KR20030005281A - 고결정형 소듐 세포페라존의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
20℃∼40℃에서 물/아세톤/알콜/소듐 세포페라존 용액에 아세톤을 제어하여 가하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 얻어지는 침상 결정 응집체 형태의 고결정형, 고도로 여과가능한 소듐 세포페라존.
Description
미국특허 제4,087,424(5/1978)호에 개시된, 소듐 세포페라존(sodium Cefoperazone)은 저항성 그람 음성 세균에 대하여 광범위 활성을 갖는 주사가능한 반합성 세팔로스포린으로, 피부, 상부 및 하부 기도, 중추신경계 및 비뇨생식계의 중증 감염증에 효과가 있기 때문에 임상에서 널리 사용되어 왔다.
무균 소듐 세포페라존은 무정형(영국특허 제1,508,071호) 및 결정형 형태(미국특허 제4,458,070호, 07/1982)로 모두 이용가능하다. 결정화에 의하여 얻어지는 상기 결정형 산물은 통상 동결 건조에 의하여 얻어지는 무정형 산물 보다 순도가 높고, 화학적 안정성이 높고, 흡습성이 낮다. 결정형 형태의 제조 방법은 미국특허 제4,458,070호 및 미국특허 제4,456,753호에 개시되어 있다.제4,458,070호(07/1982)에 개시된 방법은 물/아세톤/메틸렌 클로라이드 혼합물로부터 소듐 세포페라존을 결정화하는 단계를 포함하나, 미국특허 제4,456,753호(02/1983)은 아세톤/물 혼합물로부터 "고결정형" 산물을 제공하므로서, 메틸렌 클로라이드(클라스 1, ICH 가이드라인)와 같은 독성 용매의 사용을 회피할 수 있는 개선된 방법을 개시하고 있다. 그러나, 이 방법은 유리(free) 침상 미세결정 형태의 고결정형 소듐 세포페라존을 제공한다. 그러므로, 산물 압축성(compressibility)과 충전하려는 경향으로 인해, 얻어진 현탁액(suspension)을 무균 벌크를 제조하는 데 보통 사용되는 기구로 여과 또는 원심분리하기가 어렵다. 결과적으로, 공정 생산성 및 비용에 나쁜 영향을 미치는 건조과정을 거쳐야 한다.
본 발명은 침상 미세결정 응집체(needle microcrystal agglomerates) 형태의 무균, 고결정형 소듐 세포페라존 (7-[[[[(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐)카르보닐]아미노](4-히드록시페닐)-아세틸]-아미노]-3-[[1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 모노소듐염, [6R-[6α, 7β-(R*)]]) 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
도1은 미국특허 제4,456,753호(실시예2)에 따라 알콜을 사용하지 않고 아세톤으로부터 얻어진 침상 유리 미세결정 형태의 결정형 소듐 세포페라존의 광학 현미경 사진이다.
도2, 3 및 4는 각각 하기 실시예 1 내지 3에 따른 알콜의 존재하에서 아세톤으로부터 얻어진 침상 미세결정 응집체 형태의 결정형 소듐 세포페라존의 광학 현미경 사진이다.
본 발명자들은 놀랍게도 알콜 및/또는 그 혼합물의 존재하에서 물/아세톤 혼합물로부터 소듐 염을 결정화하므로써, 여과 및 건조가 용이한 침상 미세결정 응집체의 형태로 세포페라존을 제조하는 방법을 발견하였다. 그러므로, 본 발명의 방법은 산업적 규모에서의 고생산성을 갖는 것이 특징이다. 얻어진 소듐 세포페라존은 여전히 미국특허 제4,456,753호에 개시된 정도로 고결정형이다.
