CS212347B2 - Method of preparation of the d-sesquisodium salt x diacid oxa- betha - lactane - Google Patents
Method of preparation of the d-sesquisodium salt x diacid oxa- betha - lactane Download PDFInfo
- Publication number
- CS212347B2 CS212347B2 CS802746A CS274680A CS212347B2 CS 212347 B2 CS212347 B2 CS 212347B2 CS 802746 A CS802746 A CS 802746A CS 274680 A CS274680 A CS 274680A CS 212347 B2 CS212347 B2 CS 212347B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- salt
- diacid
- sesquisodium
- oxa
- acetone
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 abstract 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 6
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000021384 green leafy vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBPYTVBKHKUNHG-UHFFFAOYSA-N non-3-enoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC(O)=O ZBPYTVBKHKUNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Tento vynález se týká způsobu přípravy krystalického, v podstatě čistého D-isomeru seskvisodné soli dikyseliny ' oxa-beta-lakaamu s antibioiCcýfai účinky vzorce I.
COOH
CH3 (I)
Toto antibiotiUm bylo již popsáno v US patentu č. 4 138 486 ze 6. února 1979 a je značně účinné při léčení infekčních chorob působených jak grampoolUvními, tak gramnegativními bakteriemi.
Toto antibioikum je členem skupiny antibiotik, která má společné znaky s cefalosp^o^inovou skupinou antibiotik, nicméně se od této skupiny liší chemicky 1 biologicky. Strukturně se oddišují hlavně v tom, že obsahuj kyslíkový atom místo atomu síry u cefalosporinů. Dále se liší způsoby přípravy, které jsou jiné u oxa-beta-laktamů a jiné u semlisytttických cefalosporinových antibiotik. Biologicky. se tato antibiotika oddišují od cefalospooinů v první řadě vysokou účinnootí vůči pseudomonas a dalším gre^i^(^eg^1ti^vn^:^m bakteriím.
Látka vzorce I ve f^o^raě dvojsodné soli a v DjL-koonigiuraci na chirálním centru v alfa-karboxy-^-hydro^fernyacetyl) postraním řetězci byla připravena již ’ dříve. Nicméně D-epimer a způsob jeho přípravy nebyly dosud popsány. Dále, známé způsoby přípravy této dvojsod-r né soli vedly k nekrystaickým amoorfním pevným lákkám se stabilitnílt charakteгi8tiкali prokazujícími nevhodnost pro pooiužtí ve farmaceutických přípravcích.
DroOsodná sůl D,L-ddkyšaliny vzorce I má chemický název dvojsodná sůl kyseliny 7-beta- [DL- [karbbxy/ 4-hydrox;y?enyl/acetyl] amino] -7-alfa-me thooyy3-[[/ 1-me 1 H-t e traz ol-5-yl/thio]methyl]-8-oxo-5-oxa-1-azabicyklo [4,1,O]okt-2-en-karboxylové. V tomto textu je tato dvojsodná sůl pro zjednodušení označována jako dvojsodná sůl. oxa-beta-laktamu a volná diky selina jako dikyselina oxa-beta-laktamu.
Cílem tohoto vynálezu je způsob přípravy D-seskvisodné soli dikyseliny oxa-beta-laktamu s antibiotikými účinky vzorce I
COOH
N—N
I
CH3
Ci) v podstatě prosté L-formy.
Tento D-epimer seskvisodné soli vykazuje vyšší aatibilticklu účinnost než D,L-dvojsodná sůl vůči některým organismům (např. E. coli).
Tento vynález zahrnuje způsob přípravy D-seskvisodné soli dikyseliny oxa-beta-likttmiu vzorce I
(I) v poddtatě prosté --formy, vyznnču jící se tím, že se
1. přidá aceton k vodnému roztoku obsahujícímu D^-dvojsodnou sůl vzorce II
COCT Na+
CH3 (II) a D^-tyKn-inu vzorce I
HO
COOH CH3 (I) v molárním poměru dvojsodná soli k dikysellně v rozmezí od ku 1 do 6 ku 1 a
2. roztok se ochladí na teplotu mezi -35 °C až -10 °C.
