DK162054B - Cephalosporinsalte, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt injicerbare praeparater indeholdende samme - Google Patents
Cephalosporinsalte, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt injicerbare praeparater indeholdende samme Download PDFInfo
- Publication number
- DK162054B DK162054B DK020789A DK20789A DK162054B DK 162054 B DK162054 B DK 162054B DK 020789 A DK020789 A DK 020789A DK 20789 A DK20789 A DK 20789A DK 162054 B DK162054 B DK 162054B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- water
- monohydrate
- mixture
- salts
- Prior art date
Links
- -1 CEPHALOSPORIN SALTS Chemical class 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 9
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 19
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 5
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 claims description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical group NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N hydron;2,4,5,6-tetrafluorobenzene-1,3-diamine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=C(F)C(N)=C(F)C(F)=C1F QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-Trichlorotrifluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(Cl)Cl AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 2
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 2
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 2
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
DK 162054B j i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte særligt stabile dihydrochlorid,mono- og dihydratsalte af 7-[ot-(2-aminothiazol-4-yl)-ft-(Z)-methoxyimi noacetamido]-3-[(1-methyl-l-pyrrol idinio)methyl]-3-cephem-carboxylat.
5 I US-patentskrift nr. 4.406.899 beskrives 7-[ft-(2-aminothiazol-4- yl) -α- (Z) -methoxyimi noacetami do] -3- [ (1 -methyl -1 -pyrrol i di ni ojmethyl ] -3-cephem-4-carboxylat i zwitterionform samt tilsvarende syreadditionssalte (som er til stede i zwitterionform i injicerbare præparater), og det vises, at zwitterionformen har bredere aktivitetspektrum end ceftazidim 10 og cefotaxim.
Ovennævnte cephalosporiner er imidlertid kun stabile i nogle få timer som injicerbare præparater, og selv som tørt pulver er zwitter-ionformen ustabil ved stuetemperatur og mister 30% eller mere af aktiviteten ved opbevaring ved forhøjede temperaturer (f.eks. 45°C og 15 derover) på kun én uge og kræver derfor specielt isoleret indpakning og/eller opbevaring i køleskab, og ovennævnte cephalosporiner har indpaknings- og opbevaringsproblemer sammenlignet med ceftazidim og cefotaxim.
I US-patentskrift nr. 4.406.899 beskrives syreadditionssalte, men 20 ikke fremgangsmåden til fremstilling af disse salte, eller om disse salte har god stabilitet i tør pulverform. Kessler et al., "Comparison of a New Cephalosporin, BMY 28142, with other Broad-Spectrum j8-Lactam Antibiotics", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 27, nr. 2, side 207-216, beskriver sulfatsaltet, men ikke en fremgangsmåde til 25 fremstilling deraf eller om dette salt er stabilt ved stuetemperatur og forhøjet temperatur i tør pulverform.
Fra dansk patentansøgning nr. 3718/86 kendes dihydrochlorid,an-hydratet af 7-[a-(2-aminothiazol -4-yl)-a-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl -1-pyrrol i di n i o)methyl]-3-cephem-carboxylat. Dette salt 30 udviser en i forhold til zwitterionformen fremragende stabilitet ved forøget temperatur. Det har imidlertid nu overraskende vist sig, at de tilsvarende dihydrochlorid,mono- og dihydratsalte besidder en endnu højere stabilitet.
Syreadditionssaltene ifølge opfindelsen er krystallinske salte af 35 7-[ot- (2-ami nothi azol-4-yl)-α-(Z)-methoxyimi noacetami do]-3-[(1-methyl -1-pyrrolidinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat. Det i det foreliggende anvendte udtryk "krystallinsk" betyder et i det mindste i nogen grad
DK 162054 B
2 karakteristisk arrangement af molekyler.
Når de omhandlede syreadditionssalte formes til vandige injicer-bare præparater og indstilles til pH 6,0, tilvejebringes zwitterionen i opløsningen. Zwitterionen har formlen 5 N—t— C—CONK“-|—__ ίο no-ch, coo® CHj På tegningen viser 15 figur I en grafisk afbildning af det infrarøde absorptionsspektrum af det krystallinske dihydrochlorid,monohydrat af 7-[a-(2-aminothiazol- 4-yl)-α-(Z)-methoxyimi noacetami do]-3-[(1-methyl-1-pyrrol tdin i o)methyl]- 3-cephem-4-carboxylat.
Den bredspektrede anvendelse mod forskellige organismer med 20 zwitterionformen, og således anvendelse af vandige præparater fremstillet ud fra saltene deri, er vist via data i US-patentskrift nr.
4.406.899.