본 발명의 방법은, 온도 5℃∼25℃로 유지하면서, 소듐 비카르보네이트, 소듐 카르보네이트 및 소듐 2-에틸헥사노에이트로부터 선택되는 염기 1 당량을 포함하는 물/아세톤 혼합물 중에서 산 세포페라존을 염화(salification)하는 단계를 포함한다. 상기 소듐 세포페라존 용액에 20℃∼40℃에서 C1∼C4 지방족 알콜 또는 그혼합물을 첨가한다. 세포페라존 소듐은, 20℃∼40℃로 유지하면서, 아세톤을 첨가하므로써 결정화된다. 상기 아세톤 첨가는 바람직하기로는 두 부분(portion)으로 수행된다. 제1 부분은 소듐 세포페라존 현탁액을 형성하기에 충분하며, 제2 부분은 모액 중의 저함량의 소듐 세포페라존까지 결정화를 완료할 수 있도록 한다. 상기 산물의 여과 또는 원심분리는, 결정화 온도(20℃∼40℃)에서 결정화 종료 후 90분 또는 하루 후에, 또는 0℃∼20℃로 현탁액을 냉각한 후에 수행될 수 있다. 상기 결정형 산물은 산물의 온도를 35℃∼40℃로 조정하여 진공(20∼300 mbars) 하에서 건조된다.
산 세포페라존은 1 당량의 염기를, 바람직하게는 소듐 비카르보네이트를 0.124∼0.130 g/산 세포페라존 1g의 양으로 포함하는 바람직하기로는 0.8∼0.6/1.4∼5.0/1.0 v/v/v 비의 물/아세톤/세포페라존을 사용하여 염화시켜, 18℃∼22℃의 물 19∼35%를 함유하는 물/아세톤/소듐 세포페라존 용액을 얻는다. 상기 소듐 세포페라존 용액에 20℃∼40℃, 바람직하기로는 23℃∼30℃에서 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올 및 이소프로판올로부터 선택되는 알콜 또는 그 혼합물이 첨가된다. 바람직하기로는, 에탄올(0.2∼0.4 ml/1g 산 세포페라존) 또는 이소프로판올(0.2∼0.8 ml/1g 산 세포페라존) 또는 그 혼합물(에탄올/이소프로판올: 0.2∼0.4/0.2∼0.8 ml/1g 산 세포페라존)이 사용된다. 소듐 세포페라존은 20℃∼40℃, 바람직하기로는 23℃∼30℃로 유지하면서, 아세톤을 두 부분으로 첨가하므로써 결정화된다. 제1 아세톤 부분은 세포페라존 소듐 현탁액을 형성시키기에 충분하여, 11∼14%의 물을 포함하는 물/아세톤 혼합물을 제공한다. 제2 부분은 아세톤/물 혼합물의 물 함량이 3∼5%인 경우 얻어지는 완전한 결정화를 제공한다. 상기 산물은 20℃∼40℃의 결정화 온도에서 결정화 종료 후 90분 후 또는 0℃∼20℃로 현탁액을 냉각한 후에, 여과 또는 원심분리될 수 있다. 상기 젖은(wet) 산물은 2∼5%의 물을 포함하는 물/아세톤 혼합물로 일차로 세척하고, 최종적으로 순수 아세톤으로 세척한다. 상기 결정형 산물은 20∼300 mbars의 진공 하에서 온도 35℃∼40℃에서 건조한다.
본 발명의 방법은 또한, 적어도 50%의 응집체가 10㎛ 보다 큰 직경을 가지고, 적어도 10%의 응집체가 150㎛ 보다 큰 직경을 가지는 침상 미세결정 형태의 결정형 소듐 세포페라존을 제공한다(입자 직경 분포는 상기 건조 산물에 대한 레이저 회절에 의하여 결정하였다.).
