(2-Aminothiazol-4 -yl) -JL- { Z) -methoxyiminoacetamidoj-3-[ (1-methyl-1-pyrro- lidinio)methyl3-3-cephem-4-carboxylatsulfatsalzes; das Absorptionsspektrum wurde in KBr bestimmt.
Fig. 2 ist eine graphische Darstellung des Infrarot-Absorptionsspektrums des kristallinen Sesquiphosphatsalzes von 7-[iC -( 2-Aminothiazol-4-yl)-«t-{Z )-methoxyiminoacetamido3~3-£(1-methyl-l-pyrrolidinio)methyl3-3-cephem-4-carboxylat; das Absorptionsspektrum wurde in KBr bestimmt
20
Fig. 3 ist eine graphische Darstellung des Infrarot-Absorptionsspektrums des kristallinen Diphosphatsalzes von 7 -£/.- {2 - Aminothiazol-4 -yl) -i - (Z) -methoxyiminoacetamidoj -3-[(l-methyl-l-pyrrolidinio)methylJ-3-cephem-4-carboxylat; 2δ das Absorptionsspektrum wurde in KBr bestimmt.
Fig. 4 ist eine graphische Darstellung des Infrarot-Absorptionsspektrums des kristallinen Di-Salzsäure-Monohydrates von 7-£rf.(2-Aminothiazol-4-yl)-*l-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-l-pyrrolidinio)methyl3-3-cephem-4· carboxylat.
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9 j 3 9 ?
Die kristallinen Salze (von nun an einfach ale Salze bezeichnet) zeichnen sich durch eine hervorragende Stabilität bei Raumtemperatur aus und zeigen einen Aktivitäteverlust (nachgewiesen durch HPLC) von weniger als 1 % bei einmonatiger Lagerung bei Raumtemperatur. Diese Salze sind auch bei erhöhten Temperaturen sehr stabil und zeigen einen Aktivitätsverlust (nachgewiesen durch HPLC) von weniger als 15 % bei einmonatiger Lagerung bei 45 - 56 *C.
Das Schwefelsäure-Additionssalz ist ein bevorzugtes Salz. Bei einmonatiger Lagerung bei 45 - 56 *C zeigt es einen Aktivitätsverlust von weniger als 10 %. Sehr wichtig ist ferner, daß es in Wasser nur geringfügig löslich ist, nämlich zu ca. 25 mg/ml; es wird deshalb aus Wasser mit minimalem Verlust kristallisiert.
Das Di-Salpetersäure-Additionssalz ist auch nur geringfügig in Wasser löslich, nämlich zu ca. 60 mg/ml; es wird deshalb auch aus Wasser mit geringem Verlust kristallisiert.
Die Mono- und Di-Salzsäure- und Sesqui- oder Di-ortho-phosphorsäure-Additionssalze zeigen eine Wasserlöslichkeit von mehr als 200 mg/ml; sie werden deshalb vorzugsweise aus organischen Lösungsmitteln und weniger aus Wasser kristallisiert, um gute Ausbeuten zu erhalten.
Zur Herstellung der Salze läßt sich folgendes feststellen:
Wie vorher bereits erwähnt, wird das Schwefelsäure-Additionssalz nach einem Verfahren hergestellt, welches folgende Stufen umfaßt: 35
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1 (a) Man stellt eine Mischung aus
(i) mindestens einem Moläquivalent Schwefelsflure und ( ii ) Zwitterion entsprechend dem Salz in einer Menge, dnß dieses in der Mischung in
5 einer Konzentration von mehr als 25 mg/ml
vorhanden ist, her;
(b) führt Kristallisation herbei; und
(c) isoliert das kristalline Schwefelsäure-Additionssalz
Das Zwitterion wird vorzugsweise in Stufe (a) in einer Menge verwendet, daß es in der Mischung in einer Konzentration von ca. 100 mg/ml bis ca. 200 mg/ml vorhanden ist;
Stufe (b) wird in einem wäßrigen Medium, welches kein organisches Lösungsmittel enthält, ausgeführt.
Normalerweise werden nicht mehr als 2 Moläquivalente Schwefelsäure in Stufe (a) verwendet.
Das Zwitterion wird normalerweise in Stufe (a) in einer Menge verwendet, da8 es in der Beimischung in einer Konzentration von weniger als 500 mg/ml vorhanden ist.
Stufe (a) wird ausgeführt, indem entweder das feste Zwitterion zur Schwefelsaurelösung (z. B. 1 N H-SO.) unter schnellem Rühren gegeben wird, wobei man eine Lösung erhält. Oder man löst das feste Zwitterion in Wasser und gibt langsam die Schwefelsäure zu, wobei man eine Lösung erhält.
zugsweise durch Animpfen induziert wird und anschließend vorzugsweise 15 Minuten bis zu 2 Stunden aufgeschiammt wird. Die Kristallisations-Stufe wird vorzugsweise in einem wäßrigen Medium ausgeführt, welches frei ist von einem organischen Lösungsmittel, weil dann ein Reinheitsgrad von mehr als 98 % normalerweise erhalten wird, wahrend die Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie Aceton, die Kristallisation fördert und durch Verringerung der Löslichkeit des gebildeten Schwefelsäure-
erhöht, kann dadurch auch die Ausfällung von Verunreinigungen gefördert werden mit dem Ergebnis, daß der Reinheitsgrad verringert ist. Wenn das Zwitterion in Stufe (a) in einer Menge verwendet wird, daß es in der Mischungin einer Konzentration von weniger als 25 mg/ml vorhanden ist, so muß im Kristallisationsmedium ein organisches Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, vorhanden sein, um eine angemessene Ausbeute zu gewährleisten. Wird Aceton verwendet, so wird es passenderweise in Mengen
20 von 0,5 bis 10 Volumina pro Volumen des wäßrigen Kristallisationsmediums verwendet.
Stufe (c) wird ausgeführt, indem die Kristalle vom Kristallisationsmedium vorzugsweise durch Vakuum-Filtrationabfiltriert werden; sie werden dann gewaschen, z. B. mit Aceton/Wasser, dann mit Aceton nilein oder mit 0,1 N Schwefelsaure (z.B. 1/10 Vol.), schließlich mit Aceton (z.B.1/4 Vol.) und anschließend 4-20 Stunden getrocknet, z. B. durch Vakuumtrocknung bei 30 - 50 *C.
Das Verfahren zur Bildung des Schwefelsäure-Additionssalzes führt wegen der begrenzten Löslichkeit des Schwefelsäure-Additionssalzes im Vergleich zur Zwitterionenform zu einer Reinigung der Zwitterionenform und wird zur Reinigung des Zwitter ions, ohne dieses als Feststoff zu isolieren.