D^seskrLs^odná sůl dikyseliny vzorce I se získá ve formě krystalických jehlic tajících při 175 až 180 °C za rozkladu. Utrafialové spektrum této látky v m ethanolu vykazuje absorpční maxima při 228 nm (epsi1on 17,300) a 270 nm . (epsilon 11,800).
Poměr D-epimeru к L-epimeru v seskvisodné soli získané tímto postupem se stanoví vysok od činnou kapalinovou chromatografií (HPLC) a kolísá od 93 % do 98 %.
Charakterizace formy soli získané uvedeným postupem jako seskvisodné soli je založena na výsledcích analýzy atomovou absorpcí, elementární analýzou a titrací. Vypočtený procentuální obsah sodíku v seskvisodné soli je 5,56· Procentuální obsah sodíku nalezený metodou atomové absorpce a korigovaný na obsah vody (stanovený metodou podle K. Fischera) a na přítomnost acetonu v produktu byl v mezích experimentální chyby, ačkoli se liSil v jednotlivých případech krystálizace.
Počáteční pH D-seskvisodné soli ve vodě bylo 3,8 a při titraci ve vodě byly zjiStěny tři hodnoty pKa: pKa^ 2,5, pKa2 3,7 a pKa^ 10,2. *
Seskvisodná sůl D-1-oxa-beta-laktamu podle tohoto vynálezu poskytuje farmaceuticky vhodnou krystalickou formu, kterou lze užít při přípravě přípravků pro parenterální podání.
D-epimer seskvisodné soli oxa-beta-laktamu se připraví postupem podle vynálezu z amorfní dvojsodné D,L-soli a dikyseliny D,L-oxa-beta-laktamu. Způsobem podle tohoto vynálezu se směs D,L-dikyseliny vzorce I a D,L-dvojsodné soli rozpustí ve vodě při teplotě v rozmezí 15 aŽ 35 °C a roztok se ředí acetonem, až roztok dosáhne bodu zákalu. Roztok se pak ochladí na krystalizační teplotu mezi -35 a -10 °C, až dojde ke krystalizaci. Krystalická seskvisodné sůl se oddělí z chladného roztoku a promyje se vhodným rozpouštědlem, jako je aceton nebo diethylether, a vysuší se.
Krystal!zace seskvisodné soli D-epimeru se zvýší naočkováním .vodného roztoku při bodu zákalu 8eskvisodnou solí D-epimeru.
Filtrát zbývající po oddělení D-seskvisodné soli může být znovu použit v tomto postupu, aby se získal další podíl D-epimeru. Tento filtrát se zředí acetonem opět až do bodu zákalu a ochladí se na krystalizační teplotu za vzniku dalšího podílu D-seskvisodné soli.
Dikyselina D,L-oxa-beta-laktemu a její dvojsodné sůl mohou-být smíchány v různých poměrech v pevném stavu před rozpuštěním ve vodě nebo mohou být odděleně rozpuštěny ve vodě a jejich roztoky potom smíseny. Alternativně lze připravit roztok dikyseliny a dvojsodné soli pro postup podle vynálezu přidáním od 1 do 1,5 ekvivalentu hydroxidu sodného к suspenzi amorfní D,L-kyseliny ve vodě. D,L-kyselina je Částečně rozpustná ve vodě. Vzniklý roztok se pak zředí acetonem a ochladí se na krystalizační teplotu podle postupu tohoto vynálezu.
Ačkoliv koncentrace D,L-dlkyseliny a D,L-dvojsodné soli ve vodném roztoku se nezdá být rozhodující, získají se vyšší výtěžky D-seekvisodné soli, je-li koncentrace roztoku od 0,1 do 1 g celkové hmotnosti D,L-dikyseliny a D,L-dvojsodné soli v jednom mililitru vody.
