PL124423B1 - Process for preparing novel epimer d of sesquisodium salt of oxa-beta-lactamidicarboxylic acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego epimeru D póltorasodowej soli kwasu oksa-/?-laktamodwukarboksylowego majacego wzór 1, to jest póltorasodowej soli kwasu 7/?-{D-[karbo- ksy/4-hydroksyfenylo/-acetylo]amino}-7-a-metoksy- -3- {[l-metylo-lH-tetrazolilo-5/tio]metylo} -8-keto- -5-oksa-l-azabicyklo[4.2.0]okteno-2-karboksylowe- go-2.Antybiotyk o wzorze 1 opisany juz w opisie pa¬ tentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 138 486, jest wysoce skuteczny w leczeniu chorób zakaznych wywolywanych przez bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne. Jest on jednym z przedstawicieli grupy antybiotyków, których budowa jest pod pe¬ wnymi wzgledami jednakowa z budowa antybio¬ tyków cefalcsporynowych, jednak grupa ta rózni sie od cefalosporyn swym charakterem chemicz¬ nym i biologicznym. Pod wzgledem budowy rózni¬ ca ta polega przede wszystkim na tym, ze zamiast atomu siarki obecnego w cefalosporynach omawia¬ ne antybiotyki zawieraja atom tlenu. Ponadto ok- sa-//-lalamy ctrzymuje sie innymi metodami niz pólsyntetyczne antybiotyki cefalosporynowe, a pod wzgledem aktywnosci biologicznej róznia sie one od cefalosporyn przede wszystkim ogólnie silnym dzialaniem wobec Pseudomonas i innych bakterii Gram-ujemnych.Mimo korzystnego dzialania biologicznego dwu- kwasu o wzorze 1 jako takiego, ma on powazna wade ^ako lek. Mianowicie, najkorzystniejsze wy- 20 25 niki leczenia uzyskuje sie przy podawaniu poza¬ jelitowym, lecz ze wzgledu na silnie kawsny od¬ czyn preparatów sporzadzanych z dwukwasu o wzorze 1 podawanie tych preparatów jest do te¬ go stopnia bolesne, ze moze u pacjenta wywolac wstrzas.Zwiazek o wzorze 1 w postaci soli dwusodowej o konfiguracji D,L na centrum chiralnosci w bo¬ cznym lancuchu a-karboksy-/4-hydroksyfenylo/ace- tylowym otrzymano juz poprzednio. Nie opisano natomiast nigdy dotad ani epimeru D, ani sposo¬ bu jego wytwarzania. Co wiecej, znane parame¬ try soli dwusodowej mialy postac niekrystalicznych bezpostaciowych substancji stalych, których nie- trwalosc czynila je niezdatnymi do zastosowania jako preparaty farmakologiczne. Nietrwalosc ta wynika przede wszystkim z silnej higroskopijnosci soli dwusodowej. Sól ta gwaltownie absorbuje wil¬ goc z powietrza i rozplywa sie przy wilgotnosci wzglednej zaledwie 64!°/o.Systematyczna nazwa soli dwusodowej D,L-kwa- su o wzorze 1 brzmi sól dwusodowa kwasu Ifi- - {DL-[karboksy/4-hydroksyfenylo/acetylo]amino} - -7<\-metoksy-3- {[/l-metylo-lH-tetrazolilo-5/tio]mety- lo}-8-keto-5-oksa-l-azabicyklo[4.2.0]okteno-2-kar- boksylowego-2. Dla wygody sól dwusodowa okre¬ sla sie tu jako sól dwusodowa kwa^u oksa-/?-lak- tamcdwukarboksylowego, a wolny kwas jako kwas oksa-^-laktamodwukarboksylowy.Wyzej wspomnianych wad dwukwasu o wzorze 124 423124 423 3 4 1 (powazne trudnosci z podawaniem leku) oraz je¬ go soli dwusodowej (nietrwalosc, bezpostaciowosc) nie wykazuje epimer D soli póltorasodowej wy¬ twarzanej sposobem wedlug wynalazku.