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2 Sr 3 3 9 7
angewandt. Wenn gewünscht wird, ein im wesentlichen reines Zwitterion (freie Base) von dem gebildeten Schwefelsäure-Additionssalz zu erhalten, so wird das Salz in Wasser gelöst, Pa(OH)2 . 8 H2O in einer Menge von 90 - 100 % bei
5 einem pH von weniger als 6,5 zugegeben, wobei BaSO.
ausfällt und abfiltriert wird und das Filtrat, welches das darin gelöste Zwitterion enthält, gewonnen und als Lösung verwendet wird ; oder das feste Zwitterion (freie Base) wird isoliert durch Lyophilisieren oder durch Zugabe von Aceton, wobei das amorphe Zwitterion ausfällt; und anschließend das feste Zwitterion durch Vakuum-filtration, Waschen z. B. mit Aceton und Trocknen unter Vakuum gewonnen wird.
freie Base umgewandelt, wobei Ionenaustauscher-Harze, wie z. B. Dowex WGR (ein schwach basisches Anionenaustauscher-Harz) und Dowex XU-40090.01 (ein stark saures Kationenaustauscher-Harz) verwendet werden; daran schließt sich die
20 Lyophilisierung an.
Bezüglich der Herstellung des kristallinen Di-Salpetersäure-Additionssalzes läßt sich feststellen, daß dieses gewonnen wird, indem
(i) mindestens zwei Moläquivalente Salpetersäure und
(ii) Zwitterion entsprechend dem Salz vermischt werden, wobei das Zwitterion in der Mischung in einer Konzentration von mehr als 100 mg/ml vorhanden sein soll; dann führt man die Kristallisation durch Animpfen oder Reiben mit einem Glasstab herbei, verdünnt mit 2-Propanol und kühlt. Man erhält das kristalline Di-Salpetersäure- Additionssalz durch Filtrieren, anschließendem Waschen z. B. mit 2-Propanol/H20 (50 % v/v), 2-Propanol und Äther und 2-stündigem Trocknen unter Vakuum
35 bei 50 *C.
Das Mono-Salzsäure-Additionssalz wird hergestellt, indem das Zwitterion in ca. einem Moläquivalent Salzsäure gelöst wird; die Zugabe von Aceton unter Rühren führt zur Kristallisation, wobei das Rühren fortgesetzt wird; daran schließt sich die Isolierung der Kristalle an, z. B. durch Vakuumfiltration, gefolgt von Waschen mit Aceton und Trocknen unter Vakuum. Das Mono-Salzsäure-Additionssalz kann alternativ aus dem Di-Salzsäure-Additionssalz gebildet werden durch Aufschlämmen des Di-Salzsäure-Additionssalzesin Methylenchlorid und Zugabe von 1 Moläquivalent Triethylamin; nach dem Aufschlämmen erhält man das Mono-Salzsäure-Additionssalz, welches isoliert wird, z. B. durch Vakuumfiltration und anschließendem Waschen mit Methylen-' chlorid und Trocknen unter Vakuum.
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Das kristalline Di-Salzsäuie-Additionssalz wird hergestellt durch Auflösen des Zwitterions in mindestens zwei Moläquivalenten Salzsäure; die Zugabe von Aceton bewirkt die Kristallisation und die Kristalle werden anschließendisoliert, z. B. durch Vakuumfiltration; sie werden mit Aceton gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
Das kristalline Di-ortho-Phosphorsäure-Additionssalz wird hergestellt durch Auflösen des Zwitterions in mindestenszwei Moläquivalenten Phosphorsäure; durch Zugabe von Aceton erfolgt die Kristallisation und die Kristalle werden anschließend isoliert, z. B. durch Vakuumfiltration; sie werden zuerst mit Aceton und dann mit Äther gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
Das kristalline Sesqui-ortho-Phosphorsäure-Additionssalz wird auf die gleiche Weise hergestellt; es werden allerdings nur 1,5 Moläquivalente Phosphorsäure verwendet und es wird vorzugsweise Methanol verwendet, um die Kristallisation zu begünstigen.
35
Die Salze ergeben beim Verdünnen mit sterilem Wasser und Puffern auf einen pH von 3,5-7 injizierbare Mittel mit einer Konzentration des Zwitterions von 1 mg/ml bis mg/ml. Geeignete Puffer sind beispielsweise Trinatriumorthophosphat, Natriumbicarbonat, Natriumeitrat, N-Methylglucamin, L(+)-Lysin und L(♦)-Arginin. Normalerweise ist bei intramuskulärer oder intravenöser Verabreichung eine Gesamtmenge von ca. 750 bis ca. 2 000 mg pro Tag, auf mehrere Dosen verteilt, für einen erwachsenen Menschen ausreichend.
Die Salze bilden nicht allein durch die Zugabe von sterilem Wasser injizierbare Mittel, da die Schwefelsäure- und Di-Salpetersäure-Additionssalze nicht ausreichend löslich sind, um Mittel üblicher Konzentrationen zur Verabreichung zu bilden; des weiteren ergeben die Salze nach dem Auflösen Mittel von sehr niedrigem pH (1,8 - 2,5), wodurch es zu Schmerzempfinden bei der Injektion kommt. Wie bereitserwähnt, hat man jedoch herausgefunden, daß diese Unzuläng-
20
lichkeiten dadurch vermieden werden können, wenn man dieseSalze in Form eines physikalischen, d.h. festen Gemisches mit pharmazeutisch verträglichen, normalerweise festen, nicht-toxischen organischen oder anorganischen Basen bereitstellt, wobei die Menge der Base einen pH von ca. 2,5
nr
bis ca. 7, vorzugsweise von ca. 4 bis ca. 6, beim Verdünnen des Gemisches mit Wasser ίuf injizierbare Konzentrationen des Zwitterions von , mg/ml bis zu 400 mg/ml, z. B. eine Zwitt«rionen-Aktivität fön 250 mg/ml, nachgewiesen durch HPLC-Assay, ergibt.
3035
Die genauen Mengen der Bestandteile des physikalischen Gemisches variieren je nach Charge des Salzes, da die Reinheit des Salzes von Charge zu Charge variiert. Die Mengen der Bestandteile werden für eine bestimmte Charge
2*339 7 durch Titrieren einer Probe festgesetzt, um einen bestimmten pH-Wert innerhalb des vorher erwähnten Bereiches zu erhalten.
