LU82384A1 - Cristallisation du sel sesqui-sodique d'un diacide d'oxa-b-lactame antibiotique - Google Patents
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Description
Cette invention concerne l'isomère D cristallisé pratiquement pur du sel sesqui-sodique du composé diacide de type antibiotique d'oxa-ß-lactame représenté par la formule 5 développée suivante OCHa
.·—^ î · /CL
H0-< * t ((—N
*—* cooh —r\ /—cn2-s-·^· i
10 II
COOH CHa * ainsi que son procédé de préparation.
Cet antibiotique a déjà été décrit dans le brevet des 15 E.U.A. n° 4.138.486 délivré le 6 Février 1979, et est très efficace dans le traitement de maladies infectieuses provoquées par des bactéries gram-positives et gram-négatives·. L'antibiotique fait partie d'une catégorie d'antibiotiques qui présentent plusieurs caractéristiques de structure en 20 commun avec la catërogie des céphalosporines, mais ils diffèrent cependant des céphalosporines d'une façon chimique et d'une façon biologique. De façon structurelle, ils diffèrent essentiellement en ce qu'ils ont un atome d'oxygène à la place de l'atome de soufre des céphalosporines. En outre, 25 les oxa-ß-lactames sont préparés par des procédés différents de ceux par lesquels on prépare les céphalosporines semi-synthétiques. Biologiquement, ils diffèrent essentiellement des céphalosporines en ce qu'ils présentent généralement une puissance élevée vis-à-vis des Pseudomona et des autres • 30 bactéries gram-négatives.
Le composé de formule I sous forme disodique ayant la configuration D,L vis-à-vis du centre asymétrique de la chaîne latérale α-carboxy-(4-hydroxyphényl)acétyle, a déjà été préparé. Cependant, l'épimère D et son procédé de prépa-35 ration n'ont pas encore été décrits. En outre, les préparations connues du sel disodique donnent des solides amorphes non cristallisés ayant des caractéristiques de stabilité qui le rendent non approprié pour les compositions pharmaceutiques .
- * .* 2
Le sel disodique du diacide D,L de formule I a pour nom systématique sel disodique de l'acide 73-[DL[carboxy(4-hydroxyphényl)acétyllamino]-7a-mêthoxy-3-[[(1-méthyl-lH-5 tétrazol-5-yl-thio]méthyl]-8-oxo-5-oxa-l-azabicyclo[4.1.0] -oct-2-ène-2-carboxylique. Pour des raisons de commodité, le sel disodique est appelé ici sel disodique d'oxa-ß-lactame et le diacide libre est appelé diacide d'oxa-3-lactame.
Le but de cette invention est de foiarnir le sel 10 D-sesqui-sodique du diacide de l’antibiotique d'oxa-3-lactame de formule * o 9CH3
HO-/ CH— ί-NH—/S4f N-N
15 COOH ,--¾ 4—CHs-S-ü. J! I
/ y y ioOH ÔHs essentiellement exempt de la forme L, et son procédé de 20 préparation.
L'épimëre D du sel sesqui-sodique présente une activité antibiotique supérieure à celle du sel disodique D,L vis-à-vis de certains organismes (par exemple, E. coli).
Cette invention fournit le sel D-sesqui-sodique du 25 diacide d'oxa-S-lactame de formule 0 0CH3
j—\ π : A
HCY_ Λ N—N
* cooH X—ri X—οηξ-s-· 11 i
. 30 ^ Y Y
COOH CHs essentiellement exempt de la forme L.
Cette invention fournit également un procédé de 35 préparation du sel D-sesqui-sodique du diacide d'oxa-S- lactame de formule I, caractérisé en ce que 1) on ajoute de l'acétone à une solution aqueuse contenant le sel D,L disodique de formule 3 . / > rt OCH3
/·—V ? i /K
5 HO-/ —CH—C—NH—j ? T N JJ II
ÔOO" Na+ i—ri i-CHz-S-i )\
cf Y Y
COO~ Na+ CHs 10 et le D,L~diacide de formule OCHs
HO-/ *^·—ÇH—C—NH—î N N
*=· Loh )—^ /ch2-s-.n]I
15 ^ f Y
COOH CHa dans un rapport molaire du sel disodique diacide compris entre 1 à 1 et 6 à 1, et 2) en refroidissant la solution à 20 une température comprise entre - 35°C et - 10°C.