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie kry¬ staliczna sól póltorasodowa zasadniczo wolna od epimeru L, której budowe mozna przedstawic wzorem 3.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze aceton dodaje sie do wodnego roztworu zawieraja¬ cego sól dwusodowa kwasu D,L-oksa-/?-laktamo- dwukarboksylowego o wzorze 2 oraz kwas D,L- -oksa-/Maktamodwukarboksylowy o wzorze 1, przy cz^m stgsunek^OlCRwy soli dwusodowej o wzorze 2 do kwasii o~\vzorze 1 wynosi od 1:1 do 2:1, a nastepnie chlodzi sie roztwór do temperatury pd -*-3§-°a do -^1Q°G. i 5*rep^afa*y--do-wstrzykniec sporzadzone z soli pól¬ torasodowej nie s|5rawiaja prawie wcale bólu pa¬ cjentom, gdyz odczyn roztworów tej soli jest mniej kwasny od odczynu roztworów dwukwasu o wzorze 1 (pH 3,8).Sól póltorasodowa jest takze higroskopijna, lecz rozplynieciu u'ega dopiero przy wilgotnosci wzgle¬ dnej 76%. Krystaliczna postac soli póltorasodowej pozwala mimo tej higroskopijnosci na latwe spo¬ rzadzanie preparatów i przechowywanie zwiazku bez stosowania specjalnych zabezpiczen.Ponadto epimer D soli póltorasodowej wykazuje silniejsze dzialanie antybiotycziie wobec niektórych mikroorganizmów (np. E. coli) niz D,L-sól dwu¬ sodowa.Epimer D soli póltorasodowej kwasu o wzorze 1 otrzymuje sie w postaci krystalicznych igiel top¬ niejacych z rozkladem w temperaturze 175— 180°C. Widmo UV tego zwiazku w alkoholu mety¬ lowym wykazuje maksima absorpcji przy 228 mm fe, 17300) i 270 mm (f, 11800).Stosunek empiru D do empiru L soli póltoraso¬ dowej otrzymanej w procesie okreslony metoda wy¬ sokocisnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC) jest taki, ze zawartosc empiru D wynosi 93—98%.Wlasciwosci soli. otrzymanej sposobem wedlug wynalazku okresla sie na podstawie analizy ab¬ sorpcyjnej atomowej, analizy elementarnej i mia¬ reczkowania. Zawartosc procentowa sodu w soli póltorasodowej oblicza sie na 5,56%. Zawartosc sodu okreslona metoda analizy absorpcyjnej atomo¬ wej, z poprawka na zawartosc wody (metoda Kar¬ la Fischera okreslania zawartosci wody) i obec¬ nosc jakiejkolwiek ilosci acetonu w produkcie, miesci sie w granicach bledu doswiadczalnego jak¬ kolwiek jest rózna dla poszczególnych procesów krystalizacji.Poczatkowy odczyn wodnego roztworu epimeru D soli póltorasodowej w wodzie odpowiada wartos¬ ci pH 3;8,. przy czym podczas miareczkowania ob¬ serwuje sie trzy wartosci pKa, a mianowicie pKaj 2,5^ pKa^ 3,7 i pKa3 10,2, Epimer p soli póltorasodowej kwasu 1-oksa-/?- -laktamodwukarbpksylowego wytworzony sposobem wedlug wynalazku ma postac substancji krystali¬ cznej nadajacej sie do uzycia, w farmacji do spo¬ rzadzania preparatów podawanych pozajelitowo.Epimer D soli dwusodowej kwasu oksa-/?-lakta- modwukarboksylowego wytwarza sie sposobem we¬ dlug wynalazku z bezpostaciowej D,L-soli dwuso¬ dowej i kwasu D,L-oksa-/Maktamodwukarboksylo- wego.