Das physikalische Gemisch in fester Form ist einfach zu lagern und zu transportieren, so da8 in dieser Form die Stabilität des Salzes vorteilhaft genutzt wird. Das physikalische Gemisch läßt sich leicht kurz vor Gebrauch durch die Zugabe von Wasser,, z. B. durch eine Krankenschwester oder einen Arzt,in ein injizierbares Mittel überführen.
Das physikalische Gemisch wird hergestellt, indem das Salz und die Base zu einer einheitlichen Mischung vermischt werden, z. B. unter Verwendung eines Standard-Mischers in trockener Atmosphäre; sie wird dann vorzugsweise in ein Vial oder einen anderen Behälter unter jeweils aseptischen Bedingungen gefüllt.
Als Basen für das Gemisch lassen sich beispielsweise 20 nennen: Trinatriumorthophosphat, Natriumbicarbonat,
Natriumeitrat, N-Methylglucamin, L(+)-Lysin und L(+)-Arginin. Die bevorzugten Basen sind L(+)-Lysin und L(+)-Arginin, da Gemische, die diese enthalten, nach Rekonstitution injizierbare Mittel geben, welche sich bei der Injektion als weniger schmerzhaft bei Tieren erweisen als Mittel, die aus Gemischen mit anderen Basen entstanden sind.
L(+)-Arginin wird vorzugsweise in einer Menge verwendet, Um einen pH von 3,5 - 6 nach dem Verdünnen des Gemisches mit Wasser zu ergeben, wobei man ein Mittel mit einer Zwitterionen-Aktivität von 250 mg/ml (nachgewiesen durch HPLC-Assay) erhält.
Die Salze und die im wesentlichen trockenen physikalischen
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oder isolierende Verpackung gelagert worden, wobei sie dennoch ihre hohe Wirksamkeit bewahren.
Ausgangssubstanz verwendet. Die Herstellung davon wird in den Beispielen 1-3 der US-PS 4 406 899 beschrieben. Das Zwitterion wird darin als 7-[(Z)-2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido- 3- [(1-methyl-l-pyrrolidinium)-methylj- 3-cephem-4-carboxylat bezeichnet.
Folgende Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung. Ausführungsbeispiele Beispiel I
Man gibt bei 20 - 26 0C 1,5 g des Zwitterions langsam zu 10 ml heftig gerührter 1 N H3SO4 (1,59 Moläquivalente) und erhält eine Lösung. Durch Animpfen mit kristallinem Schwefelsäure-Additionssalz wird die Kristallisation induziert; die kristalline Masse wird 0,5 Std. aufgeschlämmt. Dann werden die Kristalle durch Vakuumfiltration abgetrennt; man wäscht sie mit 3 ml 50 I Aceton/Wasser (V/V) und mit zwei 5 ml-Portionen Aceton und trocknet sie über Nacht bei 40 - 50 #C unter Vakuum.
Die übliche Ausbeute beträgt 1,3 g des Schwefelsäure-Additionssalzes.
ber. 39,44 4,53 14,52 16,62
gef. 33,91 4,57 14,64 16,71 1,42 35
-"- ^ β 33 9 7
1
Beispiel II
langsam unter Rühren 5 ml 1 M H2SO. zu dieser Lösung. Durch Animpfen mit kristallinem Säureadditionssalz wird die Kristallisation induziert; die kristalline Masse wird 0,5 Std. aufgeschlämmt. Dann werden die Kristalle durch Vakuumfiltration abgetrennt; sie werden mit 3 ml 50 % Aceton/Wasser (V/V) und mit zwei 5 ml-Portionen Aceton gewaschen und über Nacht bei 40 - 50 *C unter Vakuum getrocknet.
Die übliche Ausbeute beträgt 1,3 g des Schwefelsäure-Additionssalzes.
Beispiel III 20 Herstellung des (HNO 3) .»-Additionssalzes
Man löst 300 mg des Zwitterions in 2N Salpetersäure (0,5 ml), reibt die Lösung mit einem Glasstab, verdünnt sie mit 2-Propanol (0,4 ml) und kühlt. Man sammelt die kristalline Titelverbindung und wäscht sie nacheinander mit 0,4 ml 2-Propanol/H20 (1:1), 2-Propanol und dann Äther, wobei man 127 mg des Dinitratsalzes erhalt.
Analyse für ci9H24N6°5S2 * 2HN03i %c %H %N *s ber. 37,62 4,32 18,47 10,57
gef. 36,92 4,10 18,08 10,67
(H20-Gehalt: 0,90 %)
1 Beispiel IV
Man löst bei 20 - 25 "C 1 g dee Zwitterions in 2,08 ml 1 N HCl (1 MoldQuivalent). Dann gibt man unter heftigem Rühren wahrend eines Zeitraums von 15 Minuten 30 ml Aceton zu, worauf sich Kristalle bilden. Das Rühren wird noch 1 Stunde fortgesetzt. Die Kristalle werden durch Vakuumfiltration isoliert; sie werden mit 10 ml Aceton gewaschen und 2 Stunden bei 50 *C unter Vakuum getrocknet.
Die übliche Ausbeute beträgt 0,9 g des kristallinen Mono· salzsäuresalzes.
Analyse für C 19 H24N6°5S2 * HCl:
| %c | 37 | 4 | %H | %N | %s | 63 | %C1 | 86 | %H20 |
| ber. 41, | 32 | 4 | ,75 | 15,2 | U, | 28 | 12. | 44 | - |
| gef. 39, | ,88 | 13.95 | U. | 12. | 4,5 | ||||
| korrig.abzüg | 17 | 82 | 03 | ||||||
| lich Wasser: 41, | - | 14,61 | 11. | 13. | - | ||||
| Herstellung des | Beispiel V | ||||||||
| Di-Salzsäure-Additionssalzes und aus- |
gehend
davon
Herstellung
des
Man löst 350 mg des Zwitterions in 2 ml 1 N HCl und gibt dann unter heftigem Rühren während eines Zeitraums von 5 Minuten zu der entstandenen Lösung 10 ml Aceton, wobei Kristalle entstehen. Man rührt weitere 5 Minuten, gibt dann zusätzlich 10 ml Aceton zu und rührt nochmals 0,5 Stunden. Man entfernt die Kristalle durch Vtxuumfiltration.
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wäscht sie mit zwei 5 ml-Portionen Aceton und trocknet sie 24 Stunden bei 40 - 45 *C unter Vakuum.
Die übliche Ausbeute beträgt 300 ml des kristallinen Di-δ Salzsäure-Additionssalzes.