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
실시예1 :에탄올 존재하에서의 소듐 세포페라존의 결정화
격렬히 교반하면서, 20∼25℃에서 아세톤 118.8ml 중의 39.45g 산 세포페라존의 현탁액에, 정제수 59.4ml 중의 소듐 비카르보네이트 4.79g의 용액을 가하였다. 25℃에서 pH 5.9∼6.0인 상기 소듐 세포페라존 용액을 침전형성 없이 절대(absolute) 에탄올 8ml로 희석하였다. 아세톤 269ml를 25℃에서 30분 내에 약하나 지속적인 탁도가 나타날 때까지 교반하면서 가하였다. 상기 현탁액을 강한 탁도가 나타날 때까지 25℃에서 5분 동안 교반하였고, 다음으로 아세톤 1013ml를 20분 내에 적가하였다. 25℃에서 60분 동안 교반한 후, 상기 산물을 진공하에서 여과하여 회수하였다. 상기 결정을 물 15ml와 아세톤 323ml의 혼합물로 일차 세척하고, 다음으로 순수 아세톤 280ml로 세척하였다. 35℃에서 1mbar하에서 15시간 동안 건조한 후, 결정형 소듐 세포페라존 36.90g을 얻었다.
실시예2: 에탄올/이소프로판올 혼합물의 존재하에서 소듐 세포페라존의 결정화
격렬히 교반하면서, 20∼25℃에서 아세톤 118.8ml 중의 39.45g 산 세포페라존의 현탁액에, 정제수 59.4ml 중의 소듐 비카르보네이트 4.79g의 용액을 가하였다. 25℃에서 pH 5.9∼6.0인 상기 소듐 세포페라존 용액을 침전형성 없이 절대(absolute) 에탄올 8ml로 일차 희석하고, 다음으로 이소프로판올 16ml로 희석하였다. 아세톤 269ml를 25℃에서 25분 내에 약하나 지속적인 탁도가 나타날 때까지 교반하면서 가하였다. 상기 현탁액을 강한 탁도가 나타날 때까지 25℃에서 5분 동안 교반하였고, 다음으로 아세톤 1013ml를 20분 내에 적가하였다. 25℃에서 60분 동안 교반한 후, 상기 산물을 진공하에서 여과하여 회수하였다. 상기 결정을 물15ml와 아세톤 323ml의 혼합물로 일차 세척하고, 다음으로 순수 아세톤 280ml로 세척하였다. 35℃에서 1mbar하에서 15시간 동안 건조한 후, 결정형 소듐 세포페라존 37.65g을 얻었다.
실시예3:이소프로판올 존재하에서 소듐 세포페라존의 결정화
격렬히 교반하며서, 20∼25℃의 아세톤 118.8ml 중의 39.45g 산 세포페라존의 현탁액에, 정제수 59.4ml 중의 소듐 비카르보네이트 4.79g의 용액을 가하였다. 25℃에서 pH 5.9∼6.0인 상기 소듐 세포페라존 용액을 침전형성 없이 이소프로판올 16ml로 희석하였다. 아세톤 269ml를 25℃에서 25분 내에 약하나 지속적인 탁도가 나타날 때까지 교반하면서 가하였다. 상기 현탁액을 강한 탁도가 나타날 때까지 25℃에서 60분 동안 교반하였고, 다음으로 아세톤 1013ml를 20분 내에 적가하였다. 25℃에서 60분 동안 교반한 후, 상기 산물을 진공하에서 여과하여 회수하였다. 상기 결정을 물 15ml와 아세톤 323ml의 혼합물로 일차 세척하고, 다음으로 순수 아세톤 280ml로 세척하였다. 35℃에서 1mbar하에서 15시간 동안 건조한 후, 결정형 소듐 세포페라존 37.52g을 얻었다.
Claims (4)
- 물, 아세톤 및 C1-C4 지방족 알콜의 혼합물로부터 소듐 세포페라존을 결정화하는 단계를 포함하는, 침상 미세결정 응집체 형태의 결정형 소듐 세포페라존을 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 지방족 알콜은 에탄올, 이소프로판올 또는 에탄올 및 이소프로판올의 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항의 방법에 의하여 얻어지는 침상 미세결정 응집체 형태의 결정형 소듐 세포페라존.
- 제3항에 있어서, 상기 응집체의 적어도 50%는 10 ㎛ 보다 큰 직경을 가지고, 상기 응집체의 적어도 10%는 150 ㎛ 보다 큰 직경을 가지는 결정형 소듐 세포페라존.
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