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku miesza¬ nine D,L-kwasu o wzorze 1 i D,L-soli dwusodo¬ wej rozpuszcza sie w wodzie w temperaturze 15— 35°C, po czym roztwór rozciencza sie acetonem do osiagniecia punktu zmetnienia. Nastepnie roz¬ twór chlodzi sie do temperatury krystalizacji wy¬ noszacej od —35° do —10°C, az zajdzie krystali¬ zacja epimeru D soli póltorasodowej. Krystaliczna sól póltorasodowa wyodrebnia sie z zimnego roz¬ tworu, przemywa odpowiednim rozpuszczalnikiem, np. acetonem lub eterem etylowym i suszy.Krystalizacje epimeru D soli póltorasodowej in¬ tensyfikuje sie przez zaszczepienie zimnego roz¬ tworu wodnego w punkcie zmetnienia epimeru D soli póltorasodowej.Przesacz pozostaly po wyodrebnieniu epimeru D soli póltorasodowej mozna ponownie wykorzystac dla otrzymania dodatkowej ilosci epimeru D. Prze¬ sacz rozciencza sie acetonem, znowu do uzyskania punktu zmetnienia, a nastepnie chlodzi do tempe¬ ratury krystalizacji, otrzymujac dodatkowa ilosc izomeru D soli póltorasodowej.Kwas D,L-oksa-/Maktamodwukarboksylowy i sól D,L-dwusodowa mozna mieszac w róznych propor¬ cjach w postaci stalej przed rozpuszczeniem w wo¬ dzie, albo tez rozpuszczac je osobno w wodzie i mieszac roztwory. Alternatywnie roztwór kwasu i soli dwusodowej mozna wytwarzac dodajac 1— 1,5-równowaznika wodorotlenku sodowego do za¬ wiesiny D,L-kwasu w wodzie. Kwas ten jest czes¬ ciowo rozpuszczalny w wodzie. Pozostaly roztwór rozciencza sie nastepnie acetonem i chlodzi do temperatury krystalizacji zgodnie ze sposobem we¬ dlug wynalazku.Jakkolwiek stezenie wodnego roztworu D,L-kwa- su i soli D,L-dwusodowej nie wydaje' sie miec de¬ cydujacego znaczenia, to jednak sól D,L-póltoraso- dowa otrzymuje sie z wieksza wydajnoscia gdy stezenie roztworu jest takie, ze w 1 ml znajduje sie 0,1—1 g lacznie D,L-kwasu i soli D,L-dwuso- dowej.Jak wspomniano powyzej, D,L-kwas i sól D,L- -dwusodowa moga byc obecne w roztworze w róz¬ nych ^wzgledem siebie proporcjach. Stosunek mo¬ lowy soli D,L-dwusodowej do D,L-kwasu moze wynosic od 1:1 do 6:1. Przy wyzszych wartos¬ ciach stosunku soli do kwasu moze zachodzic wspólwytracanie soli D,L-dwusodowej i zadanej so¬ li D-póltorasodowej. Korzystny stosunek molowy soli D,L-dwusodowej do D,L-kwasu wynosi od 1:1 do 1:2.Podczas rozcienczania wodnego roztworu soli D,L-dwusodowej i D,L-kwasu acetonem osiaga sie punkt zmetnienia gdy roztwór zawiera 80—90% objetosciowych acetonu.Krysztaly soli D-póltorasodowej otrzymane w procesie ulegaja solwatacji acetonem. W solwacie stosunek acetonu, do soli póltorasodowej wynosi okolo 1:1. Aceton jest slabo zwiazany z kryszta¬ lami soli póltorasodowej i mozna go latwo usunac przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem. 10 15 20 25 38 3S 40 45 50 55 60 \124 423 Aceton stosowany w procesie sluzy jako nieroz¬ puszczalnie a ponadto bierze udzial w tworzeniu krystalicznego solwatu, a wiec sprzyja powstawa¬ niu krystalicznej soli póltorasodowej.Czystosc soli D-póltorasodowej mozna zwiekszyc przez rekrystalizacje w warunkach procesu reali¬ zowanego sposobem wedlug wynalazku. Przyklado¬ wo sól D-póltorasodowa rozpuszcza sie w wodzie, a roztwór rozciencza sie acetonem do osiagniecia punktu zmetnienia. Z roztworu pozostawionego w temperaturze krystalizacji sól D-póltorasodowa wytraca sie ponownie w postaci krystalicznych i- giel solwatowanych acetonem.