DD150205A5 - Verfahren zur herstellung des d-sesquinatriumsalzes von beta-[d-[carboxy(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-7 alpha-methoxy-3-[[(1-methyl-1-h-tetrazol-5-yl)thio]methyl]-8-oxo-5-oxa-1-aza-bicyclo-[4.1.0]oct-2-en-carbonsaeure - Google Patents

Verfahren zur herstellung des d-sesquinatriumsalzes von beta-[d-[carboxy(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-7 alpha-methoxy-3-[[(1-methyl-1-h-tetrazol-5-yl)thio]methyl]-8-oxo-5-oxa-1-aza-bicyclo-[4.1.0]oct-2-en-carbonsaeure Download PDF

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DD150205A5 DD80220683A DD22068380A DD150205A5 DD 150205 A5 DD150205 A5 DD 150205A5 DD 80220683 A DD80220683 A DD 80220683A DD 22068380 A DD22068380 A DD 22068380A DD 150205 A5 DD150205 A5 DD 150205A5
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des D-Sesquinatriumsalzes von 7 beta-&D-&Carboxy(4-hydroxyphenyl)acetyl!-amino!-7alpha-methoxy-3-&&(1-methyl-1-H-tetrazol-5-yl)thio!-methyl!-8-oxo-5-oxa-1-aza-bicyclo-&4.1.2!oct-2-en-carbonsaeure. Die neue Verbindung ist ein wirksames Antibiotikum. Beispielsweise werden d. Oxa-beta-lactamdisaeure und d. amorphe Dinatriumsalz in Wasser geloest, woraufhin die Loesung mit Aceton versetzt wird. Dann wird die Loesung mit Kristallen des D-Natriumsalzes angeimpft, woraufhin bei -20 Grad C nach mehreren Stunden das kristalline D-Sesquinatriumsalz ausgefallen ist.

