JPH04244088A - セファロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は式Ｉ

【化１】 で示されるセフカネルダロキサート塩酸塩の新規結晶変
態およびその製造方法に関する。セフカネルダロキサー
ト塩酸塩は４−カルボキシル基が（５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルでエス
テル化され、側鎖のα−ヒドロキシル基がＬ−アラニン
でエステル化されている二官能性プロドラッグである。 これは、原薬剤の高血液濃度をもたらす経口投与で有効
な、価値が高い広範囲スペクトル抗生物質である。

【０００２】

【従来の技術】通常の製法によると、セフカネルダロキ
サート塩酸塩はまず始めに過剰の塩酸を含む有機媒質か
ら単離し、その後アルコールから再結晶させる。例えば
、ヨーロッパ特許第１８６７０６号、実施例１ではジク
ロロメタン中の７−アミノ−３−（５−メチル−１，３
，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸−（５−メチル−１，３−ジオ
キソレン−２−オン−４−イル）メチルエステル（ＡＥ
Ｆ）をＤ−Ｏ−（Ｌ−アラニル）−マンデル酸塩化物塩
酸塩と反応させ、粗生成物をエタノールから結晶化させ
る。遊離した塩酸を生じた生成物に結合させる。別の実
施例では、アラニル残基のアミノ官能性保護基、すなわ
ち、ホルミル、１−メチル−２−エトキシカルボニルビ
ニル、第３級ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、トリチルおよびトリメチルシリル保護基は酸性
条件で取り除き、活性物質を過剰の塩酸で単離する。 すなわち、実施例８では、２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル保護基を最初に還元により取り除き、セ
フカネルダロキサートをジクロロメタン中の遊離塩基と
して抽出し、続いて生成物をメタノール性塩酸およびア
セトンから製造した。

【０００３】すべての場合、生成物は塩酸の化学量論的
以上の量を含んで製造する。高含量塩酸は、実験室スケ
ールでさえも、製造時間、エネルギー、労力および費用
をかなり増加する長時間の苛酷な条件下でしか乾燥除去
することができない。この操作の間、活性物質を含む器
具に激しい腐食をおこすことがあり得る。さらに、生成
物は変色し、不安定である。例えばエタノールおよびア
セトンから活性物質を結晶化することは、塩酸が系に加
えられるならば、十分な収率および申し分のない良い濾
過可能形態で達成することができる。同条件下実験室ス
ケールで塩酸の添加を実施しないと、エタノール−アセ
トン系でたった３０％の収率しか得られない。さらに、
上記生成物は単離するのは難しく、実際の乾燥条件で付
着したアセトントはなかなか取り除くことができない。 活性成分が塩酸の添加なしの純粋なエタノールから結晶
化させる場合、ほとんど撹拌および濾過することができ
ない懸濁液が得られる。

【０００４】

【発明の記載】式Ｉの化合物は驚くべきことに安定、純
粋で結晶性が高い変態（ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）を
形成することが見い出された。これらの特性は医薬的用
途において化合物を特に有益にする。新規結晶変態では
、セフカネルダロキサート塩酸塩の製造に関する上記記
載の問題は起こらない。本発明により製造されたセフカ
ネルダロキサート塩酸塩は簡単な方法により、高収率お
よび優れた純度で単離することができ、その際塩酸の添
加を回避することができる。腐食耐性の装置の必要性が
除去され、時間消費が少なく、労力が少なく、環境的に
許容される。 新規結晶変態は式Ｉの化合物をアセトニトリルから結晶
化することにより製造することができる。すなわち、別
の態様では、本発明はアセトニトリルからセフカネルダ
ロキサート塩酸塩を結晶化させることからなるセフカネ
ルダロキサート塩酸塩の製造方法を提供する。本方法は
好便ならば任意の合成方法により製造されたセフカネル
ダロキサート塩酸塩をアセトニトリルから結晶化するこ
とにより実施することができる。本方法は約４０°−約
８０°の温度でアセトニトリル中にセフカネルダロキサ
ート塩酸塩を溶解することにより実施することができる
。沈殿は−２０°−＋４０℃の温度で行なうのが好まし
い。沈殿後、生成物を通常の方法で濾過により採取し、
洗浄および乾燥する。