Vandige præparater fremstillet ud fra de omhandlede syreadditionssalte ved tilsætning af sterilt vand tilvejebringer sure opløsninger, 25 som fremkalder uacceptabel irritation ved intravenøs administrering til kaniner og uacceptabel smertefuld følelse ved intra-muskulær administrering til kaniner. Det har vist sig, at disse uheldige karakteristika kan overvindes ved at anvende de omhandlede salte i en fysisk blanding (dvs. en blanding af faste stoffer) med en farmaceutisk acceptabel, 30 ikke-toksisk, organisk eller uorganisk base i forhold, der er tilstrækkelige til at give en pH-værdi på ca. 3,5 til ca. 7 ved fortynding med vand til en .zwitterionaktivitet fra ca. 1 mg/ml -til 400 mg/ml, almindeligvis 250 mg/ml (som bestemt ved højtryksvæskechromatografi, herefter HPLC).
35 Det foretrukne salt til anvendelse som et fremstillingsmellem produkt er det krystallinske svovlsyreadditionssalt. Det foretrækkes, fordi dets lave opløselighed i vand (25 mg/ml) giver høj udvinding fra
DK 162054 B
3 et vandigt medium ved udkrystallisering og god renhed.
Det krystallinske svovlsyreadditionssalt kan let fremstilles ved en fremgangsmåde, der omfatter, at man (a) danner en blanding af (i) mindst 1 molækvivalent svovlsyre og (ii) zwitterion i en mængde, der er 5 tilstrækkelig til at give en koncentration i blandingen på mere end 25 mg/ml, (b) udkrystalliserer svovlsyreadditionssaltet, og (c) isolerer krystallinsk svovlsyreadditionssalt.
De omhandlede krystallinske salte (herefter benævnt de omhandlede salte) udviser fremragende stabilitet ved stuetemperatur og har et 10 styrketab (som bestemt ved HPLC) på mindre end 1% ved opbevaring i en måned ved stuetemperatur. Disse salte udviser også fremragende stabilitet ved forhøjede temperaturer.
Saltene ifølge opfindelsen har vandopløseligheder på mere end 200 mg/ml, og udkrystalliseres derfor fortrinsvis fra organiske opløsnings-15 midler fremfor vand til opnåelse af gode udbytter.
Herefter beskrives fremstillingen af de omhandlede salte.
Som beskrevet ovenfor fremstilles svovlsyreadditionssaltet ifølge opfindelsen ved en fremgangsmåde, der omfatter, at man (a) danner en blanding af (i) mindst 1 molækvivalent svovlsyre og (ii) zwitterion 20 svarende til saltet i en mængde, der er tilstrækkelig til at give en koncentration i blandingen på mere end 25 mg/ml, (b) udkrystalliserer og (c) isolerer det krystallinske svovlsyreadditionssalt. Zwitterionen anvendes fortrinsvis i trin (a) i en mængde, der giver en koncentration i blandingen på ca. 100 mg/ml til ca. 200 mg/ml, og trin (b) udføres i 25 et vandigt medium fri for organiske opløsningsmidler. Almindeligvis anvendes ikke mere end 2 molækvivalenter svovlsyre i trin (a). Zwitterion anvendes normalt i trin (a) i en mængde, der giver en koncentration i blandingen på mindre end 500 mg/ml.
Trin (a) udføres let ved enten at sætte fast zwitterion til en 30 svovlsyreopløsning (f.eks. 1 N H^SO^) under hurtig omrøring til dannelse af en opløsning. Trin (a) kan alternativt udføres ved at opløse den faste zwitterion i vand og langsomt tilsætte svovlsyre under omrøring til dannelse af en opløsning.
Trin (b) udføres ved at fremkalde udkrystallisering, fortrinsvis 35 ved podning, og derefter opslæmning, fortrinsvis i 15 minutter til 2 timer. Udkrystallisationstrinnet udføres fortrinsvis i et vandigt medium, fri for organisk opløsningsmiddel, og i sådanne tilfælde opnås
DK 162054 B
4 almindeligvis renheder på mere end 98%. Selv om tilstedeværelse af et organisk opløsningsmiddel, såsom acetone, fremkalder udkrystallisation og forøget udbytte ved at sænke opløseligheden af det dannede svovlsyreadditionssalt i krystallisationsmediet, kan det også fremkalde præcipi-5 tering af urenheder, der resulterer i formindsket renhed. Når zwitter-ionen anvendes i trin (a) i en mængde, der giver en koncentration i blandingen på mindre end 25 mg/ml, skal et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis acetone, være til stede i krystallisationsmediet til tilvejebringelse af rimelig udvinding. Anvendes acetone sker dette for-10 trinsvis i en mængde fra 0,5 til 10 volumener pr. volumen vandigt krystallisationsmedium.