Description

220683-1-
Aktenzeichen: X-5352-3
Anmelder:
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V. St. A.
Vertreter:
Patentanwaltsbüro Berlin Titel der Erfindung:
Verfahren zur Herstellung des D-Sesguinatriixmsalzes von 7ß-/D-/Carboxy (4-hydroxyphenyl)acety31/amin£/-7alpha-niethoxy-3-
//(1-methyl-1-H-tetrazol-5-yl)thio/methyl/-8-oxo-5-oxa-1-azabicyclo-^ .1.O/oct-2-en-carbonsäure
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des kristallinen, praktisch reinen, D-Isomers des Sesquinatriumsalzes der antibiotisch wirksamen Oxa-ß-lactamdisäure der .Formel I ·
' Λ OCHs
Q ·
CH3
" ι ι,'·'-, <· η ; η . r r- -' r
& y ö ο ν
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Das obige Antibiotikum ist aus US-PS 4 138 486 bekannt und läßt sich sehr wirksam zur Behandlung von sowohl durch grampositive als auch durch gramnegative Bakterien hervorgerufenen Infektionskrankheiten verv/enden. Dieses Antibiotikum ist ein Vertreter aus einer Klasse von Antibiotika, die mit den Antibiotika aus der Klasse der Cephalosporine gemeinsame Strukturmerkmale haben, sich jedoch von den Cephalosporinen chemisch und biologisch unterscheiden. Strukturell unterscheiden sich diese Verbindungen in erster Linie durch die Gegenwart eines Sauerstoffatoms anstelle des Schwefelatoms bei den Cephalosporinen. Weiter werden die Oxa-ßlactame auch nach Methoden hergestellt, die von den zur Herstellung halbsynthetischer Cephalosporinantibiotika angewandten Methoden unterschiedlich sind. Biologisch unterscheiden sie sich von den Cephalosporinen vorwiegend dachirch, daß sie allgemein stark wirksam sind gegenüber Pseudemonasbakterien und anderen gramnegativen Bakterien.
Die Verbindung der Formel I in Form des Dinatriumsalzes mit der D,L-Konfiguration am Chiralitätzentrum in der alpha-Carboxy-(4-hydroxyphenylacetyl)-Seitenkette ist bereits hergestellt worden. Es wurden jedoch bisher weder das D-Epimer noch ein Verfahren zu dessen Herstellung beschrieben. Die bekannten Zubereitungen des Dinatriumsalzes sind darüberhinaus auch nichtkristalline amorphe Feststoffe, die aufgrund ihrer Stabilitäteigenschaften für pharmazeutische Formulierungen ungeeignet sind.
Das Dinatriumsalz der D,L-Disäure der Formel I wird chemisch als 7ß-/DL-/Carboxy (4-hydroxyphenyl)acety]1/amino/-7alpha- . methoxy-3-//(1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thi£/methvl./-8-oxo-5-oxa-1-azabicyclo/4·. 1.0/oct-2-en-2-carbonsäure-dinatriumsalz bezeichnet. Der Einfachheit halber wird vorliegend das Dinatriumsalz lediglich als Oxa-ß-lactamdinatriumsalz
bezeichnet und die freie Disäure als Oxa-ß-lactamdisäure benannt.
Ziel der Erfindung:
Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung des D-Sesquinatriumsalzes der antibiotisch wirksamen Oxa-ß-lactamdisäure der Formel I
in einer Form, die praktisch keine L-Form enthält.
Das D-Epimer des Sesquinatriumsalzes ist gegenüber gewissen Mikroorganismen, wie E. coli, besser antibiotisch wirksam als das D,L-Dinatriumsalz.
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Das obige Ziel wird erfindungsgemäß erreicht durch ein Verfahren zur Herstellung des D-Sesquinatriumsalzes von 7ß/p-/Carboxy(4-hydroxyphenyl)acety]Vamino/-7alpha-methoxy-3-//(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio/methyV-8-oxo-5-oxa-1-azabicyclo-/^. 1-.O/oct-2-en-carbonsäure der Formel I
HO-Q.
0CH3
i—C-NH-S toOH
COOH
CH
das praktisch frei von der L-Form ist, das dadurch gekennz e ic hnet ist, daß man
1) eine wäßrige Lösung, die das D,L-Dinatriumsalz der Formel II
>—CH- O
OCH3
-Λ
^-γ—ν
COO" Na+ CHc
und die D,L-Disäure der Formel I
OCHs
•^® COOH
:H—-Ο—NH-9—
^CHes\
COOH C
in einem Molverhältnis von Disalz zu Disäure von 1:1 bis 6:1 enthält, mit Aceton versetzt und
2) die erhaltene Lösung auf eine Temperatur zwischen -35 0C und -10 0C kühlt.
Das erfindungsgemäße Verfahren ergibt das D-Sesquinatriumsalz der Disäure der Formel I in Form kristalliner Nadeln, die bei 175 bis 180 0C unter Zersetzung schmelzen. Ein UV-Absorptionsspektrum dieser Verbindung in Methylalkohol zeigt Absorptionsmaxima bei 228 nm (£1= 17 300) und 270 nm (£ = 11 800) .
Durch Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) ist das Verhältnis aus dem D-Epimer und dem L-Epimer in dem erfindungsgemäß erhaltenen Sesquinatriumsalz bestimmt worden, und dieses Verhältnis schwankt innerhalb eines Gehaltes an D-Epimer von 93 bis 98 %.