Jak bylo uvedeno výše, D,L-dikyselina a D,L-dvojsodná sůl mohou být přítomny v roztoku v různých vzájemných poměrech. V tomto postupu může být molámí poměr D,L-dvojsodné soli к D ,L-diky sel i ně v roztoku od 1:1 do 6:1. Při vyšších poměrech dvojsodné soli к diky seli ně může dojít ke strhávání D,L-dvojsodné soli к požadované D-seskvisodné soli. Výhodný poměr je od 1 do 2 molů D,L^dvojsodné soli na 1 mol D,L-dikyseliny.
Při ředění vodného roztoku D,L-dvojsodné soli a D,L-dikyseliny acetonem je dosaženo bodu zákalu, když zředěný roztok obsahuje 80 až 90 objemových procent acetonu.
Krystaly D-seskvisodné soli získané způsobem podle vynálezu jsou solvatovány acetonem. Aceton je v solvátu přítomen přibližně v poměru 1:1 к seskvisodné soli. Aceton je v krystalech seskvisodné soli volně vázán a většinu acetonu lze odpařit ve vakuu.
Aceton užitý v postupu slouží jako látka zamezující rozpouštění a tvoří také krystalický solvát a tak podporuje tvorbu krystalické seskvisodné soli.
Čistotu D-seakviaodné soli lze rekryatalizací za podmínek podle vynálezu. Například D-seakviaodné sůl se rozpistí ve vodě a roztok se zředí acetonem až k bodu zákalu . Stáním při krystalizaění teplotě se opět vysráží D-aeskvisodná sůl ve formě krystalických jehlic eolvatovaných acetonem.
Způsob podle vynálezu po Bytuje krystalickou D-eeskvlsodnou sůl v podstatě prostou L-epimeru. Výraz v podstatě proatá L-epimeru zde použitý se vztahuje na krystalickou seksvisodnou sůl obsáhijící 90 % nebo více D-epimern£ formy.
Jak bylo uvedeno výěe, poměr D-epimeru k L-epimeru v krystalické seskvisodné soli byl stanoven vysokoúěinnou kapalinovou cbromattgrrfií (HPW). Použitý HPLC systém charakterizují tyto údaje:
| Kolona: | Water*B Assoocates Bonapak C-18 |
| Průtok: Roopooutědlo: RooporUtědlo.vzorku: | 3 ml/min 0,1N octan amonný - 100 dílů aathylalkohol - - 6 dílů fosfátový pf pH 7,4 |
| Koncentrace vzorku: Objem vzorku: | 1 mr/ml 15 milkooitrů |
Násadu jící příklady dále popisují způsob podle vynálezu.
Přikladl
Směs 0,5 r dikyseliny o:xt-bett-laktaau a 0,5 r amorfní dieodné soli se rozpuusí v 1,5 ml vody a po Částech se přidává aceton až do vzniku slabého zákalu. Roztok se ochladí, naočkuje krystaly D-sodné soli a ponechá při teplotě asi -20'°C několik hodin. Krystalická D-seskvisodná sůl vysrážená z chladného roztoku se odfltruje, promyje acetonem a suší ve vakuu. Suché krystalické jehlice váží 0,257 g. Krystaly tají za rozkladu při 175 až 180 °C.
Analýzou vysokotlakém kapalinovou chrrmattrrrfií bylo zjištěno v krystaicckém ma^eiálu 93 % D-epimeru a· . 7 % L-epimeru. '
Příklad 2
Roztok 2,5 r D,L-oxa-betα-laktamové d^odné soli a 2,5 r dikyseliny D,L-oratbbtatlakttmu v 5 ml vody se ředí acetonem při teplotě místnosti až do dosažení bodu zákalu. Slabě turbidický roztok se pro Crystaliztel ochladí na -20 °C. KrystаlieCá seskvisodné sůl D-oxa-beta·аlаktааu se odfiltruje, promyje ϋnthylethenea a suší. Suché krystaly váží 2,77 r.