Trin (c) udføres ved at separere krystallerne fra krystal!i sationsmediet, fortrinsvis ved vakuumfiltrering, og vask, f.eks. med acetone/vand efterfulgt af acetone alene eller 0,1 N svovlsyre (f.eks.
15 1/10 volumen) efterfulgt af acetone (f.eks., 1/4 volumen) og derefter tørring, f.eks. vakuumtørring ved 30-50°C i 4-20 timer.
Den omhandlede fremgangsmåde til dannelse af svovlsyreadditionssaltet resulterer i rensning af zwitterionformen på grund af den begrænsede opløselighed af svovlsyreadditionssaltet sammenlignet med zwitter-20 ionformen og kan anvendes til rensning af zwitterion uden isolering som et faststof. Hvis det er ønskværdigt at opnå praktisk taget ren zwitterion (fri base) ud fra det dannede svovlsyreadditionssalt, kan dette opnås ved opløsning af saltet i vand, tilsætning af BaiOH^.e^O i en mængde på 90-100% ved en pH-værdi mindre end 6,5 til præcipitering af 25 BaS04, filtrering til fjernelse af BaSO^ og udvinding af filtratet indeholdende zwitterionen opløst deri og anvendelse deraf som en opløsning, eller isolering af fast zwitterion (fri base) ved lyophili sering deraf eller ved tilsætning af acetone til præcipitering af amorf zwitterion efterfulgt af isolering af fast zwitterion ved vakuumfiltrering, vask 30 f.eks. med acetone og vakuumtørring. Alternativt omdannes svovlsyreaddir tionssaltet til den frie base ved anvendelse af ionbytterharpikser, f.eks. Dowex WGR® (en svag base-anionbytterharpiks) og Dowex XU-40090.01® (en stærk syre kationbytterharpiks) med efterfølgende lyophili sering. Det krystallinske di-saltsyreadditionssalt,monohydrat og 35 -dihydrat fremstilles ud fra zwitterionformen som omhandlet i eksemplerne.
Saltene ifølge opfindelsen udformes til injicerbare præparater ved
DK 162054 B
s fortynding med sterilt vand og pufferindstilling til pH 3,5-7 til dannelse af en injicerbar koncentration på 1 mg/ml til 400 mg/ml zwitterion. Egnede puffermidler omfatter f.eks. trinatrium-ortho-phosphat, natriumbicarbonat, natriumcitrat, N-methylglucamin, L(+)-lysin 5 og L(+)-arginin. Til intramuskulær eller intravenøs administrering til et voksent menneske er en samlet dosis på ca. 750 til 3000 mg/dag i afdel te doser almindeligvis tilstrækkelig.
Saltene ifølge opfindelsen udformes ikke ønskeligt til injicerbare præparater bare ved tilsætning af sterilt vand, fordi de omhandlede 10 salte når de opløses giver præparater med meget lave pH-værdier (1,8-2,5), hvilket forårsager en meget smertefuld følelse ved injektion. Som antydet ovenfor har det vist sig, at disse mangler kan overvindes ved udformning af saltene ifølge opfindelsen til en fysisk, dvs. fast, blanding med farmaceutisk acceptable, almindeligvis faste ikke-toksiske 15 organiske eller uorganiske baser i forhold, der kan tilvejebringe en pH-værdi i området fra ca. 3,5 til ca. 7, fortrinsvis fra ca. 4 til ca. 6, ved fortynding af blandingen med vand til en inji-cerbar koncentration fra 1 mg/ml til 400 mg/ml zwitterion, f.eks. en zwitterionaktivitet på 250 mg/ml som bestemt ved HPLC.
20 Det nøjagtige forhold mellem ingredienserne i den fysiske blan dingen varierer fra ét parti salt til et andet, da renheden af saltet varierer fra parti til parti. Forholdet mellem ingredienserne bestemmes for et særligt parti ved forudtitrering af en prøve til opnåelse af en udvalgt pH-værdi inden for ovennævnte område.
25 Den fysiske blanding er let at opbevare og forsende i fast form, idet der derved drages fordel af de omhandlede saltes stabilitet, og blandingen kan let omdannes til et injicerbart præparat ved tilsætning af vand, f.eks. af en sygeplejerske eller læge lige før anvendelse.
Den fysiske blanding fremstilles ved at blande saltet og basen til 30 en ensartet blanding, f.eks. ved anvendelse af en standardblender i en tør atmosfære, og den fyldes fortrinsvis derefter i et hætteglas eller en anden beholder, hvilket foregår under aseptiske forhold.