Die Charakterisierung der nach dem vorliegenden Verfahren als Sesquinatriumsalz erhaltenen Salzform beruht auf der Atomabsorption, der Elementaranalyse und der Titration des Produkts. Das Sesquinatriumsalz enthält einer Berechnung zufolge 5,56 % Natrium. Der durch Atomabsorption und Korrektur bezüglich des Wassergehalts (Wasserbestimmung nach Karl Fischer) und des eventuell vorhandenen Acetons ermittelte prozentuale Natriumgehalt des Produkts liegt innerhalb der Fehlergrenze, ist jedoch von Kristallisation zu Kristallisation verschieden.
Das D-Sesquinatriumsalz ergibt in Wasser einen anfänglichen pH-Wert von 3,8, wobei sich durch Titration in Wasser folgende drei pKa-Werte feststellen lassen: pKa.. = 2,5, pKa2 =3,7 und PKa3 =10,2.
Das erfindungsgemäß erhältliche D-1-Oxa-ß-lactamsesquinatriumsalz stellt eine pharmazeutisch brauchbare kristalline Form dar, die sich zur Herstellung von Formulierungen zur parenteralen Verabreichung einsetzen läßt.
Das D-Epimer des Oxa-ß-lactamsesquinatriumsalzes wird erfindungsgemäß ausgehend von dem amorphen D,L-Dinatriumsalz und der D7L-Oxa-ß-lactamdisäure hergestellt. Erfindungsgemäß wird hierzu ein Gemisch aus der D,L-Disäure der Formel I und dem D,L-Dinatriumsalz bei einer Temperatur zwischen 15 0C und 35 0C in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung dann bis zum Erreichen des Trübungspunktes mit: Aceton verdünnt. Im Anschluß daran wird die Lösung bis zur Auskristallisation des D-Epimersesquinatriumsalzes auf die Kristallisationstemperatur zwischen -35 0C und -10 0C gekühlt. Das erhaltene kristalline Sesquinatriumsalz wird von der kalten Lösung abgetrennt, mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder Diethylether, gewaschen und getrocknet.
Die Auskristallisation des D-Epimersesquinatriumsalzes läßt sich verbessern, indem man die kalte wäßrige Lösung am Trübungspunkt mit D-Epimersesquinatriumsalz animpft.
Das nach Abtrennen des D-Sesquinatriumsalzes zurückbleibende Filtrat läßt sich erneut beim Verfahren einsetzen, wodurch man weiteres D-Epimer erhält. Das Filtrat wird dann erneut mit Aceton bis zum Trübungspunkt verdünnt und auf die Kristallisationstemperatur abgekühlt, wodurch man zu weiterem D-Sesquinatriumsalz gelangt.
Man kann die D,L-Oxa-ß-lactamdisäure und ihr D,L-Dinatriumsalz von dem Auflösen in Wasser in verschiedenen Mengenverhält-
_ 7 —
nissen in festem Zustand miteinander vermischen, oder die beiden Komponenten können auch getrennt in Wasser gelöst und in Form dieser Lösungen vermischt werden. Wahlweise kann man die beim erfindungsgeinäßen Verfahren benötigte Lösung aus der Disäure und dem Dinatriumsalz auch herstellen, indem man eine Suspension der amo'rphen D,L-Disäure in Wasser mit 1 bis 1,5 Äquivalent Natriumhydroxid versetzt. Die D,L-Disäure ist in Wasser löslich. Die hierdurch erhaltene Lösung wird dann zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit Aceton verdünnt und auf Kristallisationstemperatur gekühlt.
Die Konzentration an D,L-Disäure und D,L-Dinatriumsalz in der wäßrigen Lösung ist anscheinend nicht kritisch. Höhere Ausbeuten an D-Sesquinatriumsalz ergeben sich jedoch dann, wenn D,L-Disäure und D,L-Dinatriumsalz in der Lösung in einer Gesamtmenge von 0,1 bis 1 g pro ml Wasser enthalten sind.
D,L-Disäure und D,L-Dinatriumsalz können, wie bereits erwähnt, in der Lösung in verschiedenen Mengenanteilen zueinander vorhanden sein. Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich mit Lösungen durchführen, in denen das Molverhältnis aus D,L-Dinatriumsalz und D,L-Disäure 1:1 bis 6:1 beträgt. Bei höheren Molverhältnissen aus Disalz und Disäure kann es zu einer gleichzeitigen Ausfällung des D,L-Dinatriumsalzes zusammen mit dem gewünschten D-Sesquinatriumsalz kommen. Das bevorzugte Molverhältnis beträgt 1 bis 2 Mol D,L-Dinatriumsalz auf 1 Mol D,L-Disäure.
Beim Verdünnen der wäßrigen Lösung aus dem D,L-Dinatrium- r salz und der D,L-Disäure mit Aceton wird der Trübungspunkt erreicht, wenn die verdünnte Lösung 80 bis 90 Volumenprozent Aceton enthält.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Kristalle des D-Sesquinatriumsalzes stellen ein Solvat mit Aceton dar. Das Aceton ist in diesem Solvat etwa in einem 1:1 Verhältnis zum Sesquinatriumsalz vorhanden. Das Aceton ist an die Kristalle des Sesquinatriumsalzes lose gebunden und kann großteils durch Verdampfen unter Vakuum entfernt werden.
Das beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Aceton dient als Antilösungsmittel und weiter auch zur Bildung des kristallinen Derivats, so daß es die Bildung des kristallinen Sesquinatriumsalzes unterstützt.
Die Reinheit des D-Sesquinatriumsalzes läßt sich durch Umkristallisieren unter den erfindungsgemäßen Verfahrensbedingungen verbessern. Zu diesem Zweck löst man beispielsweise das D-Sesquinatriumsalz in Wasser und verdünnt die erhaltene Lösung bis zum Trübungspunkt mit Aceton. Beim Stehenlassen der Lösung bei Kristallisationstemperatur fällt erneut D-Sesquinatriumsalz in Form kristalliner Nadeln, die mit Aceton solvatisiert sind, aus.
