ITMI20000837A1 - Processo per la sintesi di cefoperazone sodico ad elevata cristallimita' - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
"PROCESSO PER LA SINTESI DI CEFOPERAZONE SODICO
AD ELEVATA CRISTALLINITÀ”
L’invenzione riguarda un metodo di preparazione del Cefoperazone sodico sterile (5-Thia-l-azabicyclo[4.2.0]act-2-ene-2-carboxylic acid, 7-[[[[(4-ethyl-2,3 -dioxo- 1 - lpiperazinyl)carbonyl]ammino](4-hydroxyphenyl)acetyl]-ammino]-3-[[(l-methyl-l//-tetrazol-5-yl)thio]methyl]-8-oxo, monosodium salt, [6R-[6a,7P-(R*)]]) con alto grado di cristallinità, in forma di agglomerati di microcristalli aghiformi che costituiscono un ulteriore oggetto dell’ invenzione.
Il Cefoperazone sodico, descritto in US 4087424 (5/1978), è una cefalosporina semisintetica iniettabile ad ampio spettro di attività contro i batteri Gram negativi resistenti che trova ampio impiego clinico grazie alla efficacia nei casi di infezioni gravi della pelle, delle alte e basse vie respiratorie, del sistema nervoso centrale e dell’apparato genitourinario.
Il Cefoperazone sodico sterile è disponibile sia in forma amorfa (GB 1508071) sia in forma cristallina (US 4458070, 07/1982). Il prodotto cristallino, ottenuto mediante cristallizzazione, ha una maggiore purezza, maggiore stabilità chimica, ed una minore igroscopicità del prodotto amorfo, generalmente ottenuto per liofilizzazione. La preparazione del prodotto in forma cristallina è descritta in US 4458070 e in US 4456753 : US4458070, (07/1982) prevede la cristallizzazione del Cefoperazone sodico cristallino da' una miscela di acqua/acetone/cloruro di metilene mentre US4456753 (02/1983) descrive un processo migliorato che consente di ottenere il prodotto ad “elevata cristaìlinità” dalla miscela acetone/acqua evitando quindi l’utilizzo di un solvente tossico come il cloruro di metilene (classe 1, linee guida ICH). Sfortunatamente questo metodo genera il Cefoperazone sodico ad elevata cristaìlinità in forma di microcristalli aghiformi liberi. La sospensione che ne deriva risulta difficile da filtrare o centrifugare, con le normali apparecchiature impiegate per la produzione di bulk sterile, a causa della comprimibilità del prodotto e della sua tendenza al'impaccamento. Di conseguenza anche l’essiccamento ne risulta compromesso penalizzando la produttività del processo e aumentandone quindi i costi.
RIASSUNTO DELL’INVENZIONE
Sorprendentemente abbiamo trovato che è possibile ottenere il Cefoperazone in forma di agglomerati di microcristalli aghiformi facilmente filtrabili ed essiccabili per cristallizzazione del sale sodico da miscele acqua/acetone in presenza di alcoli e/o loro miscele. Il processo dell’invenzione è pertanto caratterizzato da alte produttività su scala industriale. Il cefoperazone sodico così ottenuto mantiene le caratteristiche di “elevata cristaìlinità” (US4456753, 02/1983).
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Il processo prevede la salificazione del cefoperazone acido in miscele acqua/acetone con un equivalente di base selezionata tra sodio bicarbonato, sodio carbonato e sodio 2-etilesanoato, mantenendo la temperatura tra 5 e 25°C. Alla soluzione di Cefoperazone sodico vengono aggiunti alcoli alifatici da C, a C4 o loro miscele a temperature da 20°C fino a 40°C. La cristallizzazione del Cefoperazone viene ottenuta per aggiunta dell’acetone mantenendo la temperatura tra 20 e 40°C; tale aggiunta viene preferibilmente effettuata in due porzioni: la prima porzione è sufficiente a formare una sospensione di Cefoperazone sodico, la seconda porzione permette di completare la cristallizzazione fino ad aver un basso contenuto di Cefoperazone sodico nelle acque madri. La filtrazione o centrifugazione del prodotto può essere fatta dopo 90 minuti o dopo un giorno dal termine della cristallizzazione, alla temperatura di cristallizzazione (da 20 a 40°C) o dopo raffreddamento della sospensione a temperature da 0 a 20°C. L’essiccamento del prodotto cristallino viene eseguito sotto vuoto (da 20 a 300 mbar) regolando la temperatura del prodotto da 35 a 40°C.