On obtient le sel D-sesqui-sodique du diacide de formule I sous forme d’aiguilles cristallisées fondant à 175°C-180°C avec décomposition. Son spectre d'absorption ultraviolet effectué dans l'alcool méthylique présente des 25 maxima d'absorption à 228 nm (ε= 17.300) et 270 nm (ε= 11.800) .
Le rapport de l'épimêre D à l'épimère L dans le sel sesqui-sodique obtenu dans ce procédé est déterminé par chromatographie liquide sous pression élevée et varie de 93 % ä 98 % d'épimère D .
30 La caractérisation du sel obtenu dans le procédé sous forme du sel sesqui-sodique est basée sur l'absorption atomique du produit, son analyse élémentaire et son titrage.
Le pourcentage de sodium du sel sesqui-sodique est de 5,56, valeur obtenue par calcul. Le pourcentage de sodium obtenu 35 par absorption atomique et correction de la teneur en eau (détermination de l'eau selon la méthode Karl Fischer)etde la présence d'acétone dans le produit se trouvent dans les limites de l'erreur expérimentale, bien que variables d'une cristallisation â une autre.
4
Le sel D-sesqui-sodique dans l'eau donne un pH initial de 3,8 et, par titration dans l'eau, on observe 3 pKa : pKa^ 2,5, pKa2 3,7 et pKa^ 10,2.
5 Le sel sesqui-sodique de D-1-oxa-ß-lactame de cette invention donne une forme cristalline utile sur le plan pharmaceutique, que l'on peut employer pour préparer des compositions destinées à l'administration par voie parentérale .
10 L'épimère D du sel sesqui-sodique de 11oxa-ß-lactame est préparé par le procédé de cette invention à partir du * sel D,L-disodique amorphe et du diacide de D,L-oxa-ß-lactarne.
Selon le procédé de cette invention, on dissout un mélange du D,L-diacide de formule I et du sel D,L-disodique dans de 15 l'eau à une température comprise entre 15°C et 35°C et on dilue la solution avec de l'acétone jusqu'à ce que la solution atteigne le point de trouble. Puis, on refroidit la solution à la température de cristallisation comprise entre - 35°C et - 10°C jusqu'à ce que se produise la cristallisa-20 tion du sel sesqui-sodique de l'épimère D. On sépare le sel sesqui-sodique cristallin de la solution froide et on le lave avec un solvant approprié comme l'acétone ou l'éther diéthy-lique et on le sèche.
On améliore la cristallisation du sel sesqui-sodique 25 de l'épimère D en ensemençant la solution aqueuse froide, au point de trouble, avec l'épimère D du sel sesqui-sodique.
Le filtrat restant après séparation du sel D-sesqui-sodique, peut être réutilisé dans le procédé pour obtenir de l'épimère D supplémentaire. On dilue le filtrat avec de 30 l'acétone à nouveau jusqu'au point de trouble et on le refroidit à la température de cristallisation pour obtenir du sel D-sesqui-sodique supplémentaire.
Le diacide de D,L-oxa-ß-lactame et le sel D,L-disodi-•que peuvent être mélangés dans diverses proportions à l'état 35 solide avant d'être dissous dans de l'eau, ou bien on peut les dissoudre séparément dans de l'eau et mélanger les solutions. On peut également préparer la solution de diacide et de sel disodique que l'on utilise dans le procédé, 5 en ajoutant de 1 à 1,5 équivalent d'hydroxyde de sodium à une suspension du D,L-diacide amorphe dans de l'eau.
Le D,L-diacide est partiellement soluble dans l'eau.
5 Puis, on dilue la solution résultante avec de l'acétone et on la refroidit à la température de cristallisation selon le procédé de l'invention.
Bien que la concentration de la solution aqueuse du D,L-diacide et du sel D,L-disodique ne semble pas être déter-10 minante, on obtient des rendements supérieurs en sel D-sesqui-sodique quand la concentration de la solution est de 0,1 à * 1 g, en poids combiné, du D,L-diacide et du sel D,L-disodique par millilitre d'eau.