De baser, der anvendes i blandingen omfatter f.eks. trinatrium-orthophosphat, natriumbicarbonat, natriumcitrat, N-methylglucamin, L(+)-35 lysin og L(+)-arginin. L(+)-lysin og L(+)-arginin foretrækkes, da blandinger indeholdende disse er rekonstituerede til tilvejebringelse af injicerbare præparater, som ved injektion giver mindre smerte hos dyr 6
DK 162054B
end præparater afledt fra blandinger indeholdende andre baser. L(+)-arginin anvendes fortrinsvis i et forhold til tilvejebringelse af en pH-værdi på 3,5-6 ved fortynding af blandingen med vand til opnåelse af et præparat med en zwitterionaktivitet på 250 mg/ml (som bestemt ved HPLC).
5 De omhandlede salte og praktisk taget tørre fysiske blandinger indeholdende disse kan oplagres uden afkøling eller isolerende pakning og stadig have kraftig styrke.
I flere af de omhandlede præparater anvendes den ustabile zwitter-ion som udgangsmateriale. Fremstillingen deraf er beskrevet i eksempel 10 1-3 i US-patentskrift nr. 4.406.899. Zwitterionen er beskrevet i US-patentskrift nr. 4.406.899 som 7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol- 4-yl)acetamido-3-[(l-methyl-l-pyrrolidinium)methyl]-3-cephem-4-carboxylat.
Den foreliggende opfindelse er illustreret i de følgende udføre!-15 seseksempler.
Eksempel 1
Fremstilling af dihydrochlorid,monohydrat ved sulfat-amin-metoden 20 (a) Omdannelse af sulfat til zwitterion
Sulfatsaltet fremstillet i eksempel 1, 300 g (0,581 mol) sattes til en omrørt blanding af Amber!ite LA-2® (600,5 ml, 1,332 mol), "Freon TF" (4,5 liter) og vand til injektion, USP (900 ml) og blandingen omrørtes i 1 time ved 23°C. Efter separering af faser vaskedes den 25 organiske fase med vand (225 ml) og de kombinerede vandige faser omrørtes med en opløsning af Amber!ite LA-2® (421 ml, 0,933 mol) i "Freon TF" (3,6 liter) i én time ved 23°C. den vandige fase ekstraheredes med "Freon TF" (2 x 375 ml) og det resterende opløsningsmiddel fjernedes i vakuum. Opløsningen "behandledes med affarvende carbon (30 g) og diatomé 30 filterhjælp (24 g), og faststoffet fjernedes ved vakuumfiltrering og vaskedes med vand (420 ml).
(b).Omdannelse af zwitterion til dihydrochlorid,monohydrat
Filtratet fra ovennævnte afsnit (a) afkøledes til 5°0. Vandig 35 saltsyre (6 N, 302,4 ml, 1,82 mol) efterfulgt af acetone (3,61 liter) tilsattes, medens temperaturen holdtes på 5-9°C. Efter udkrystallisation (forskellige metoder til fremkaldelse af udkrystallisation kan
DK 162054 B
7 være ønskværdige på dette tidspunkt, såsom podning) behandledes blandingen med vandig saltsyre (6 N, 216 ml, 1,3 mol). Blandingen omrørtes så i 10 minutter og behandledes med yderligere acetone (9,02 liter) ved tilsætning i løbet af 1 time ved 5-8°C. Opslæmningen omrørtes i 1 time 5 ved 0-5°C og produktet opsamledes ved filtrering, vaskedes med acetone (2 x 750 ml) og vakuumtørredes til konstant vægt ved 45°C (20 timer). Dihydrochlorid,monohydratet opnåedes som et hvidt krystallinsk faststof (259,7 g, 88,6% aktivt udbytte). NMR- og IR-spektrer bekræftede den tildelte struktur, renhed ved HPLC-analyse var 100%.
10 Analyse for CjgHggNgOgSgClg·HgO:
Beregnet: C: 39,93%, H: 4,94%, N: 14,70%, S: 11,22%, Cl: 12,41%, H20: 3,15%.
Fundet: C: 39,70%, H: 4,80%, N: 14,64%, S: 11,12%, Cl: 12,44%, H20: 3,34%.
15 Røntgen-d i ffrakt i onsmønster Røntgen-diffraktionsmønstret for det krystallinske dihydro-chlorid,monohydrat fremstillet som beskrevet ovenfor i eksempel 11 bestemtes ved hjælp af et Rigaku pul ver-diffraktometer under anvendelse 20 af et røntgenrør med kobber-antikatode, et nikkelfilter og prøven indeholdt i en glasskål. Scanningshastigheden var 2°/minut i et område fra 5-40° og et kort optegnedes mekanisk til at vise vinklerne for maksimal diffraktion. Ud fra dette beregnedes mellemrum (d) og relativ tæthed (I/IQ) anført nedenfor.