【０００５】別法としては、新規結晶変態は例えば上記
ヨーロッパ特許出願のような任意の方法または精製操作
により製造した化学量論的量以上の塩酸（溶媒で湿る）
を含むセフカネルダロキサートのアセトニトリル懸濁液
に適当な塩基を加えることにより製造することができる
。適当な有機塩基はＣ３−Ｃ１２アルキル鎖を含む第３
級脂肪族非環式窒素塩基または親油性飽和または不飽和
環式窒素塩基である。アセトニトリル中によく溶解する
塩酸塩を形成する塩基、例えばトリブチルアミンまたは
トリオクチルアミンが特に好ましい。本方法は、約−４
０°−約＋８０℃、好ましくは−２０°−＋２５℃の温
度で行うのが好ましい。

【０００６】新規結晶変態は、アセトニトリル中の７−
アミノ−３−（５−メチル−１，３，４−チオアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸−５−（メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチルエステル（ＡＥＦ）とＤ−Ｏ−
（Ｌ−アラニル）マンデル酸塩化物塩酸塩とを反応させ
、続いて等量の有機塩基を加えることにより得ることが
できる。反応温度は−２０°〜＋６０℃が適当で、特に
−１０°〜＋２５℃が好ましい。セファロスポリン核は
遊離塩基形で使用することがでてき、また反応液中でア
セトニトリル中で酸付加塩、例えばその二塩酸塩と下記
塩基の１種とから遊離することができる。両方の目的に
適当な有機塩基はＣ３−Ｃ１２アルキル鎖を含む第３級
脂肪族非環式窒素塩基または親油性飽和または不飽和環
式窒素塩基である。アセトニトリル中によく溶解する塩
酸塩を形成する塩基であるトリブチルアミンまたはトリ
オクチルアミンが特に好ましい。驚くべきことに、アシ
ル化はアシル化反応中に遊離する塩酸を中和する塩基を
加えずにアセトニトリル中で実施することができる。他
の溶媒、例えばジクロロメタンでは、実際上完全な反応
を得るために弱い塩基、例えばジメチルアセトアミドま
たはジメチルホルムアミドの添加が必要となる。母液の
処理は、活性物質の合成と単離をもっぱらアセトニトリ
ル中で行うので簡単である（例えばジクロロメタン：１
塩酸塩の実際的に無限の溶解度をもつ）。

【０００７】本発明は１つの態様としてλ＝１．５４０
６０Åのニッケル濾光銅放射線で得られたＸ線粉末回折
様式において面間隔（ｄ）での特徴的強度ピークが１１
．６、７．５および６．３Åを示すセフカネルダロキサ
ート塩酸塩の結晶変態を提供する。上記特性は、プログ
ラムにより制御可能なサンプルチェンジャーをもつジー
メンズＸ線回折計を使用して（４０ｋＶ、２０ｍＡ、ス
テップサイズ：０．０１ステップ、測定時間：３秒、測
定範囲：２−４０°（２シータ）、２５℃）波長λ＝１
．５４０６０Åのニッケル濾過銅放射線（Ｃｕ　　Ｋα
１＋２）で得られた回折様式に基づいている。内部標準
ＮＢＳシリコンＳＲＭ６４０ａである。別の態様では本
発明は基本的に次のＸ線粉末回折様式を示すセフカネル
ダロキサート塩酸塩の新規結晶変態を提供する：上記値
の「ｄ」および「Ｉ」は当技術で普通にみられる偏差に
したがう。例えば、ｄ＝５Åより下のパターンに逸脱が
みられ、例えばｄ＝４．７１７Åのピークは分裂するこ
とがありうる。