La salificazione del cefoperazone acido viene effettuata usando preferibilmente rapporti acqua/acetone/cefoperazone di 0,8-0, 6/1, 4-5, 0/1,0 v/v/p con un equivalente di base, preferibilmente di sodio bicarbonato in quantità di 0,124 ~ 0,130 grammi/ 1 grammo di Cefoperazone acido così da ottenere soluzioni acqua/acetone/cefoperazone sodico contenenti il 19~35% di acqua alla temperatura di 18~22°C. Alla soluzione di Cefoperazone sodico vengono aggiunti gli alcoli o loro miscele selezionati tra metanolo, etanolo, npropanolo, n-butanolo e isopropanolo a temperature da 20°C fino a 40°C, preferibilmente da 23 a 30°C . Si preferisce l’uso di etanolo (0,2-0, 4 mi per 1 grammo di Cefoperazone acido) o isopropanolo (0,2-0, 8 mi per 1 grammo di Cefoperazone acido) o di loro miscele (etanolo/isopropanolo: 0,2-0, 4/0, 2-0, 8 mi per 1 grammo di Cefoperazone acido). La cristallizzazione del Cefoperazone sodico viene ottenuta per aggiunta dell’acetone in due porzioni mantenendo la temperatura tra 20 e 40°C, preferibilmente da 23 a 30°C. La prima porzione di acetone, sufficiente a formare una sospensione di Cefoperazone sodico, permette di ottenere una miscela acqua/acetone contenente dal 11 al 14% di acqua. La seconda porzione permette di completare la cristallizzazione che si raggiunge quando la miscela acqua/acetone ha un contenuto di acqua che va dal 3 al 5%. La filtrazione o centrifugazione del prodotto può essere fatta dopo 90 minuti dal termine della cristallizzazione alla temperatura di cristallizzazione, da 20 a 40°C, o dopo raffreddamento della sospensione a temperature da 0 a 20°C. Il prodotto umido viene dapprima lavato con miscele acqua/acetone con un contenuto di acqua che va dal 2 al 5%, ed infine con acetone puro. L’essiccamento del prodotto cristallino viene eseguito sotto vuoto da 20 a 300 mbar a 35~40°C.
Il procedimento sopra descritto permette di ottenere il Cefoperazone sodico cristallino sottoforma di aggregati di microcristalli aghiformi con almeno il 50% degli aggregati di diametro superiore a 10 pm e almeno il 10% degli aggregati di diametro superiore a 150 pm (la determinazione della distribuzione granulometrica è stata eseguita utilizzando la tecnica di diffrazione laser sul prodotto secco).
Descrizione delle figure
La figura 1 è una fotografia al microscopio ottico del Cefoperazone sodico cristallino sotto forma di microcristalli aghiformi liberi ottenuto da acetone senza l’utilizzo degli alcoli, secondo US 4456753 (esempio 2).
Le Figure 2, 3 e 4 sono fotografie al microscopio ottico del Cefoperazone sodico cristallino sotto forma di agglomerati di microcristalli aghiformi ottenuto da acetone in presenza di alcoli secondo i seguenti Esempi 1-3, rispettivamente.
ESEMPI
I seguenti esempi illustrano l’invenzione in maggior dettaglio .