25 8
DK 162054B
Røntgen-pulverdiffraktion - di saltsyre,monohydrat d I/I0 (%) 5 10,21 100 8.62 13 6.78 23 6,28 9 5,84 9 10 5,12 4 5,01 9 4.95 5 4,74 38 4.62 4 15 4,50 4 4,44 4 4,26 32 4.10 4 3.95 33 20 3,90 28 3.78 39 3,64 5 3,59 13 3,48 10 25 3,39 15 3,32 10 3,21 10 3.11 10 3,04 5 30 2,99 13 2,93. 15 2,76 5 2.63 __ - 10 2,51 10 35 2,43 5 2,38 7
DK 162054 B
9
Eksempel 2
Fremstilling af di hydrochloric!,monohydrat ved sulfat-harpiks-metoden (a) Omdannelse af sulfat til zwitterion ..........
5 Sulfatsaltet fremstillet som beskrevet i eksempel 1 (300 g, 0,518 mol) sattes til en mekanisk omrørt suspension af Dowex WGR® harpiks (568,6 g, 1,762 mol) i vand til injektion, USP (690 ml) og blandingen omrørtes i 1 time ved 20°C. Harpiksen er en svag base epoxyamin-polymer. Efter blanding fjernedes harpiksen ved vakuumfiltrering og 10 vaskedes med vand (2 x 288 ml). Filtratet behandledes med affarvende carbon (15 g) og diatomé filterhjælp (7,5 g), og faststofferne fjernedes derefter ved filtrering og vaskedes med vand (2 x 144 ml).
(b) Omdannelse af zwitterion til di saltsyre,monohydrat 15 Filtratet fra ovennævnte afsnit (a) omdannedes på samme måde som beskrevet i eksempel 1, afsnit (b). Andre vanduopløselige særlige ionbytterharpikser (svage baser) kan erstatte Dowex WGR® i afsnit (a).
1 dette eksempel anvendes Bio-Rad AG3-X4A, som er en svag base polystyren-di vinylbenzenharpi ks.
20
Ved ovennævnte metoder i eksempel 1 og 2 fremstilledes rutinemæssigt monohydrat med et vandindhold på 2,46-3,70% med en gennemsnitlig værdi på 3,31%. Værdien beregnet ud fra den støkiometriske formel er 3,15%. Tørring ved 57°C i en desikkator ved reduceret tryk (0,001 25 mmHg) over P-gOg i 5 dage eller ved reduceret tryk (10 mmHg) ved 45°C i 2 dage resulterede ikke i vægttab. Opbevaringsstabilitet ved 56°C i 3 uger gav et styrketab på 0,6%, hvilket var en væsentlig forbedring i forhold til anhydratet (1,25% HgO) beskrevet i dansk patentansøgning nr. 3718/86 (7,2% tab i løbet af 4 uger ved 56°C).
30 Dihydrochlorid,monohydratet ifølge eksempel 1 og 2 karakteri seredes yderligere ved termogravimetrisk analyse (TGA) og differentiel scanningskalorimetri (DSC). DSC-kurven er karakteriseret ved en start-toptemperatur (exoterm) på 196,8°C. TGA-kurven er karakteriseret ved et vægttab (vand fra hydrering) på 3,17% i et temperaturområde på 35 40,5-153,3°C. Det teoretiske vægttab er 3,15%. Sidstnævnte adfærd er typisk for hydrater af kendte antibiotika af cephalosporintypen.
Di hydratet af 7-[a-(2-aminothiazol-4-yl)-a-(Z)-methoxyimino- 10
DK 162054B
acetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinio)methyl]-3-cephem-4-carboxyl at-disaltsyre fremstilledes ved hydrering af monohydratet beskrevet i eksempel 1 og 2 ved at udsætte det for luft med en relativ fugtighed over 70%. Medens det andet vandmolekyle af hydreringen ikke holdes så 5 fast i dihydratet som i tilfælde af monohydratet, opnås et overensstemmende præparat som bestemt ved elementæranalyse, og dihydratet kan endvidere skelnes fra monohydratet ved DSC, TGA og røntgen-pul verdi ff rakti onsmønster.
10 Eksempel 3
Fremstilling af dihydrochlorid,di hydrat
Dihydrochlorid,monohydratet fremstillet som beskrevet i eksempel 2 anbragtes i et kammer med kontrolleret relativ fugtighed på 80-93% og 25-37°C i 2-7 dage. I hvert tilfælde fastsattes dannelse af dihydro-15 chlorid,monohydrat ved analyse. Fire prøver fremstillet som beskrevet ovenfor afslørede følgende analyseresultater.
Analyseresultater for di saltsyre,di hydrat
Prøve nr.