【０００８】セフカネルダロキサート塩酸塩の新規結晶
変態は従来先行技術により製造されているセフカネルダ
ロキサート塩酸塩に比較してはるかに良い安定性をもつ
。このことはジクロロメタン／エタノール／アセトン／
塩酸から再結晶化させて乾燥させたサンプルと比較して
加速ストレス試験（１００℃、１０時間、密閉容器で実
施）で示すことができる。 新規変態：　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　ＨＰＬＣによる含量減少　　−４．３％ジ
クロロメタン／ＥｔＯＨ／アセトン／ＨＣｌからのサン
プル　　　　　　−１０．３％新規結晶変態はセフカネ
ルダロキサート塩酸塩の既知適応症に有用であり、同じ
オーダーの活性を示す。次の実施例は本発明をさらに詳
細に説明するものであり、本発明はこれにより限定され
るものではない。全温度は摂氏を示す。

【０００９】

【実施例】実施例１ アセトニトリルからのセフカネルダロキサート塩酸塩の
結晶変態 ジクロロメタン、エタノール、アセトンおよび塩酸の混
合物から結晶化した乾燥セフカネルダロキサート塩酸塩
１００ｇを８０°の水浴温度でアセトニトリル２リット
ルに溶解した。熱溶液を活性炭１０ｇで処理し、濾過し
た。生成物を冷却すると結晶化した。この結晶物を吸引
濾過により分離し、少量のアセトニトリルで洗浄し、室
温で真空乾燥した。 収率：８１ｇ 含量（ＨＰＬＣ）：９８．９％ Ｃｌ値（銀滴定）５．０３％ 実施例２ アセトニトリルから２回再結晶させたセフカネルダロキ
サート塩酸塩の結晶変態 ジクロロメタン、エタノール、アセトンおよび塩酸の混
合物から結晶化させた乾燥セフカネルダロキサート塩酸
塩２００ｇを実施例１に記載したように各回１００ｇで
２回にわけて再結晶した。湿った生成物各１４０ｇをア
セトニトリル１５００ｍｌ中再び活性炭１０ｇで処理し
た後再結晶させた。 含量（ＨＰＬＣ）：９９．５％ Ｃｌ含量（銀滴定）５．０４％

【００１０】実施例３ アセトニトリル中の「セフカネルダロキサート二塩酸塩
」からのセフカネルダロキサート塩酸塩の結晶変態７−
アミノ−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル）メチルエステル二塩酸塩（ＡＥＣ）１１
９．５ｇを−１０°に冷却したジメチルホルムアミド２
５０ｍｌおよびトリブチルアミン４７．５ｍｌの混合物
に加えた。発熱中和反応を終了した後、ビストリメチル
シリルアセトアミド８．８ｍｌを混合物に加えた。およ
そ１５分後、清澄な液が得られた。Ｄ−Ｏ−（Ｌ−アラ
ニル）マンデル酸塩化物塩酸塩６７ｇを続いて−１０℃
で８回にわけて加え、それによる温度上昇を最大−５℃
までにした。混合物をその後さらに３０分間−１０℃で
撹拌し、その後０°になるまで３０分にわたって加熱し
、６０分間この温度に置いた。反応沈殿物の半分をアセ
トン１０００ｍｌで希釈し、水性濃塩酸９ｍｌを加えた
。セフカネルダロキサート塩酸塩の種結晶を続いて加え
、室温で生じた酸性結晶懸濁液を時々撹拌した後、後者
を一晩冷蔵庫に置いた。続いて生成物を吸引濾過して分
離し、３回にわけてアセトンで洗浄した。湿った生成物
（１００．７ｇ）３０．５ｇをアセトン４０ｍｌおよび
水８．５ｍｌの混合物に溶解し、アセトン８００ｍｌお
よび濃塩酸３．４ｍｌの混合物をゆっくり加えることに
より再び沈殿させた。冷蔵庫で一晩懸濁液を置いた後、
生成物を吸引濾過して分離し、アセトンで洗浄した。湿
った生成物（２６．４ｇ）のうち１０ｇをアセトニトリ
ル３５ｍｌに懸濁させ、ｐＨ値をトリブチルアミン総量
２．１５ｍｌで撹拌しながら４．２に調節した。きめの
あらい結晶懸濁液がこうして得られた。これを室温で２
時間撹拌し、続いて一晩冷蔵庫に置いた。セフカネルダ
ロキサート塩酸塩を続いて吸引濾過により分離して、ア
セトニトリルで洗浄し、真空乾燥した。 収量：６．１ｇ（ＡＥＣに基づく理論値の７６．２％）
含量（ＨＰＬＣ）：９９．２％