Filtrát se zředí acetonem do dosažení bodu zákalu a ponechá při -20 °C. Získaný druhý podíl D-seskvisodné soli vážil 0,249 g. Krystálický produkt obsahoval 7,7 % vody (Karl Fischer) a 96,7 % formy D (HPJL).
Příklad 3
Roztok 0,6 r disodné soli D^-cxo^ata-la^amu a 0,3 r DL-diky šaliny (poměr 2:1) . v 0,9 ml vody se zředí acetonem do bodu zákalu a pak ponechá krystalizovat stáním asi při -20 °C. Krystaly D-seskvisodné soli se oddiltrují, prommyjí á suší. Krystalický produkt vážil 0,55 r.
Příklad 4
Retky ssalizace D-oxa-beta-laktamové seskvisodné soli
Roztok 2,068 g D-seskvisodné soli ve 2 ml vody se zředí acetonem do bodu zákalu a pak ponechá stát po naočkování při asi -20 °C.· První poddl D-seskvisodné soli se oddělí filtrací, pro^je a suší. Bezbarvý krystalický produkt vážil 960 mg.
Nááledující analytické údaje byly'získány pro rekrystalovanou D-eeskvisodnou sůl.
Miikoanalýza pro €20Η19Ν6°9θίΙβ1,5 · 1H2° vypočteno: 41,99 % C, 3,67 % H, 14,69 %N, nalezeno: 42,00 % C, 3,19 % H, 14,52 % N.
Sodík atomovou absorpcí:
| vypočteno: 5,56 Na | (korigováno na 7,4 % vody a 5 % acetonu) |
| Poměr D/L (HRD: D L | 95,7 « 4,3 % |
Titrace (HgO): počáteční pH 3,8; pKa, 2,5;
pKag 3,7; pKa-j 10,2.
Pro titraci vzorku seskvisodné soli vypočteno 0,5 ekvivalentu hydroxidu sodného pro úplnou titraci z pH 3,7 na pH 5,7.
| Pddnnivá molekulová hmoonost (titraci): | 563 |
| Pbylé rozpouštědlo (NMR): | aceton 5,15 % |
| Obsah vody (Karl Fischer): Speecfické otáčivost: | 7,36 % |
M = -18,05° (puf* pH 7,0)
L JD
365
-111,53 (pufr pH 7,0)
P ř í k 1 a d 5
K roztoku 1 g (1,92 mmal) amoofní DjL-dúkPseliny v 0,48 ml vody se přidá 2,28 ml 1K hydroxidu sodného (2,28 mrnmol. Po přidání báze ee roztok zředí acetonem do bodu zákalu a ochladí na teplotu asi -20 °C. Chladný roztok se naočkuje krystaly D-seskvisodné soli a ponechá stát v chladu. Vykrrysaluje D-seskvisodná sůl, odiltruje se a suší. Krystaly váží 0,441 g.
T VYNÁLE ZU
Claims (2)
1. Způůso přřpravy --seskisodné ssll dikysellny oxa-beta-laktamu vzorce 1
COOH
CH3 v podstatě prosté L-formy, vyznačující se tím, že se přidá aceton k vodnému roztoku obsahujícímu D,L-disodnou sůl vzorce II ho-/A-ch-c~nh—j—n—n
COO-Ná*· Q-^NyJ-CH2-S —4ΝΛ
COO“Na+ CH3 a D,L-(d.tyselinu vzorce I
COOH
CH3 v molárním poměru . Sisoli k Sikyselině od 1 ku 1 do 6 ku 1, a roztok se ochladí na teplotu mezi -35 a -10 °C.
2. Způsob podle bodu 1, vyznnčuuící se tím, že se použije D,L-dlsodná sůl a D,L-dikyselína v molároím poměru 1:1 až 2:1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/032,840 US4259485A (en) | 1979-04-24 | 1979-04-24 | Crystallization process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS212347B2 true CS212347B2 (en) | 1982-03-26 |
Family
ID=21867102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS802746A CS212347B2 (en) | 1979-04-24 | 1980-04-18 | Method of preparation of the d-sesquisodium salt x diacid oxa- betha - lactane |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4259485A (cs) |
| EP (1) | EP0018760B1 (cs) |
| JP (1) | JPS55143992A (cs) |
| KR (1) | KR840000036B1 (cs) |
| AR (1) | AR225174A1 (cs) |
| AT (1) | AT368158B (cs) |
| AU (1) | AU531272B2 (cs) |
| BE (1) | BE882849A (cs) |
| BG (1) | BG34904A3 (cs) |
| CA (1) | CA1124236A (cs) |
| CH (1) | CH645901A5 (cs) |
| CS (1) | CS212347B2 (cs) |
| DD (1) | DD150205A5 (cs) |
| DE (1) | DE3067412D1 (cs) |
| DK (1) | DK172880A (cs) |
| EG (1) | EG14334A (cs) |
| ES (1) | ES490828A0 (cs) |
| FI (1) | FI801252A7 (cs) |
| FR (1) | FR2455043A1 (cs) |
| GB (1) | GB2047703B (cs) |
| GR (1) | GR68048B (cs) |
| HU (1) | HU182127B (cs) |
| IE (1) | IE49703B1 (cs) |
| IL (1) | IL59895A (cs) |
| IT (1) | IT1141294B (cs) |
| LU (1) | LU82384A1 (cs) |
| NZ (1) | NZ193482A (cs) |
| PH (1) | PH15146A (cs) |
| PL (1) | PL124423B1 (cs) |
| PT (1) | PT71115A (cs) |
| RO (1) | RO79315A (cs) |
| SU (1) | SU925251A3 (cs) |
| YU (1) | YU108180A (cs) |
| ZA (1) | ZA802329B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56103185A (en) * | 1980-01-22 | 1981-08-18 | Shionogi & Co Ltd | Malonamidoxa-dethia-cephem compound |
| JPS5711909A (en) * | 1980-06-23 | 1982-01-21 | Shionogi & Co Ltd | Stable freeze-dried preparation of beta-lactam |
| JPS597193A (ja) * | 1982-07-02 | 1984-01-14 | Shionogi & Co Ltd | マロニルメチル基の異性化方法 |
| RU2555360C2 (ru) * | 2012-11-06 | 2015-07-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ определения воды в координационных соединениях |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1085392A (en) * | 1976-03-25 | 1980-09-09 | Masayuki Narisada | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins |
| GB1557552A (en) * | 1977-02-15 | 1979-12-12 | Shionogi & Co | 1 oxadethiacepham compounds |
| CA1100962A (en) * | 1977-04-28 | 1981-05-12 | Yoshio Hamashima | Haloarylmalonamidooxacephalosporins |
| JPS609718B2 (ja) * | 1977-08-25 | 1985-03-12 | 塩野義製薬株式会社 | チアジアゾリルチオセフアロスポリン類縁抗生物質 |
| BE871213R (fr) * | 1978-10-12 | 1979-02-01 | Shionogi & Co | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporines |
-
1979
- 1979-04-24 US US06/032,840 patent/US4259485A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-04-17 AT AT0207380A patent/AT368158B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-18 PT PT71115A patent/PT71115A/pt unknown
- 1980-04-18 DE DE8080301269T patent/DE3067412D1/de not_active Expired
- 1980-04-18 NZ NZ193482A patent/NZ193482A/xx unknown
- 1980-04-18 EP EP80301269A patent/EP0018760B1/en not_active Expired
- 1980-04-18 FR FR8008779A patent/FR2455043A1/fr active Granted
- 1980-04-18 ZA ZA00802329A patent/ZA802329B/xx unknown
- 1980-04-18 GB GB8012882A patent/GB2047703B/en not_active Expired
- 1980-04-18 FI FI801252A patent/FI801252A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-04-18 CA CA350,223A patent/CA1124236A/en not_active Expired
- 1980-04-18 BE BE1/9791A patent/BE882849A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-18 CS CS802746A patent/CS212347B2/cs unknown