Esempio 1 - Cristallizzazione del Cefoperazone sodico in presenza di etanolo
Ad una sospensione di 39,45 grammi di Cefoperazone acido in 118,8 mi di acetone a 20÷25°C sono stati aggiunti, sotto vigorosa agitazione, 4,79 grammi di sodio bicarbonato sciolti in 59,4 mi di acqua demineralizzata. Alla soluzione di Cefoperazone sodico, pH 5,9÷6,0 a 25°C si aggiungono 8 mi di etanolo assoluto senza avere formazione di precipitato. In agitazione e a 25°C sono stati caricati 269 mi di acetone in 30 minuti fino alla formazione di una leggera, ma persistente torbidità. La sospensione è stata agitata per 5 minuti a 25°C fino al’ottenimento di una intensa torbidità, dopo di che 1013 mi di acetone sono stati aggiunti in 20 minuti. Dopo 60 minuti di agitazione a 25°C il prodotto è stato recuperato per filtrazione sotto vuoto. Il cristallo è stato lavato in sequenza con una miscela di 15 mi di acqua e 323 mi di acetone e 280 mi di acetone puro. Dopo essiccamento per 15 ore a 1 mbar a 35°C si sono ottenuti 36,90 grammi di Cefoperazone sodico cristallino.
Esempio 2 - Cristallizzazione del Cefoperazone sodico in presenza di una miscela etanolo/isopropanolo
Ad una sospensione di 39,45 grammi di Cefoperazone acido in 1 18,8 mi di acetone a 20÷25°C sono stati aggiunti, sotto vigorosa agitazione, 4,79 grammi di sodio bicarbonato sciolti in 59,4 mi di acqua demineralizzata. Alla soluzione di Cefoperazone sodico, pH 5,9÷6,0 a 25°C si aggiungono in sequenza 8 mi di etanolo assoluto e 16 mi di isopropanolo senza avere formazione di precipitato. In agitazione e a 25°C sono stati caricati 249 mi di acetone in 25 minuti fino alla formazione di una leggera, ma persistente torbidità. La sospensione è stata agitata per 5 minuti a 25°C fino all’ ottenimento di una intensa torbidità, dopo di che 1013 mi di acetone sono stati aggiunti in 20 minuti. Dopo 60 minuti di agitazione a 25°C il prodotto è stato recuperato per filtrazione sotto vuoto. Il cristallo è stato lavato in sequenza con una miscela di 15 mi di acqua e 323 mi di acetone e 280 mi di acetone puro. Dopo essiccamento per 15 ore a 1 mbar a 35°C si sono ottenuti 37,65 grammi di Cefoperazone sodico cristallino.
Esempio 3 - Cristallizzazione del Cefoperazone sodico in presenza di isopropanolo
Ad una sospensione di 39,45 grammi di Cefoperazone acido in 1 18,8 mi di acetone a 20÷25°C sono stati aggiunti, sotto vigorosa agitazione, 4,79 grammi di sodio bicarbonato sciolti in 59,4 mi di acqua demineralizzata. Alla soluzione di Cefoperazone sodico, pH 5,9÷6,0 a 25°C si aggiungono 16 mi di isopropanolo senza avere formazione di precipitato. In agitazione e a 25°C sono stati caricati 269 mi di acetone in 25 minuti fino alla formazione di una leggera, ma persistente torbidità. La sospensione è stata agitata per 60 minuti a 25°C fino all’ottenimento di una intensa torbidità, dopo di che 1013 mi di acetone sono stati aggiunti in 20 minuti. Dopo 60 minuti di agitazione a 25°C il prodotto è stato recuperato per filtrazione sotto vuoto. Il cristallo è stato lavato in sequenza con una miscela di 15 mi di acqua e 323 mi di acetone e 280 mi di acetone puro. Dopo essiccamento per 15 ore a 1 mbar a 35°C si sono ottenuti 37,52 grammi di Cefoperazone sodico cristallino.
Claims (4)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di Cefoperazone sodico cristallino in aggregati di microcristalli aghiformi che comprende la cristallizzazione di Cefoperazone sodico da una miscela di acqua, acetone ed alcoli alifatici Cj-C4.
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui gli alcoli alifatici sono scelti fra etanolo, isopropanolo o miscele di etanolo e isopropanolo.
- 3. Cefoperazone sodico cristallino in forma di aggregati di microcristalli aghiformi ottenibile dal processo delle rivendicazioni 1-2.
- 4. Cefoperazone sodico cristallino secondo la rivendicazione 3 con almeno il 50% degli aggregati di diametro superiore a 10 pm e almeno il 10% degli aggregati superiore a 150 pm.
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