【００１１】実施例４ アシル化の塩基の添加なしで行なうアセトニトリル中の
セフカネルダロキサート塩酸塩の合成 ７−アミノ−３−（５−メチル−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イル）−メチルエステル（ＡＥＦ）４．６
７ｇをアセトニトリル６２５ｍｌに導入し、溶液が形成
されるまで撹拌した。溶液を−１０℃に冷却し、３０分
にわたって８回に分けてＤ−Ｏ−（Ｌ−アラニル）マン
デル酸塩化物塩酸塩３３．５ｇを処理した。この添加の
間、温度を−５℃より低く維持した。懸濁液を続いて−
１０〜−５°の温度範囲で３０分間維持し、その後３０
分にわたって０°まで加熱した。この温度で３０分後、
懸濁液を１０、１５およびその後２０°の間隔で３０分
加熱した。トリブチルアミン２３．８ｍｌを続いておよ
そ１５分間で懸濁液を滴下した。さらにトリブチルアミ
ン４．８ｍｌを加え、結晶懸濁液の巨視的可視変化を観
察した。懸濁液をおよそ３０分間撹拌し、一晩置いた後
、標題化合物を吸引濾過により分離して冷アセトニトリ
ル７５ｍｌで洗浄し、真空乾燥した。 収率：６０．６ｇ（理論値の８６．８％）含量（ＨＰＬ
Ｃ）：９９．７％

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　λ＝１．５４０６０Åのニッケル濾光
   銅放射線で得られたＸ線粉末回折様式において１１．６
   、７．５および６．３Åでの面間隔（ｄ）で特徴的な強
   度ピークを示すセフカネルダロキサート塩酸塩の結晶変
   態。
2. 【請求項２】　　本質的にλ＝１．５４０６０Åのニッ
   ケル濾光銅放射線で得られた下記Ｘ線粉末回折様式を示
   すセフカネルダロキサート塩酸塩の結晶変態。
3. 【請求項３】　　セフカネルダロキサート塩酸塩をアセ
   トニトリルから結晶化することからなる、請求項１に定
   義したセフカネルダロキサート塩酸塩の結晶変態の製造
   方法。
4. 【請求項４】　　塩酸を化学量論的量より多く含むセフ
   カネルダロキサートのアセトニトリル中の懸濁液に有機
   塩基を加えることからなる、請求項１に定義した結晶変
   態セフカネルダロキサート塩酸塩の製造のための請求項
   ３記載の製造方法。
5. 【請求項５】　　アセトニトリル中有機塩基の化学量論
   的量を加えた後７−アミノ−３−（５−メチル−１，３
   ，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セ
   フェム−４−カルボン酸−（５−メチル−２−オキソ−
   １，３−ジオキソレン−４−イル）−メチルエステルま
   たはその二塩酸塩とＤ−Ｏ−（Ｌ−アラニル）マンデル
   酸塩化物塩酸塩とを反応させ、続いて有機塩基を加える
   ことからなる、請求項３記載の方法。
6. 【請求項６】　　使用する有機塩基がＣ３−Ｃ１２アル
   キル鎖をもつ第３級脂肪族非環式窒素塩基または親油性
   飽和または不飽和環式窒素塩基である、請求項４または
   ５記載の方法。
7. 【請求項７】　　トリブチルアミンが塩基として使用さ
   れる、請求項４、５または６記載の方法。
8. 【請求項８】　　アシル化反応が塩基消去剤なしで行わ
   れる請求項５記載の方法。