20 __
Analyt Teoretisk værdi 8-1B 12-2 28-1 28-2
Carbon 38,71 38,76 38,64 38,74 38,53
Hydrogen 5,13 5,03 4,96 4,79 4,77
Nitrogen 14,26 14,22 14,19 14,24 14,18 25 Svovl 10,88 10,66 10,22
Chlor 12,03 11,90 11,84 12,12 11,90
Vand*% 6,11 6,16 6,99 6,34 6,11 DSC endoterm°C 81,6 84,6 85,6 84,6 exoterm°C 187,8 188,5 187,8 185,7 30 TGA (%vægttab) 25-68°C 2,1 2,3 2,9 3,2 60-180°C 3,4 3,5 3,1 3,1
Totalt 5,5 _ 5,8 6,-0 6,3 35 *Karl Fischer metoden
DK 162054 B
11
Dihydrochlorid,dihydratet beskrevet i eksempel 3 kan let tørres til opnåelse af det i eksempel 1 og 2 beskrevne di sal tsyre,monohydrat.
Dette kan opnås ved tørring i vakuum eller over en desikkant, såsom P2Og. Opbevaringsstabiliteten ved forhøjede temperaturer, som målt ved 5 kemisk og biologisk styrke af prøven var identisk for monohydratet og dihydratet, men dannelse af spormængder af uopløselige partikler kunne iagttages hos dihydratet. Følgelig er monohydratet med indtil 1 vægt% ekstra vand den foretrukne form (samlet vandindhold ca. 2,5-4,1%). Ved opbevaring ved 56°C i 3 uger udviser sådant materiale en styrke-10 retention på mindst 96%.
Claims (8)
1. Temperaturstabile krystallinske salte af 7-[a-(2-aminothiazol- 4-yl)-a-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(l-methyl-l-pyrrolidinio)methyl]- 3-cephem-4-carboxylat, KENDETEGNET ved, at de er valgt blandt 5 dihydrochlorid,mono- eller di hydratet .
2. Krystallinsk 7-[a-(2-aminothiazol-4-yl)-a-(Z)-methoxyimino-acetamido]-3-[(l-methylpyrrolidinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat,di-hydrochlorid,hydrat ifølge krav 1 indeholdende fra 2,5-7,0 vægt% vand.
3. Krystal1 i nsk 7-[a-(2-ami nothi azol-4-yl)-a-(Z)-methoxyimi no-10 acetami do]-3-[(1-methyl pyrrol i di ni o)methyl]-3-cephem-4-carboxylat,di - hydrochlorid,monohydrat ifølge krav 1 indeholdende fra 2,5-4,1 vægt% vand.
4. Krystallinsk 7-[a-(2-aminothiazol-4-yl)-a-(Z)-methoxyimino-acetamido]-3-[(1-methyl-pyrrolidinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat,di- 15 hydrochlorid,monohydrat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det har følgende røntgen-pul ver-di ffrakti onsmønster DK 162054 B Røntgen-pulverdiffraktion - dih.ydrochlorid,monoh.ydrat d I/I0 (%) 5 10,21 100 8.62 13 6.78 23 6,28 9 5,84 9 10 5,12 4 5,01 9 4.95 5 4,74 38 4.62 4 15 4,50 4 4,44 4 4,26 32 4.10 4 3.95 33 20 3,90 28 3.78 39 3,64 5 3,59 13 3,48 10 25 3,39 15 3,32 10 3,21 10 3.11 10 3,04 5 30 2,99 13 2,93 15 2,76 5 2.63 10 2,51 10 35 2,43 5 2,38 7 DK 162054B λ: 14
5. Fysisk blanding af saltet ifølge krav 1-4, KENDETEGNET ved, at saltet er blandet med en farmaceutisk acceptabel ikke-toksisk, organisk eller uorganisk base i en mængde, der er tilstrækkelig til tilvejebringelse af et pH på ca. 3,5 til ca. 7 ved fortynding af blandingen med 5 vand til en injicerbar koncentration.
6. Fysisk blanding ifølge krav 5, KENDETEGNET ved, at saltet og basen er til stede i mængder, der er tilstrækkelige til tilvejebringelse af et pH på ca. 4 til ca. 6 ved fortynding af blandingen med vand til en injicerbar koncentration.