Comme on l'a mentionné précédemment, le D,L-diacide et 15 le sel D,L-disodique peuvent être présents en solution, en proportions variables l'un par rapport à l'autre. Dans le procédé, le rapport molaire du sel D,L-disodique au D,L-diacide en solution peut être de 1:2 à 6:1. A des rapports supérieurs du sel disodique au diacide, le sel D,L- 20 disodique peut précipiter en même temps que le sel D-sesqui-sodique désiré. Le rapport préféré est de 1 à 2 moles du sel D,L-disodique pour 1 mole du D,L-diacide.
Par dilution de la solution aqueuse du sel D,L-disodique et du D,L-diacide avec de l'acétone, on atteint le 25 point de trouble quand la solution diluée contient de 80 % à 90 % d'acétone en volume.
Les cristaux du sel D-sesqui-sodique obtenus dans le procédé sont solvatés avec de l'acétone. L'acétone est présente dans le solvat à un rapport d'environ 1:1 vis-à-vis 30 du sel sesqui-sodique. L'acétone est faiblement liée aux cristaux du sel et la majeure partie de cette acétone peut être éliminée par évaporation sous vide.
L'acétone utilisée dans le procédé sert d'anti-solvant et également à la formation du solvat cristallisé, et faci-35 lite ainsi la formation du sel sesqui-sodique cristallisé.
La pureté du sel D-sesqui-sodique peut être améliorée par recristallisation dans les conditions du procédé de cette invention. Par exemple, on dissout le sel D-sesqui-sodique 6 'v dans de l'eau et on dilue la solution avec de l'acétone jusqu'au point de trouble. Par repos à la température de cristallisation, le sel D-sesqui-sodique reprécipite sous 5 forme d'aiguilles cristallisées solvatées avec de l'acétone.
Le procédé de cette invention fournit le sel D-sesqui-sodique cristallin essentiellement exempt de l'épimère L. L'expression "essentiellement exempt de l'épimère L", quand on l'utilise ici, désigne le sel sesqui-sodique cristallisé 10 contenant 90 % ou plus de la forme épimère D.
Comme indiqué précédemment, le rapport de l'épimère D à l'épimère L dans le sel sesqui-sodique cristallisé est déterminé par chromatographie liquide sous pression élevée (CLPE). Le système de CLPE utilisé est le suivant : 15 Colonne : Bonapack C-18 de Water's Associates Débit : 3 ml/minute
Solvant : 100 parties d'acétate d'ammonium 0,1 N et 6 parties d'alcool méthylique Solvant de l'échantillon : tampon phosphate à pH 7,4 20 Concentration de l'échantillon : 1 mg/ml
Volume de l'échantillon : 15 microlitres Les exemples suivants illustrent mieux le procédé et la composition de l'invention.
Exemple 1 25 On dissout dans 1,5 ml d'eau un mélange de 0,5 g du diacide d'oxa-[3-lactame et 0,5 g du sel disodique amorphe et on ajoute à la solution de l'acétone par portions à la température ambiante jusqu'à ce qu'un léger trouble persiste. On refroidit la solution, on l'ensemence avec des cristaux 30 du sel sodique sous forme D et on la conserve à une température d'environ - 20°C pendant quelques heures. On recueille par filtration le sel D-sesqui-sodique cristallisé qui précipite de la solution froide, on le lave avec de l'acétone et on le sèche sous vide. Les aiguilles cristallisées séchées 35 pèsent 0,257 g. Les cristaux fondent avec décomposition à 175°C-180°C.
L'analyse par chromatographie liquide sous pression élevée montre que le matériau cristallin comprend 93 % de l'épimère D et 7 % de l'épimère L.
Λ"*** Γ V ο 7
Exemple 2
On dilue à la température ambiante avec de l'acétone jusqu'à ce qu'on atteigne le point de trouble une solution 5 de 2,5 g du sel disodique de D,L-oxa-ß-lactame et de 2,5 g de diacide de D,L-oxa-B-lactame dans 5 ml d'eau. On refroidit la solution légèrement trouble à - 20°C pour la faire cristalliser. On recueille par filtration le sel sesqui-sodique de D-oxa-3-lactame cristallisé, on le lave avec de l'éther 10 diethylique et on le sèche. Les cristaux séchés pèsent 2,77g.