IC IH IN IS ICl IH2O ber. 41,33 4,75 15,2 11,62 12,8 gef. 40,78 4,98 14,7 11,25 - 1,25 korrig. abzüglich H2O: 41,1 - 14,88 11,39 11,94 -
ig des oben hergestellten Di-Salzsäuresalzes wird bei20 - 25 *C in 20 ml Methylenchlorid in einem verschlossenen Kolben aufgeschlämmt; dann werden während eines Zeitraums von 15 Minuten 0,28 ml Triethylamin zugegeben und die kristalline Masse wird 5 Stunden aufgeschlämmt. Dieentstandenen Monosalzsäurekristalle werden dann durch Vakuumfiltration isoliert, mit zwei 5 ml-Portionen Methylenchlorid gewaschen und 2 Stunden bei 50 *C unter Vakuum getrocknet.
entstandene Lösung wird filtriert, damit sie klar wird. Zu j
dieser klaren Lösung gibt man unter heftigem Rühren während '
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2*339 ?
eines Zeitraums von 10 Minuten 12 ml Aceton, wodurchKristalle entstehen. Man rührt noch weitere 10 Minuten, gibt dann wahrend eines Zeitraums von 10 Minuten 30 ml Aceton zu und rührt noch einmal 15 Minuten. Man sammelt
δ die Kristalle durch Vakuumfiltration, wascht sie mit zwei 5 ml-Portionen Aceton und zwei 5 ml-Portionen Äther und trocknet sie dann 16 Stunden unter Hochvakuum.
Die übliche Ausbeute betragt 1,1 g des kristallinen Di-ortho· Phosphorsäure-Additionssalzes.
%C %H IN %H20
ber. 33,72 4,47 12,42
15 gef. 33,43 4,65 12,02 1,82
korrig. abzüglich H2O: 34,0 - 12,2
Das Sesqui-ortho-Phosphorsäure-Additionssalz wird wie oben beschrieben hergestellt; es wird jedoch vorzugsweise Methanol anstelle anderer Lösungsmittel verwendet. Es handelt sich dabei um ein zur Verwendung in pharmazeutischen Dosierungsformen wünschenswertes Salz.
Die Stabilität bei erhöhter Temperatur wird durch die Lagerung der Mittel in trockenen Behaltern bei den unten angegebenen Temperaturen und der angegebenen Zeitdauer bestimmt; die Abnahme bzw. Zunahme der Aktivität wird durch HPLC bestimmt. Die prozentuale Zunahme der Aktivität
35 wird
durch ein Pluszeichen vor der Zahl angezeigt. Eine Abnahme der Wirksamkeit von weniger als 10 % während eines Zeitraums von 2 bis 4 Wochen bei 45 - 56 *C bedeutet gewöhnlich eine Abnahme der Wirksamkeit von weniger ale 10 \ wahrend eines Zeitraums von 2 bis 3 Jahren bei Raumtemperatur.
co co oo CM
| Prozentualer Verlust | 45 0C | 1 | (Wochen] 2 | 4 | 6 | 56 'C 10° *c | tier») 2 | 4 | (Tage) 1 | |
| 37 | 51 | 71 | - | (Wocl 1 | - | - | 100 | |||
| Form | 2.4 biß+5 | 3 | + 5 | 1.4 | 57 | ♦ 3 | Obds +6 | 0-10 | ||
| Zwitterion | 8.8 | 3.4 | 0.68 | 10.3 | 5 trie +6 | 2.4 | - | - | ||
| H-SO.-Salz Z 4 | 4.8 | 2. 3 | 6.0 | 6.4 | 3.7 | — | ||||
| (HNO3J2-SaIz | 0 | 7.4 | 6.4 | 7.2 | 12.4 | |||||
| HCl-SaIz | 0 | 3.0 | 1.0 | - | 0 | 5.0 | - | - | ||
| (HCl)2-SaIz | 2.7 | |||||||||
| (H3PO4J2-SaIz |
IO
CO
(O CO
-20- Z η 3 9 ?
Schwefelsäuresalz mit (a) Trinatriumorthophosphat, (b) Natriumbicarbonat, (c) L(+)-Lysin und (d) L(+)-Arginin hergestellt. Die Basen werden in einer solchen Menge zugegeben, daß sich folgende pH-Werte nach dem Verdünnen des Gemisches mit Wasser auf eine Zwitterionenaktivität von 250 mg/ml (nachgewiesen durch HPLC-Assay) ergeben:
L(+)-Lysin ( " " 6,0),
L(+)-Arginin ( " 6,0).
Injizierbare Mittel werden durch Rekonstitution mit sterilem Wasser auf eine Zwitterionenaktivität von250 mg/ml, bestimmt durch HPLC-Assay, hergestellt.
Schwierigkeiten hinsichtlich der Löslichkeit gibt es nicht. Die Injektionen (100 mg/kg) erfolgen intramuskulär bei Kaninchen, wobei die Schmerzen akzeptabel sind. Der geringste Schmerz wird bei dem Mittel empfunden, welches
Man erhalt ahnliche Ergebnisse bezüglich guter Löslichkeit und akzeptabler Schmerzen bei intramuskulären Injektionen, wenn man andere erfindungsgemäße Salze in physikalischen Gemischen mit den oben erwähnten Basen verwendet.
Fig. 1 zeigt das Infrarot-Absorptionsspektrum des kristallinen Sulfatsalzes, welches gemäß den Beispielen I oder II hergestellt und in der kristallinen Form mit Kaliumbromid pelletisiert wurde.
-*. 4 263391
Das Röntgenpulve.rdiagramm des kristallinen Sulfatsalzes von l-\jL -(2-Aminothiazol-4-yl)-g(,-(Z)-methoxyiminoacetamidoj -3-{(l -methyl -l-pyrrolidinioJmethylJ-S-cephem-4-carboxylat, dessen Herstellung in den Beispielen I
δ oder II beschrieben wird, wird mit einem Rigaku-Pulver-Diffraktometer unter Verwendung einer Kupfer-Röntgenröhre und einem Nickelfilter bestimmt, wobei sich die Probe in einer Glasschale befindet. Die "scan rate" beträgt 2 */Min über einen Bereich von 5 * bis 40 ·; es wird mechanisch ein 1^ Diagramm aufgezeichnet, wobei die Winkel des Diffrationsmaximums gezeigt werden. Daraus lassen sich dann die (d)-Abstände und relativen Intensitäten (I/I ) errechnen, die im folgenden angegeben sind:
d-Abstände (A)
9.20 100
6.80 50
5.50 28
5.09 22
4.50 38
4.41 44
( 25 4.19 «3
3.78 38
3.64 44
3.39 25
3.31 31
3.15 47
-2 2-
Herstellung
des
Sesqul-Phosphatsalzes
Man löst 0,70 g des Zwitterions unter heftigem Rühren in 2,2ml bis 2,4 ml 85 1 Phosphorsaure (2,1 bis 2,2 MoI-äquivalente), die 1 : 10 (v/v) mit Wasser verdünnt worden ist. Die Lösung wird durch Filtrieren mit einem Membranfilter mit einer Porengröße von 0,22 - 0,45 Mikron geklärt. Während eines Zeitraums von 30 bis 60 Minuten gibt man unter heftigem Rühren 5 bis 7 Volumenteile (15 - 20 ml) Methanol zu dem Filtrat, wobei Kristalle entstehen; man rührt weitere 1,5 bis 2 Stunden und erhält durch Vakuumfiltration das kristalline Produkt. Es wird auf dem Filter gewaschen, und zwar zuerst mit 6 bis 8 ml Methanol/ Aceton 1:1 (v/v), wobei der Filterkuchen fest zusammengepresst bleiben soll, und dann mit Aceton. Man trocknet das Produkt unter Vakuum 2 Stunden bei 50 *C; die übliche Ausbeute liegt bei 0,7 bis 0,75 g.