Das erfindungsgemäße Verfahren ergibt kristallines D-Sesquinatriumsalz in vom L-Epimer praktisch freier Form. Unter einer solchen vom L-Epimer praktisch freien Form wird kristallines Sesquinatriumsalz verstanden, das 90 % oder mehr D-Epimer enthält.
Das Verhältnis aus dem D-Epimer und dem L-Epimer im kristallinen Sesquinatriumsalz wird, wie oben bereits erwähnt, durch Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) bestimmt. Diese Bestimmung wird unter Verwendung des folgenden HPLC-Systems durchgeführt:
- 9 - 220683
Säule: Water's Associates Bonapak C-18 Strömungsgeschwindigkeit: 3 ml/min Lösungsmittel: 0,1 η Ammoniumaceiiat, 100 Teile;
Methylalkohol, 6 Teile
Probenlösungsmittel: Phosphatpuffer, pH 7,4 Probenkonzentration: 1 mg/ml Probenvolumen: 15 Mikroliter
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
Man löst ein Gemisch aus 0,5 g der Oxa-ß-lactamdisäure und 0,5 g des amorphen Dinatriumsalzes in 1,5 ml Wasser und versetzt die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur solange portionsweise mit Aceton, bis eine schwache Trübung bestehen bleibt. Sodann wird die Lösung gekühlt, mit Kristallen des D-Natriumsalzes angeimpft und bei einer Temperatur von etwa -20 0C mehrere Stunden stehengelassen. Das dabei aus der kalten Lösung ausgefallene kristallene D-Sesquinatriumsalz wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Die getrockneten kristallinen Nadeln wiegen 0,257 g. Die Kristalle schmelzen bei .175 bis 180 0C unter Zersetzung.
Durch Hochdruckflüssigchromatographie ergibt sich, daß das kristalline Material zu 93 % aus D-Epimer und zu 7 % aus L-Epimer besteht.
Beispiel 2
Eine Lösung von 2,5 g des DjL-Oxa-ß-lactamdinatriumsalzes und von 2,5 g der DjL-Oxa-ß-lactamdisäure in 5 ml Wasser wird bei Raumtemperatur mit Aceton bis zum Erreichen des Trübungspunktes verdünnt. Die schwach trübe*. Lösung wird zur Kristallisation auf -20 0C gekühlt. Das erhaltene kristalline D-Oxa-ß-lactamsesquinatriumsalz wird abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Die getrockneten Kristalle wiegen 2,77 g.
Das angefallene Filtrat wird mit Aceton auf den Trübungspunkt verdünnt und dann bei -20 0C stehengelassen. Die hierbei anfallende zweite Ernte an D-Sesquinatriumsalz wiegt 0,249 g. Das kristalline Produkt enthält 7,7 % Wasser (nach Karl Fischer) und besteht zu 96,7 % aus dem D-Epimer (HPLC).
Beispiel 3
Eine Lösung von 0,6 g des DiL-Oxa-ß-lactamdinatriumsalzes und von 0,3 g der D,L-Disäure (Verhältnis 2:1) in 0,9 ml Wasser verdünnt man mit Aceton bis zum Trübungspunkt und läßt sie dann zur Kristallisation bei etwa -20 0C stehen. Die angefallenen Kristalle von D-Sesquinatriumsalz werden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Das kristalline Produkt wiegt 0,55 g.
Beispiel 4
·»>
Umkristallisation von D-Oxa-ß-lactamsesquinatriumsalz
Eine Lösung von 2,068 g des D-Sesquinatriumsalzes in 2 ml Wasser wird bis zum Trübungspunkt mit Aceton verdünnt und dann nach entsprechendem Animpfen bei etwa -20 0C stehengelassen. Die erste Ernte an D-Sesquinatriumsalz wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Das hierbei angefallene farblose kristalline Produkt wiegt 960 mg.
Das erhaltene umkristallisierte D-Sesquinatriumsalz verfügt über folgende analytischen Daten:
Mikroanalyse für C30H19NgO9SNa1 5·1Η2Ο
berechnet: C 41,99, H 3,67, N 14,69, gefunden: C 42,00 H 3,19, N 14,52.
Natrium durch Atomabsorption:
berechnet: Na 5,56 (um 7,4 % Wasser und 5 % Aceton
korrigiert)
gefunden: Na 5,49
D/L-Verhältnis (HPLC): D 95,7 %
L 4,3 %
Titration (H2O): Anfangs-pH-Wert 3,8; PKa1 =2,5
pKa2 = 3,7; PKa3 = 10,2.
Bei einer Titration der Probe des Sesquinatriumsalzes werden 0,5 Äquivalent Natriumhydroxid bis zur vollständigen Titration von pH 3,7 auf pH 5,7 benötigt.
• Scheinbares Molekulargewicht (Titration) : 563 Restlösungsmittel (NMR): Aceton 5,15 % Wassergehalt (nach Karl Fischer): 7,36 %
Spezifische Drehung:
/alpha/^5 = -18,05 (pH 7,0 Puffer)
= -111,53 (pH 7,0 Puffer)
B e i s ρ i e 1 5
Eine Lösung von 1 g (1,92 mMol) amorpher D,L-Disäure in 0,48 ml Wasser wird mit 2,28 ml 1n Natriumhydroxid (2,28 mMol) versetzt. Die nach beendeter Zugabe der Base erhaltene Lösung wird bis zum Trübungspunkt mit Aceton verdünnt und dann auf eine Temperatur von etwa -20 0C gekühlt. Die kalte Lösung wird mit Kristallen des D-Sesquinatriumsalzes angeimpft und dann in der Kälte stehengelassen. Das dabei auskristallisierende D-Sesguinatriumsalz wird abfiltriert und getrocknet. Die erhaltenen Kristalle wiegen 0,441 g.

Claims (2)

  1. Erfindungsansprüche.
    1. Verfahren zur Herstellung des D-Sesquinatriumsalzes
    von 7ß/D-/Carboxy (4-hydroxyphenyl) acety_l/amino/-7alpha-methoxy-3-// (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio/methyjL/-8-oxo-5-oxa-1-azabicyclo-^ . 1 .Oi/oct-2-en-carbonsäure der Formel I
    OCHs
    : A
    -—· COOH
    i COOH
    das praktisch frei von der L-Form ist, dadurch gekennzeichnet , daß man
    1) eine wäßrige Lösung, die das D,L-Dihatriumsalz der Formel II
    η 9°Η3
    HO-«/ ^e-CH-C-- NH ψ·
    ψ · · jj N
    OO Na" Λ A^ i-CH2-S-e j\ (il)
    (J j ¥
    ioo""
    Ma"
    und die D,L-Disäure der Formel I
    - -14 -
    OCHa
    :h—-C—NH-
    (f X^
    ίιι
    CHs-s-
    COOH
    in einem Molverhältnis von Disalz zu Disäure von 1:1 bis 6:1 enthält, mit Aceton versetzt und
    2) die erhaltene Lösung auf eine Temperatur zwischen -35 0C und -10 0C kühlt.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß man mit einer wäßrigen Lösung arbeitet, die das D,L-Dinatriumsalz und die D,L-Disäure in einem Molverhältnis von 1:1 bis 2:1 enthält.
DD80220683A 1979-04-24 1980-04-24 Verfahren zur herstellung des d-sesquinatriumsalzes von beta-[d-[carboxy(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-7 alpha-methoxy-3-[[(1-methyl-1-h-tetrazol-5-yl)thio]methyl]-8-oxo-5-oxa-1-aza-bicyclo-[4.1.0]oct-2-en-carbonsaeure DD150205A5 (de)

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YU (1) YU108180A (de)
ZA (1) ZA802329B (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56103185A (en) * 1980-01-22 1981-08-18 Shionogi & Co Ltd Malonamidoxa-dethia-cephem compound
JPS5711909A (en) * 1980-06-23 1982-01-21 Shionogi & Co Ltd Stable freeze-dried preparation of beta-lactam
JPS597193A (ja) * 1982-07-02 1984-01-14 Shionogi & Co Ltd マロニルメチル基の異性化方法
RU2555360C2 (ru) * 2012-11-06 2015-07-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ определения воды в координационных соединениях

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1085392A (en) * 1976-03-25 1980-09-09 Masayuki Narisada Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins
GB1557552A (en) * 1977-02-15 1979-12-12 Shionogi & Co 1 oxadethiacepham compounds
CA1100962A (en) * 1977-04-28 1981-05-12 Yoshio Hamashima Haloarylmalonamidooxacephalosporins
JPS609718B2 (ja) * 1977-08-25 1985-03-12 塩野義製薬株式会社 チアジアゾリルチオセフアロスポリン類縁抗生物質
BE871213R (fr) * 1978-10-12 1979-02-01 Shionogi & Co Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporines

Also Published As

Publication number Publication date
DE3067412D1 (en) 1984-05-17
SU925251A3 (ru) 1982-04-30
IT8021527A0 (it) 1980-04-21
FR2455043B1 (de) 1983-08-05
AU531272B2 (en) 1983-08-18
CA1124236A (en) 1982-05-25
KR840000036B1 (ko) 1984-01-28
IT1141294B (it) 1986-10-01
LU82384A1 (fr) 1980-07-31
RO79315A (ro) 1982-08-17
GR68048B (de) 1981-10-29
ATA207380A (de) 1982-01-15
ES490828A0 (es) 1981-10-16
BG34904A3 (en) 1983-12-15
GB2047703B (en) 1983-04-20
AT368158B (de) 1982-09-27
ES8200110A1 (es) 1981-10-16
EP0018760B1 (de) 1984-04-11
GB2047703A (en) 1980-12-03
IE49703B1 (en) 1985-11-27
JPS6242915B2 (de) 1987-09-10
JPS55143992A (en) 1980-11-10
US4259485A (en) 1981-03-31
ZA802329B (en) 1981-11-25
EG14334A (en) 1983-12-31
CH645901A5 (fr) 1984-10-31
PL223649A1 (de) 1981-02-13
HU182127B (en) 1983-12-28
AU5763380A (en) 1980-10-30
BE882849A (fr) 1980-10-20
FI801252A (fi) 1980-10-25
PL124423B1 (en) 1983-01-31
YU108180A (en) 1983-02-28
PT71115A (en) 1980-05-01
EP0018760A1 (de) 1980-11-12
NZ193482A (en) 1982-03-23
IE800804L (en) 1980-10-24
CS212347B2 (en) 1982-03-26
FR2455043A1 (fr) 1980-11-21
IL59895A (en) 1983-05-15
DK172880A (da) 1980-10-25
AR225174A1 (es) 1982-02-26
KR830002778A (ko) 1983-05-30
PH15146A (en) 1982-08-24

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