On dilue le filtrat avec de l'acétone jusqu'au point de trouble et on le conserve à - 20°C. La seconde récolte de sel D-sesqui-sodique obtenue pèse 0,249 g. Le produit cristallisé contient 7,7 % d'eau (détermination de Karl Fischer) 15 et est constitué à 96,7 % d'épimère D (CLPE).
Exemple 3
On dilue avec de l'acétone jusqu'au point de trouble une solution de 0,6 g du sel disodique de D,L-oxa-3~lactame et 0,3 g de D,L-diacide (rapport 2:1) dans 0,9 ml d'eau, 20 puis on la laisse reposer à environ - 20°C pour la faire cristalliser. On filtre, on lave et on sèche les cristaux du sel D-sesqui-sodique. Le produit cristallisé pèse 0,55 g.
Exemple 4
Recristallisation du sel sesqui-sodique de D-oxa-ß-25 lactarne.
On dilue avec de l'acétone jusqu'au point de trouble une solution de 2,068 g du sel D-sesqui-sodique dans 2 ml d'eau puis on la laisse reposer à environ - 20°C après ensemencement. On recueille par filtration la première récolte 30 de sel D-sesqui-sodique, on la lave et on la sèche.
Le produit cristallisé incolore pèse 960 mg.
On obtient les résultats analytiques suivants avec le sel D-sesqui-sodique recristallisé.
Micro-analyse pour C2oHi9N6°9SNal 5 · 1H20 35 Calculée : C, 41,99 ; H, 3,67 ; N, 14,69
Trouvée : C, 42,00 ; H, 3,19 ; N, 14,52
Sodium par absorption atomique :
Calculée : Na, 5,56 (valeur corrigée en fonction de 7,4 % d'eau et 5 % d'acétone) 8
Trouvée : Na, 5,49
Rapport D/L (CLPE) : D, 95,7 % L, 4,3 % 5 Titrage (^O) : pH initial 3,8 ; pKa^, 2,5 ; pKa2, 3,7 ; pKa3, 10,2.
* Par titrage, 11 échantillon du sel sesqui-sodique demande 0,5 équivalent d'hydroxyde de sodium pour compléter le titrage de pH 3,7 à pH 5,7.
10 Poids moléculaire apparent (titrage) : 563
Solvants résiduels (RMN) : acétone 5,15 %
Teneur en eau (Karl Fischer) : 7,36 %
Pouvoir rotatoire : [a]^ = - 18,05 (tampon à pH 7,0) ^a^365 = ~ ^-^^3 (tampon à pH 7,0)
Exemple 5 A une solution de 1 g (1,92 mmole) de D,L-diacide amorphe dans 0,48 ml d'eau, on ajoute 2,28 ml d'hydroxyde de 20 sodium IN (2,28 mmoles). Après addition de la base, on dilue la solution avec de l'acétone jusqu'au point de trouble et on la refroidit à une température d'environ - 20°C.
On ensemence la solution froide avec des cristaux du sel D-sesqui-sodique et on la laisse reposer au froid. Le sel 25 D-sesqui-sodique cristallise et on le filtre et on le sèche. Les cristaux pèsent 0,441 g.
Claims (4)
1. Sel D-sesqui-sodique du dérivé de diacide d'oxa-ß-lactame de formule 5 n OCH3 H°-/ ^.-Π+4-NH-f—/\ If—(I I ·“* COOH }·-i i—CH2-S-J il Y Y COOH CHa . * essentiellement exempt de la forme L.
2. Solvat acétonique du sel selon la revendication 1.
3. Procédé de préparation du sel D-sesqui-sodique du 15 dérivé de diacide d'oxa-ß-lactame selon la revendication 1, caractérisé en ce que 1) on ajoute de l'acétone à une solution dans l'eau contenant le sel D,L-disodique de formule OCHa 20 ηο-·( \-chJ~nh-;-/\ fl—jj ·=· C00~ Na+ i-CHsrS-· / II U J Y COO- Ha+ CHa 25 et le D,L-diacide de formule n OCHa
0. A HK _ >-ÇH-b-NH-r-T T |M| *-· ÎOOH τ M * 30 ÎoOH Ahs dans un rapport molaire du sel disodique au diacide compris entre 1 à 1 et 6 à 1, et 2) on refroidit la solution à une 35 température comprise entre - 35°C et - 10°C.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le rapport molaire du sel D,L-disodique au D,L-diacide est de 1:1 à 2:1.
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