Interpretation des Infrarot-Absorptionsspektrums (Fig. 2) (IR, KBr-Pellet):
Peak-Position (cm" )
Funktionelle Gruppe
2800-3400 1780 1680 1660 1630 1530 980,1040
I- LACtMl C«0Carboxyl C«0 Aaid C«0 C«*,C>C Amid ORto/
-23- Z8119 7
Im Dilferentlalthermogramm zeigt eich ein Exotherm bei 171,8 »C
δ Röntgendiagramm
Das Röntgenpulverdiagramm des Sesqui-Phosphatsalzes wird mit einem Rigaku-Pulver-Diffraktometer in der vorher beschriebenen Weise mit folgenden Ergebnissen bestimmt: 10
152026
| A | 1/I0 (X) |
| 11.04 | 32 |
| 9.2 | 16 |
| 7.89 | 24 |
| 7.02 | 42 |
| 6.7 | 32 |
| 5.5 | 26 |
| 4.64 | 100 |
| 4.456 | 53 |
| 4.3 | 58 |
| 3.88 | 26 |
| 3.73 | 89 |
| 3.56 | 21 |
| 3.31 | 26 |
| 3.05 | 16 |
3035
-24-
26339
Interpretation des-NMR-Spektrums (1H 90 MHz NMR, DjO-Lösung)
Chemische Verschiebung
(ppm vs. TSP)
| 2.0-2.4 | Multiplett | 4 | 14CH2, 141CH2 |
| 3.04 | Singulett | 3 | 12CH3 |
| 3.3-3.6 | Multiplett | 5 | 2CH, 13CH2, 131CH2 |
| 3.94 | Doublett | 1 | 2CH |
| 4.12 | Singulett | • 3 | 20CH3 |
| 4.12 | Doublett | 1 | HCH |
| 4.8 | Doublett | 1 | HCH |
| 5.42 | Doublett | 1 | 6CH |
| 5.88 | Doublett | 1 | 7CH |
| 7.21 | Singulett | 1 | 18CH |
Zeit
% Verlust
1 Tag 3 Tage
100 'C 70 'C
10,9 0
-25-
2 * 3 3
| 7 | Tage | /0 | •c |
| 1 | Woche | 56 | •c |
| 2 | Wochen | 56 | •c |
| 4 | Wochen | 56 | •c |
| 1 | Woche | 45 | •c |
| 2 | Wochen | 45 | •c |
| 4 | Wochen | 45 | •c |
| 8 | Wochen | 45 | •c |
| 1 | Monat | 37 | •c |
1,91.01,4
1.40.71,6 2,5
gefunden Trockenbasis Theorie (Sesqui-Phosphat)
| C | 35,44 | 36,3 | 36,4 |
| H | 4,66 | 4,41 | 4,7 |
| N | 12,88 | 13,2 | 13,4 |
| H2O | 2,29* | - | Monohydrat = 2,8 % H3O |
| H3PO4 | 23,06 | 23,06 | 23,06 |
* Karl-Fischer-Methode
Beispiel X
Methanolkristallisation des Phosphatsalzes
Man löst 25 g des umkristallisierten Sulfatsalzes, welches nach der in den Beispielen I und II beschriebenen Weise hergestellt wird, in 400 ml 1,l,2-Trichloro-2,2,1-trifluorethan (Freon TF) und behandelt die Lösung mit 50 ml Amberlite LA-2 (Amberlite LA-2 ist ein wasserunlösliches,
in einem organischen Lösungemittel lösliches, aliphatieches sekundäres Amin, dessen Mineralsauresalze ebenfalle in organischen Lösungsmitteln löslich sind) und 50 ml Was ser. Man rührt das Gemisch 70 Minuten heftig und trenntdie Phasen; man erhalt die wäßrige Phase, welche das Zwitterion enthält, nach Behandlung mit weiteren 40 ml Amberlite LA-2, Extraktion mit weiteren 310 ml Freon TF sowie nach Behandlung mit entfärbender Kohle und Filtration.
Man gibt eine Hälfte der wäßrigen Lösung des Zwitterions (Volumen 33,5 ml) in ein Rührgefäß und gibt 1,65 ml 85 % Phosphorsäure zu. Weitere 1,65 ml der 85 % H3PO4 werden mit 90 ml Methanol vermischt und langsam bei 25 *J im Laufe von 30 Minuten zur wäßrigen Zwitterionen-Lösung gegeben. Die entstandene Aufschlämmung des gewünschten Sesqui-Phosphatsalzes wird eine weitere Stunde bei 25 *C gerührt. Man erhält dann das Produkt durch Absaugen; es wird mit 30 ml absolutem Ethanol und dann mit 15 ml Methylenchlorid gewaschen und unter Vakuum bei 45 *C 15 Stunden
20 getrocknet;
Die Ausbeute beträgt 9,80 g (72 % auf Bioassay-Basis des 7-£έ - ( 2-Aminothiazol-4-yl) -et- (Z) -rathoxyiminoacetamidoj -3-f(l-methyl-l-pyrrolidinio)methyl-3-cephem-4-carboxylatphosphatsalzes »tit 1,5 Moläquivalenten H3pn4 · charakterisiert durch das Differentialthermogramm, durch das Infrarot-Absorptionsspektrum und durch das Röntgendiagramm).
1 Beispiel XI
Herstellung
des Dihydrochlcridmonohydrats
nach dem Sulfat-Aroin-Verfahren 5
a)
Umwandlung des Sulfats zum Zwitterion
300 g (0,581 Mol) des Sulfatsalzes, dessen Herstellung in Beispiel I beschrieben ist, werden zu einem gerührten Gemisch von Amberlite LA-2 (600,5 ml, 1,332 Mol), Freon TF (4,5 1) und Injektionswasser USP (900 ml) gegeben; das Gemisch wird bei 23 0C 1 Stunde gerührt. Nach der Phasentrennung wird die organische Schicht mit Wasser (225 ml) gewaschen; die kombinierten wäßrigen Phasen werden mit einer Lösung von Amberlite LA-2 (421 ml, 0,933 Mol) in Freon TF (3,6 1) 1 Stunde bei 23 0C gerührt. Die wäßrige Phase wird mit Freon TF (2 χ 375 ml) extrahiert und das verbleibende Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Man behandelt die Lösung mit entfärbender Kohle (30 g) und einem Diatomeen-Filterhilfsmittel (24 g), entfernt die Feststoffe durch Vakuumfiltration und wäscht mit Wasser (420 ml).
b) Umwandlung des Zwitterions zum Dihydrochioridinonohydrat
Das FiItrat von (a) wird auf 5 *C gekühlt; dann gibt man wäßrige Salzsäure (6 N, 302,4 ml, 1,82 Mol) und anschließend Aceton (3,61 1) zu, wobei man eine Temperatur von 5 - 9 *C beibehält. Nach dem Eintreten der Kristallisation (es gibt verschiedene Möglichkeiten zu ihrer Induzierung, z. B. Animpfen) wird das Gemisch mit wäßriger Salzsäure (6 N, 216 ml, 1,3 Mol) versetzt, dann 10 Minuten gerührt und weiter während 1 Stunde bei 5 - 8 *C mit Aceton
35 (9,02 1) versetzt. Man rührt die Auf-
-28- . 2 8339
schiammung 1 Stunde bei O - 5 *C und erhalt das Produkt durch Filtration, wascht es mit Aceton (2 χ 750 ml) und trocknet es unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz bei 45 *C 20 Stunden. Man erhalt das Dihydrochloridmonohydrat als weißen kristallinen Feststoff (259,7 g; Ausbeute 88,6 % Aktivität).
Die NMR- und IR-Spektren bestätigen die angenommene Struktur; bei der HPLL-Analyse betragt die Reinheit 100 %. 10
C H
ber. 39,93 4,94 gef. 39,70 4,80 15
Das Röntgendiagramm des kristallinen Dihydrochloridmonohydrats, hergestellt nach der in Beispiel XI beschrie-benen Weise, wird mit einem Rigaku-Pulrfer-Diffraktometer unter Verv^ndung einer Kupfer-Röntgenröhre, eines Nickelfilters und einer in einer Glasschale befindlichen Probe ermittelt. Die 'scan rate' betragt 2 */Min. in einem Bereich von 5 - 40 *; es wird mechanisch ein Diagrammgezeichnet, wobei die Winkel des Diffraktionsmaximums gezeigt werden. Daraus lassen sich die (d)-Abstände und relativen Intensitäten (I/I ), die unten aufgeführt sind, errechnen:
| N S | 12 | Cl | H | 2° |
| 14,70 11,22 | 12 | ,41 | 3, | 15 |
| 14,64 11,12 | ,44 | 3, | 34 | |
| Röntgendiacjramm | ||||
4 9 (D
10.21
8.62 IJ
6.78 23
6.28 *
2 9-
101520
| 5.1* | 9 |
| 5.12 | 4 |
| 5.01 | 9 |
| 4.95 | 5 |
| 4.74 | 58 |
| 4.(2 | 4 |
| 4.50 | 4 |
| 4.44 | 4 |
| 4.26 | 52 |
| 4.10 | |
| 5.95 | 55 |
| 5.90 | 28 |
| 5.78 | 59 |
| 9.64 | 5 |
| 9.59 | IS |
| 5.48 | 10 |
| 9.59 | 15 |
| 9.52 | 10 |
| 5.21 | 10 |
| 9.11 | 10 |
| 5.04 | 5 |
| 2.99 | 15 |
| 2.95 | 15 |
| 2.76 | 5 |
| 2.65 | 10 |
| 2.51 | 10 |
| 2.45 | 5 |
| 2.58 | 7 |
2530
Herstellung des Dihydrochloridmonohydrats nach dem Sulfat-Harz-Verfahren
35
a) Umwandlung des Sulfats zum Zwitterion
-30- 2 8 339? [
0,518 Mol) wird zu einer mechanisch gerührten Suspension von Dowex-WGR-Harz (586,6g, 1,762 Mol) in Injektionswasser, USP (690 ml) gegeben; das Gemisch wird bei 20 *C 1 Stunde gerührt. Das Harz ist ein schwach
δ basisches Epoxy am in-Polymer. Nach dem Mischen wird das Harz durch Vakuumfiltration entfernt und wird mit Wasser (2 χ 288 ml) gewaschen. Man gibt entfärbende Kohle (15 g) und ein Diatomeen-Filterhilfsmittel (7,5 g) zum Filtrat, entfernt die Feststoffe durch FiI-tration und wäscht mit Wasser (2 χ 144 ml).
b) Umwandlung des Zwitterions zum Dihydrochloridmonohydrat
Das Filtrat von a) wird in der in Beispiel XI b) beschriebenen Weise umgewandelt. Anstelle von Dowex-WGR von Beispiel XII a) können andere schwach basische, wasserunlösliche Ionenaustausch-Harze verwendet werden. Im vorliegenden Beispiel wird Bio-Rad AG3-X4A, ein schwach
20 basisches Polystyroldivinylbenzol-Harz verwendet.
man normalerweise ein Monohydrat mit einem Wassergehaltvon 2,46 % bis 3,70 %, wobei der durchschnittliche Gehalt 3,31 % betragt. Der aus der stöchiometrischen For mel errechnete Wert betragt 3,15 %. Beim Trocknen in einem Exsikkator über P2Oc bei 57 *C unter reduziertem Druck (0,001 mm Hg) wahrend eines Zeitraums von 5 Tagen oder bei 45 *C unter reduziertem Druck (10 mm Hg) wflhrend eines Zeitraums von 2 Tagen tritt kein Gewichts verlust ein. Bei 3-wöchiger Lagerung bei 56 *C kommt es zu einer Abnahme der Aktivität von 0,6 t; die Stabilität beim Lagern ist somit wesentlich besser als die des Anhydrates (1,25 % H2O) von Beispiel V (nach 4 Wochen
35 bei 56 0C eine Abnahme der Wirksamkeit von 7,2 %).
-31-
Das Dihydrochloridmonohydrat der Beispiele XI und XII wird weiter durch eine themnogravimetrische Analyse (TGA) und durch Differentialkalorimetrie (DSC) charakterisiert. Die DSC-Kurve zeigt eine beginnende
5 Peak-Temperatür bei 196,8 *C (Exotherm). Die
TGA-Kurve zeigt einen Gewichtsverlust (Hydratwasser) von 3,17 % in einem Temperaturbereich von 40,5 · bis 153,3 0C. Der theoretische Gewichtsverlust beträgt 3,15 %. Dieses Verhalten ist typisch für Hydrate bekannter *0 Cephalosporin-Antibiotika.
acetamido] -3-£(1-methyl-l-pyrrolidinio)methylj-3-cephem-4-carboxylat-dihydrochlorid-dihydrat wird durch Hydratisie-rung des in den Beispielen XI und XII beschriebenen Monohydrates hergestellt, indem dieses Luft mit einer relativen Feuchtigkeit von mehr als 70 % ausgesetzt wird. Während das zweite Molekül Hydratwasser nicht so fest im Dihydrat gehalten wird wie beim Monohydrat, erhältman ein durch Elementaranalyse bestimmtes, beständigesProdukt; das Dihydrat laßt sich weiter von dem Monohydrat durch DSC, TGA und Röntgendiagramm. unterscheiden.
Beispiel XIII 25 Herstellung des Dihydrochlorid-Dihydrates
Das Dihydrochloridmonohydrat, hergestellt, wie beschrieben, in Beispiel XII, wird 2 bis 7 Tage in eine kontrollierte Feuchtigkeitskammer mit 80 - 93 % relativer Feuchtigkeitbei 25 - 37 *C gegeben. Die Bildung des Dihydrochloriddihydrates laßt sich durch eine Analyse bestätigen. Vier Proben, die nach der beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden, weisen folgende analytische Ergebnisse auf:
β 3 3 9 7
| Analyt | theoret. | 8-1B | Nummer der | Proben | 28-2 |
| Wert | 38,76 | 12-2 | 28-1 | 38,53 | |
| C | 38,71 | 5,03 | 38,64 | 38,74 | 4,77 |
| H | 5.13 | 14,22 | 4,96 | 4,79 | 14,18 |
| N | 14,26 | - | 14,19 | 14.24 | 10,22 |
| S | 10,88 | 11,90 | - | 10,66 | 11,90 |
| Cl | 12.03 | 6,16 | 11,84 | 12.12 | 6,11 |
| H2O* % | 6,11 | 1C 81,6 | 6,99 | 6,34 | 84,6 |
| DSC | Endotherm | •C 187,8 | 84,6 | 85,6 | 185,7 |
| Exotherm | Gewicht) | 188,5 | 187,8 | ||
| TGA (% | Abnahme an | 2,1 | 3,2 | ||
| 25- 68 0C | 3,4 | 2,3 | 2,9 | 3,1 | |
| 68-180 0C | 5,5 | 3,5 | 3,1 | 6,3 | |
| insges. | 5,8 | 6,0 | |||
* Karl-Fischer-Methode
Das in Beispiel XIII beschriebene Dihydrochlorid-Dihydrat kann leicht getrocknet werden, wobei man das in denBeispielen XI und XII beschriebene Dihydrochloridinonohydrat erhalt. Dieses wird dann unter Vakuum oder Ober einem Trocknungsmittel wie P2^c getrocknet. Die Stabilität beim Lagern bei erhöhten Temperaturen wie auch die chemische und biologische Wirksamkeit der Probe ist sowohl beim Monowie auch beim Dihydrat dieselbe; beim Dihydrat allerdings wird beobachtet, daß sich Spuren von unlöslichen Teilchen bilden. Deshalb wird das Monohydrat, welches bis zu ca. 1 Gew.-% an zusatzlichen Wasser aufweist, bevorzugt (der Gesamtwassergehalt beträgt ca. 2,5 - 4 %). Nach
. 5633
3-wöchiger Lagerung bei 56 'C weist es mindestens noch 96 t seiner Aktivität auf.
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung temperaturbeständiger kristalliner Salze des 7-[eG-(2-Aminothiazül-4-yl)-it-(Z)-methoxyiminoacetamidoJ-S-Ell-methyl-l-pyrrolidinioJmethylJ-3-cephem-4-carboxylat8, die ausgewählt sind unterSchwefelsäure-, Di-Salpetersäure-, Mono- und Di-Salzsäure-Additionssalzen und ortho-Phosphorsäure-Additionssalzen, die 1,5-2 Moläquivalente H3PO4 enthalten, und der Solvate davon,
dadurch gekennzeichnet, daß man
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Mischung aus der entsprechenden Menge an Säure und dem Zwittericn herstellt,
b) die Kristallisation des Additionssalzes herbeiführt, 20
c) das kristalline Additionssalz isolierJ: und
d) gewünechtenfalls das Additionssalz in das Hydrat überführt.
2 0339 7
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , da8 man zur Herstellung des Schwefelsäure-Additionssalzes in Stufe a) mindestens ein Moläquivalent Schwefelsäure verwendet und in Stufe b) die Kristallisation in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels ausführt, wenn das Zwitterion in der Mischung in einer Konzentration von
weniger als 25 mg/ml vorhanden ist. 35
3.
3,
3.
3,
3,
2,
2,
2.
3,
3.
3,
3,
2,
2,
2.
3.
3.59
.48 ,39 ,32 ,21 11 ,04 ,99 ,93 ,76 2.63 2.51 2.43 2.38
3,
3,
3,
3.
3,
3,
3.
26 10 95
90 78 64
3.15 A7
15
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man kristallines 7-trf.-(2-Aminothiazol-5-yl)-«t-(Z)-methoxyiminoacetamido3~3-C(l-methylpyrrolidinio)-methylj-3-cephem-4-carboxylat-phosphat mit folgendem Röntgenpulverdlagramm erhält:
l' '6
30
36
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man kristallines 7 -[A- ( 2-Aminothiazol-4 -yl) -/.- (Z) -methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methylpyrrolidinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat-dihydrochlorid-hydrat erhält, welches 2,5 bis 7,0 Gew.-% Wasser enthält.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 b 9 6, da durch gekennzeichnet, daß man
kristallines 7 -[,(,-{2-Aminothiazol-4 -yl) -<- (Z) -me thoxyiminoacetamido]-3-[(l-methylpyrrolidinio)methylj-3-cephem-4-carboxylat-dihydrochlorid-monohydrat erhält, welches 2,5 bis 4,1 Gew.-% Wasser enthält. 15
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, da durch gekennzeichnet, daß man kristallines 7 -[«U- (2-Aminothiazol-4 -yl) -JL- (Z) -methoxyiminoacetamidoJ-S-Cil-methylpyrrolidinioJmethylj-S-cephem-4-carboxylat-dihydrochlorid-monohydrat mit folgendem Röntgenpulverdiagramm erhält:
25
Dihydrochlorid-monohydrat
3035
3.31 31
3.39 25
3.6A 4A
3.78 38
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch ge kennzeichnet , daß man die Stufe b) in einem wäßrigen Medium, welches frei ist von einem or ganischen Lösungsmittel, ausführt.
4 33 28 39
5 13 10 15 10 10 10
5 13 15
4 32
4
4,
4,
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch ge kennzeichnet , daß man das Zwitterion in Stufe a) in einer Menge verwendet, daß es in der Mischung in einer Konzentration von weniger als 500 mg/ml vorhanden ist.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch g e -kennzeichnet, daß man das Zwitterion inStufe a) in einer Menge verwendet, daß es in der Mischung in einer Konzentration von mehr als 25 mg/ml vorhanden ist.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß man das Zwitterion in Stufe a) in einer Menge verwendet, daß es in der Mischung in einer Konzentration von ca. 100 mg/ml
•26 bis ca. 200 mg/ml vorhanden ist.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man kristallinem 7-[<-(2-Aminothiazol-4-yl)-^-(Z)-mathoxyiminoacetamidoj-3-ll-methyl-l-pyrrolidinio)-methyl3-3-cephem-4-carboxylat-sulfat-Salz mit folgendem Röntgenpulverdiagratnm erhält:
35 d-Abstand (A) I/IQ (I)
9.20 WO
6.86 50
5.50 28
5.09 22
A.50 38
A.Al AA
A.19 *3
5 10 10
/-/,'tr Zu Q
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|---|---|---|---|
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| US5244891A (en) * | 1985-08-05 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate |
| ES2061918T3 (es) * | 1988-12-27 | 1994-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Procedimiento para la purificacion de 1,2-bis (nicotinamido) propano. |
| CA2011116C (en) * | 1989-03-06 | 1999-11-16 | Murray A. Kaplan | Lyophilized bmy-28142 dihydrochloride for parenteral use |
| DE3919259A1 (de) * | 1989-06-13 | 1990-12-20 | Hoechst Ag | Kristalline cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5594129A (en) * | 1991-09-10 | 1997-01-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic |
| MY108872A (en) * | 1991-09-10 | 1996-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate. |
| YU81692A (sh) * | 1991-09-10 | 1995-03-27 | Bristol-Myers Co. | Postupak za proizvodnju cefalosporinskog antibiotika |
| US5698703A (en) * | 1991-09-10 | 1997-12-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Syn-isomer of thiazolyl intermediate and process for the preparation thereof |
| TW232695B (de) * | 1992-07-24 | 1994-10-21 | Bristol Myers Squibb Co | |
| US5401842A (en) * | 1992-09-08 | 1995-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Injectable compositions of a cephalosporin dihydrate salt |
| US5391729A (en) * | 1992-09-08 | 1995-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline dihydrate of a cephalosporin salt |
| CA2101571A1 (en) * | 1992-09-08 | 1994-03-09 | Elizabeth A. Garofalo | Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrate salt and injectable compositions thereof |
| JPH0840907A (ja) | 1994-08-03 | 1996-02-13 | Meiji Seika Kaisha Ltd | セファロスポリン注射剤 |
| WO2005094800A2 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Lupin Ltd. | A co-precipitated cefepime composition and process for preparation thereof |
| EP1773845A1 (de) * | 2004-07-16 | 2007-04-18 | Hetero Drugs Limited | Verfahren zur herstellung reiner cephalosporinzwischenprodukte |
| ITMI20051684A1 (it) * | 2005-09-13 | 2007-03-14 | Harvest Lodge Ltd | Procedimento per la produzione del dicloridrato di amminoacidi |
| ITMI20060422A1 (it) * | 2006-03-09 | 2007-09-10 | Harvest Lodge Ltd | Procedimento diretto per la produzione del dicloridrato di un amminoacido |
| US8151846B2 (en) * | 2006-12-15 | 2012-04-10 | Center Line Wheel Corporation | Wheel having inner bead-lock |
| AR077320A1 (es) * | 2009-07-20 | 2011-08-17 | Intervet Int Bv | Metodo para la preparacion de particulas de cefquinoma y formulaciones farmaceuticas que las comprenden. |
| CN103304580B (zh) * | 2013-06-09 | 2014-07-09 | 四川省惠达药业有限公司 | 一种盐酸头孢吡肟化合物、其制备方法及其药物组合物 |
| BR112018009725A8 (pt) * | 2015-12-10 | 2019-02-26 | Naeja Rgm Pharmaceuticals Ulc | compostos de cefém, sua produção e uso |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4029655A (en) * | 1975-04-11 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Method of preparing stable sterile crystalline cephalosporins for parenteral administration |
| JPS55151588A (en) * | 1979-05-14 | 1980-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Preparation of cephalosporin salt crystal |
| ZA803093B (en) * | 1979-05-25 | 1981-07-29 | Glaxo Group Ltd | Intermediates for use in the preparation of cephalosporin antibiotics |
| US4329453A (en) * | 1979-10-02 | 1982-05-11 | Glaxo Group Limited | Cephalosporin antibiotic |
| CA1213882A (en) * | 1982-03-04 | 1986-11-12 | Jun Okumura | Cephalosporins |
| US4406899A (en) * | 1982-03-04 | 1983-09-27 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
| US4525473A (en) * | 1983-03-30 | 1985-06-25 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
| US4537959A (en) * | 1984-03-26 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Crystalline cephalosporin antibiotic salt |
| US4751295A (en) * | 1984-04-09 | 1988-06-14 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin derivatives |
| US4749694A (en) * | 1984-04-26 | 1988-06-07 | Merck & Co., Inc. | Novel lysine esters used as absorption |
| CA1284994C (en) * | 1985-08-05 | 1991-06-18 | Murray Arthur Kaplan | Cephalosporin salts and injectable compositions |
| US4808617A (en) * | 1985-12-18 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Lyophilized or precipitated cephalosporin zwitterion and salt combination |
| US4791196A (en) * | 1986-09-26 | 1988-12-13 | Sankyo Company Limited | Crystalline cephem carboxylic acid addition salt |
-
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