- 1980-04-19 GR GR61721A patent/GR68048B/el unknown
- 1980-04-21 PH PH23926A patent/PH15146A/en unknown
- 1980-04-21 PL PL1980223649A patent/PL124423B1/pl unknown
- 1980-04-21 IT IT21527/80A patent/IT1141294B/it active
- 1980-04-21 YU YU01081/80A patent/YU108180A/xx unknown
- 1980-04-21 AU AU57633/80A patent/AU531272B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1980-04-21 RO RO80100909A patent/RO79315A/ro unknown
- 1980-04-22 CH CH309480A patent/CH645901A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 IL IL59895A patent/IL59895A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 LU LU82384A patent/LU82384A1/fr unknown
- 1980-04-22 EG EG246/80A patent/EG14334A/xx active
- 1980-04-22 AR AR280762A patent/AR225174A1/es active
- 1980-04-22 HU HU80987A patent/HU182127B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 IE IE804/80A patent/IE49703B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 BG BG047486A patent/BG34904A3/xx unknown
- 1980-04-23 DK DK172880A patent/DK172880A/da not_active IP Right Cessation
- 1980-04-23 JP JP5485180A patent/JPS55143992A/ja active Granted
- 1980-04-23 ES ES490828A patent/ES490828A0/es active Granted
- 1980-04-23 SU SU802912148A patent/SU925251A3/ru active
- 1980-04-24 DD DD80220683A patent/DD150205A5/de unknown
- 1980-04-24 KR KR1019800001690A patent/KR840000036B1/ko not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS220790B2 (en) | Method of separation of the -6-methoxy-alpha-methyl-2-naphtalene vinegar acid from the mixtures of the a/-/-6-methoxy-alpha-methyl-2/naphtalene vinegar acid or salts thereof | |
| FR2626003A1 (fr) | Sels de cephalosporine, melanges contenant ces sels et procede de preparation du sel d'addition d'acide sulfurique | |
| EP0112550B1 (de) | Kristallisierte Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US4727065A (en) | Bis-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol(2R-cis)-(3-methyloxiranyl)-phosphonate, a method of preparing same, and pharmaceutical compositions containing same | |
| CS212347B2 (en) | Method of preparation of the d-sesquisodium salt x diacid oxa- betha - lactane | |
| EP0027597B1 (en) | Mono(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol)(2r-cis)-(3-methyloxiranyl)phosphonate, its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| AT392643B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen derivaten der 7-(d-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido)-3- ((z)-1-propenyl)ceph-3-em-4-carbonsaeure | |
| CZ266697A3 (en) | Salts of clavulanic acid | |
| HU193534B (en) | Process for producing salts of n-/phosphono-methyl/-glycine | |
| SU860705A3 (ru) | Способ получени кристаллической формы D-конфигурации диаммониевой соли 7 - -карбокси- -( -оксифенил)ацетамидо/-7 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| US4791196A (en) | Crystalline cephem carboxylic acid addition salt | |
| EP0261823A1 (en) | Stable hydrate of penicillin derivative and process for preparing same | |
| JPH0157115B2 (cs) | ||
| KR840002143B1 (ko) | N-카복시 세파드록실 디나트륨염의 제조방법 | |
| HU180161B (en) | Process for preparing crystalline,stable prostaglandin f down 2alpha with a melting point over 35 c from contaminated prostaglandin f down 2alpha containing 50-98% prostaglandin f down 2alpha | |
| GB2129429A (en) | B-lactam antibiotics | |
| IE45684B1 (en) | Crystallised potassium salt of adenosine5-5'-diphosphoric acid and process for its preparation |