7. Fysisk blanding ifølge krav 5-6, KENDETEGNET ved, at basen er L(+)-lysin.
8. Fysisk blanding ifølge krav 5-6, KENDETEGNET ved, at basen er L(+)-arginin. 15 20 25
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14489988 | 1988-01-19 | ||
| US07/144,899 US4910301A (en) | 1985-08-05 | 1988-01-19 | Cefepime cephalosporin salts |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK20789D0 DK20789D0 (da) | 1989-01-18 |
| DK20789A DK20789A (da) | 1989-07-20 |
| DK162054B true DK162054B (da) | 1991-09-09 |
| DK162054C DK162054C (da) | 1992-02-10 |
Family
ID=22510643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK020789A DK162054C (da) | 1988-01-19 | 1989-01-18 | Cephalosporinsalte, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt injicerbare praeparater indeholdende samme |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4910301A (da) |
| JP (1) | JPH0725768B2 (da) |
| KR (1) | KR950003612B1 (da) |
| AT (1) | AT399878B (da) |
| AU (1) | AU615509B2 (da) |
| BE (1) | BE1002749A5 (da) |
| CA (1) | CA1298288C (da) |
| CY (1) | CY1663A (da) |
| CZ (1) | CZ281602B6 (da) |
| DD (2) | DD284807A5 (da) |
| DE (1) | DE3901359A1 (da) |
| DK (1) | DK162054C (da) |
| EG (1) | EG18749A (da) |
| ES (1) | ES2012948A6 (da) |
| FI (1) | FI86854C (da) |
| FR (1) | FR2626003B1 (da) |
| GB (1) | GB2213819B (da) |
| GR (1) | GR1001218B (da) |
| HK (1) | HK72292A (da) |
| HU (1) | HU205940B (da) |
| IE (1) | IE67447B1 (da) |
| IT (1) | IT1229528B (da) |
| LU (1) | LU87432A1 (da) |
| NL (1) | NL192266C (da) |
| NZ (1) | NZ227605A (da) |
| OA (1) | OA09227A (da) |
| PT (1) | PT89474B (da) |
| SE (1) | SE505258C2 (da) |
| SG (1) | SG75492G (da) |
| SK (1) | SK281768B6 (da) |
| YU (1) | YU221188A (da) |
| ZA (1) | ZA89407B (da) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5244891A (en) * | 1985-08-05 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate |
| EP0376185B1 (en) * | 1988-12-27 | 1994-08-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for purification of 1,2-bis(nicotinamido)propane |
| CA2011116C (en) * | 1989-03-06 | 1999-11-16 | Murray A. Kaplan | Lyophilized bmy-28142 dihydrochloride for parenteral use |
| DE3919259A1 (de) * | 1989-06-13 | 1990-12-20 | Hoechst Ag | Kristalline cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5698703A (en) * | 1991-09-10 | 1997-12-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Syn-isomer of thiazolyl intermediate and process for the preparation thereof |
| IL103110A (en) * | 1991-09-10 | 1997-04-15 | Bristol Myers Squibb Co | Anhydrous process for preparing cefepime dihydrochloride hydrate |
| YU81692A (sh) * | 1991-09-10 | 1995-03-27 | Bristol-Myers Co. | Postupak za proizvodnju cefalosporinskog antibiotika |
| US5594129A (en) * | 1991-09-10 | 1997-01-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic |
| CA2099692C (en) * | 1992-07-24 | 2003-09-30 | Gary M. F. Lim | Process for preparing cephalosporin intermediates |
| US5391729A (en) * | 1992-09-08 | 1995-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline dihydrate of a cephalosporin salt |
| US5401842A (en) * | 1992-09-08 | 1995-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Injectable compositions of a cephalosporin dihydrate salt |
| CA2101571A1 (en) * | 1992-09-08 | 1994-03-09 | Elizabeth A. Garofalo | Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrate salt and injectable compositions thereof |
| JPH0840907A (ja) | 1994-08-03 | 1996-02-13 | Meiji Seika Kaisha Ltd | セファロスポリン注射剤 |
| WO2005094800A2 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Lupin Ltd. | A co-precipitated cefepime composition and process for preparation thereof |
| US20070111980A1 (en) * | 2004-07-16 | 2007-05-17 | Bandi Parthasaradhi Reddy | Process for preparing pure cephalosporine intermediates |
| ITMI20051684A1 (it) * | 2005-09-13 | 2007-03-14 | Harvest Lodge Ltd | Procedimento per la produzione del dicloridrato di amminoacidi |
| ITMI20060422A1 (it) * | 2006-03-09 | 2007-09-10 | Harvest Lodge Ltd | Procedimento diretto per la produzione del dicloridrato di un amminoacido |
| US8151846B2 (en) * | 2006-12-15 | 2012-04-10 | Center Line Wheel Corporation | Wheel having inner bead-lock |
| AR077320A1 (es) * | 2009-07-20 | 2011-08-17 | Intervet Int Bv | Metodo para la preparacion de particulas de cefquinoma y formulaciones farmaceuticas que las comprenden. |
| CN103304580B (zh) * | 2013-06-09 | 2014-07-09 | 四川省惠达药业有限公司 | 一种盐酸头孢吡肟化合物、其制备方法及其药物组合物 |
| WO2017096472A1 (en) * | 2015-12-10 | 2017-06-15 | Naeja-Rgm Pharmaceuticals Inc. | Cephem compounds, their production and use |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4029655A (en) * | 1975-04-11 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Method of preparing stable sterile crystalline cephalosporins for parenteral administration |