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie kry¬ staliczna sól D-póltorasodowa zasadniczo wolna od epimeru L. Okreslenie „zasadniczo wolna od epimeru L" oznacza krystaliczna sól póltorasodowa zawierajaca 90% lub wiecej epimeru D.Jak podano powyzej, stosunek epimeru D do epimeru L w krystalicznej soli póltorasodowej. o- kresla sie metoda wysokocisnieniowej chromato¬ grafii gazowej (HPLC). Uklad stosowany w tym celu jest nastepujacy.Kolumna: Water's Associates Bonapak C-18 Predkosc przeplywu: 3 ml/minule Rozpuszczalnik: 04n o^an amonu (130 czesci), me- ^f£0l $6 CZ.C&C1) Rozpuszczalnik próbki: bufor fosforanowy o war¬ tosci pH 7,4 Stezenie próbki: 1 mg/ml Objetosc próbki: 15 mikrolitrów.Przyklad I. Mieszanine 0,5 g kwasu oksa-/?- -laktamodwukarboksylowego i 0,5 g bezpostacio¬ wej soli dwusodowej rozpuszcza sie w 1,5 ml wody, po czym do roztworu dodaje sie porcjami aceton do chwili uzyskania utrzymujacego sie lekkiego zmetnienia. Dodawanie acetonu prowadzi sie w temperaturze pokojowej.Roztwór chlodzi sie, zaszczepia krysztalami epi- mer D soli sodowej i pozostawia w ciagu kilku godzin w temperaturze okolo —20°C. Krystaliczny epimer D soli póltorasodowej wytracony z zimnego roztworu odsacza sie,' przemywa acetonem i suszy pod obnizonym cisnieniem. Produkt wazacy 0,257 g ma po wysuszeniu postac krystalicznych igiel z rozkladem w temperaturze 175—180°C. x Analiza metoda wysokocisnieniowej chromatogra¬ fii cieczowej wykazuje, ze krystaliczny produkt za¬ wiera 93% epimeru D i 7% epimeru L.Przyklad II. Roztwór 2,5 g soli dwusodowej kwasu D^L-oksa- -laktamodwukarboksylowego i 2,5 g kwasu D,L-oksa-/?-laktamodwukarboksylowe- go w 5 ml wody rozciencza sie w temperaturze pokojowej acetonem do osiagniecia punktu zmet¬ nienia. Lekko metny roztwór chlodzi sie do tem¬ peratury —20°C w celu wywolania krystalizacji.Krystaliczny epimer D soli póltorasodowej kwasu oksa-^-laktamodwukarboksylowego odsacza sie, przemywa eterem etylowym i suszy. Waga wysu¬ szonych krysztalów wynosi 2,77 g.Przesacz rozciencza sie acetonem do osiagniecia punktu zmetnienia i pozostawia w temperaturze —20°C. Tak otrzymany drugi rzut krysztalów epi¬ meru D soli póltorasodowej wazy 0,249 g. Metoda Karl-Fischera stwierdza sie, ze krystaliczny pro¬ dukt zawiera 7,7% wody, a analiza metoda HPLC 5 wykazuje, ze zawartosc epimeru D wynosi 96,7%.Przyklad III. Roztwór 0,6 g soli dwusodowej kwasu D,L-oksa-/?-laktamodwukarboksylowego i 0,3 g kwasu D,L-oksa-jff-laktamodwukarboksylowe- go (stosunek 2:1) w 0,9 ml wody rozciencza sie io acetonem do uzyskania punktu zmetnienia, a na¬ stepnie pozostawia w temperaturze okolo —20°C dla wywolania krystalizacji. Krysztaly epimeru D soli póltorasodowej odsacza sie przemywa i suszy.Krystaliczny produkt wazy 0,55 g. 15 Przyklad IV. Rekrystalizacja soli póltoraso¬ dowej kwasu D-oksa-^-laktamodwukarboksylowe- go.Roztwór 2,068 g epimeru D soli póltorasodowej w 2 ml wody rozciencza sie acetonem do uzyskania 20 punktu zmetnienia, a nastepnie po zaszczepieniu pozostawia w temperaturze okolo —20°C. Pierwszy rzut krysztalów epimeru D soli dwusodowej od¬ sacza sig, przemywa i suszy. Bezbarwny krystali- 25 Po rekrystalizacji epimeru D soli póltorasodowej , uzyskuje sie nastepujace dane.Analiza elementarna dla C2oH18,5N609SNai,5 • • 1H20: obliczono: C 42,03 H 3,54 N 14,71 30 stwierdzono: C 42,00 H 349 N 14,52.Zawartosc sodu (metoda analizy absorpcyjnej ato¬ mowej): obliczono: Na 5,56 (z poprawka na 7,4% wody i 5% acetonu). 35 stwierdzono: Na 5,49. ^ Stosunek epimeru D/ epimeru L (HLPC): D 95,7f/o L 4,3% Miareczkowania (H2O): odczyn poczatkowy pH 3,8, pKai 2,5, pKa2 3,7, pKa3 10,2. 40 W celu zmiareczkowania próbki soli póltorasodo¬ wej od pH 3,7 do pH 5,7 konieczne jest uzycie 0,5 równowaznika wodorotlenku sodowego.Masa czasteczkowa (miareczkowanie): 563 Resztkowe rozpuszczalniki (NMR): 5,15% acetonu 45 Zawartosc wody (Karl Fischer): 7,36% Skrecalnosc wlasciwa: [a]|5 = _ia,05 (bufor o wartosci pH 7,0) -111,53 (bufor o wartosci pH 7,0). 50 [«]365=- Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowego epimeru D póltora¬ sodowej soli kwasu oksa-^-laktamodwukarboksy- lowego majacego wzór 1, zasadniczo wolnego od 55 epimeru L, znamienny tym, ze aceton dodaje sie do wodnego roztworu zawierajacego sól dwusodo- wa kwasu D,L-oksa-^-laktamodwukarboksylowego o wzorze 2 oraz kwas D,L-oksa-^-laktamodwukar- boksylowy o wzorze 1, przy czym stosunek molowy 60 soli dwusodowej o wzorze 2 do kwasu o wzorze 1 wynosi od 1:1 do 2:1, a nastepnie chlodzi sie roztwór do temperatury od —35°C do —10°C.124 423 9 OCH3 COOH ^N^CH^S^i COOH iu Wzór 1 O OCH3 HO^^CH-C-NH^—r°^l N—N C00-Na+nW^-sVN COO"Na+ C'H Wzór 2 O OCH3 HO-( yCH-C-NH-f^0^ N-N COONoO z_ O OCH3 HO^yCH-C-NH-fY0^ N-N u COCTNcf jlH Wzór 3 COONo Ch3 DN-8, z. 1201/84 Cena zl 100 PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowego epimeru D póltora¬ sodowej soli kwasu oksa-^-laktamodwukarboksy- lowego majacego wzór 1, zasadniczo wolnego od 55 epimeru L, znamienny tym, ze aceton dodaje sie do wodnego roztworu zawierajacego sól dwusodo- wa kwasu D,L-oksa-^-laktamodwukarboksylowego o wzorze 2 oraz kwas D,L-oksa-^-laktamodwukar- boksylowy o wzorze 1, przy czym stosunek molowy 60 soli dwusodowej o wzorze 2 do kwasu o wzorze 1 wynosi od 1:1 do 2:1, a nastepnie chlodzi sie roztwór do temperatury od —35°C do —10°C.124 423 9 OCH3 COOH ^N^CH^S^i COOH iu Wzór 1 O OCH3 HO^^CH-C-NH^—r°^l N—N C00-Na+nW^-sVN COO"Na+ C'H Wzór 2 O OCH3 HO-( yCH-C-NH-f^0^ N-N COONoO z_ O OCH3 HO^yCH-C-NH-fY0^ N-N u COCTNcf jlH Wzór 3 COONo Ch3 DN-8, z. 1201/84 Cena zl 100 PL PL PL PL