| JPS55151588A (en) * | 1979-05-14 | 1980-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Preparation of cephalosporin salt crystal |
| IT1145686B (it) * | 1979-05-25 | 1986-11-05 | Glaxo Group Ltd | Intermedi per la preparazione di antibiotici cefalosporinici e procedimento per prepararli |
| US4329453A (en) * | 1979-10-02 | 1982-05-11 | Glaxo Group Limited | Cephalosporin antibiotic |
| US4406899A (en) * | 1982-03-04 | 1983-09-27 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
| CA1213882A (en) * | 1982-03-04 | 1986-11-12 | Jun Okumura | Cephalosporins |
| US4525473A (en) * | 1983-03-30 | 1985-06-25 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
| US4537959A (en) * | 1984-03-26 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Crystalline cephalosporin antibiotic salt |
| US4751295A (en) * | 1984-04-09 | 1988-06-14 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin derivatives |
| US4749694A (en) * | 1984-04-26 | 1988-06-07 | Merck & Co., Inc. | Novel lysine esters used as absorption |
| FR2585705B1 (fr) * | 1985-08-05 | 1989-01-13 | Bristol Myers Co | Sels de cephalosporine et compositions injectables |
| US4808617A (en) * | 1985-12-18 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Lyophilized or precipitated cephalosporin zwitterion and salt combination |
| US4791196A (en) * | 1986-09-26 | 1988-12-13 | Sankyo Company Limited | Crystalline cephem carboxylic acid addition salt |
-
1988
- 1988-01-19 US US07/144,899 patent/US4910301A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-06 YU YU02211/88A patent/YU221188A/xx unknown
-
1989
- 1989-01-12 NZ NZ227605A patent/NZ227605A/en unknown
- 1989-01-13 SK SK243-89A patent/SK281768B6/sk unknown
- 1989-01-13 CZ CS89243A patent/CZ281602B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-01-16 ES ES8900146A patent/ES2012948A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-16 FI FI890213A patent/FI86854C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-01-17 IT IT8947539A patent/IT1229528B/it active
- 1989-01-17 GR GR890100025A patent/GR1001218B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 LU LU87432A patent/LU87432A1/fr unknown
- 1989-01-18 FR FR8900553A patent/FR2626003B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-18 EG EG2189A patent/EG18749A/xx active
- 1989-01-18 DD DD89333774A patent/DD284807A5/de unknown
- 1989-01-18 HU HU89185A patent/HU205940B/hu unknown
- 1989-01-18 CA CA000588576A patent/CA1298288C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-18 DK DK020789A patent/DK162054C/da not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 AT AT0008589A patent/AT399878B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 KR KR1019890000493A patent/KR950003612B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 OA OA59509A patent/OA09227A/xx unknown
- 1989-01-18 GB GB8901073A patent/GB2213819B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-18 DD DD89325118A patent/DD283397A5/de unknown
- 1989-01-18 PT PT89474A patent/PT89474B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 IE IE14489A patent/IE67447B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 ZA ZA89407A patent/ZA89407B/xx unknown
- 1989-01-18 DE DE3901359A patent/DE3901359A1/de active Granted
- 1989-01-18 NL NL8900111A patent/NL192266C/nl not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 BE BE8900051A patent/BE1002749A5/fr active
- 1989-01-18 SE SE8900173A patent/SE505258C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 JP JP1008776A patent/JPH0725768B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-19 AU AU28623/89A patent/AU615509B2/en not_active Expired
-
1992
- 1992-07-24 SG SG754/92A patent/SG75492G/en unknown
- 1992-09-24 HK HK722/92A patent/HK72292A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-14 CY CY1663A patent/CY1663A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK162054B (da) | Cephalosporinsalte, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt injicerbare praeparater indeholdende samme | |
| CN100506210C (zh) | 一种头孢替唑钠粉针及其合成方法 | |
| KR930003121B1 (ko) | 세팔로스포린염의 제조방법 | |
| AU621040B2 (en) | Crystallized cephem-acid addition salts, and a process for the preparation thereof | |
| US5244891A (en) | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate | |
| US4994451A (en) | Cephalosporin salts and injectable compositions | |
| US4791196A (en) | Crystalline cephem carboxylic acid addition salt | |
| AT393452B (de) | Verfahren zur herstellung eines cephalosporinpraeparates zur herstellung einer injektionsloesung | |
| KR20040014507A (ko) | 세펨 화합물의 황산염 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |