KR840000078B1 - 옥사-β-락탐 항생물질의 D-디암모늄염의 제조방법 - Google Patents
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Description
본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)의 옥사-β-락탐 항생물질의 디암모늄염을 L-디암모늄염이 거의 없는 결정형태로 제조하는 방법에 관한 것이다.
(상기식에서 α-카복시-p-하이드록시-페닐아세틸 측쇄의 키랄중심은 D-배위를 갖는다.)
1979년 2월 6일 허여된 미국특허 제4,138,486호에는 본 발명의 디암모늄염을 제조하는데 출발물질로 사용되는 1-옥사-β-락탐 항생물질 2산이 기술되어 있다. 여기에는 나트륨 및 칼륨염 그리고 트리에틸암모늄염 및 프로카인 염과같은 아민염을 포함한 2산의 염들이 기술되어 있다. 2산의 염들은 항생물질의 비경구 투여에 유용한 항생물질 형태이다. 비경구로 사용되는 페니실린 및 세팔로스포린 같은 β-락탐항생물질의 경우, 항생물질의 염형태가 가장 흔한 투여 약제형태이다. 약제학적 염 형태는 생리학적 액체와 양립할 수 있고 생리학적액체에 용해되는 안정한 결정성 염이 바람직하다.
옥사-β-락탐 2산의 약제학적으로 무독한 염이 공지되어 있지만, 이들은 원하는 정도의 안정성을 갖는 결정형으로 얻어지진 못했다. 예를들어, 옥사-β-락탐 디나트륨염은 무정형 고체로 얻어졌다. 1880년 4월 24일 출원된 대한민국 특허원 제1690호에서는 약제학적으로 무독한 형태인, D-배위를 갖는 결정성 옥사-β-락탐 세스퀴나트륨염을 기술하고 있다.
본 발명의 목적은 구조식(Ⅰ)의 옥사-β-락탐의 D-디암모늄염을 L-에피머가 거의 없는 결정형태로 제공하는 것이다. 본 발명은 (a) 다음 구조식(Ⅱ)의 옥사-β-락탐 2산의 수용액에 아세톤을 가하고, (b) 상기 산의 아세톤 수용액에 용액의 pH가 6내지 7.5로 될 때까지 수산화 암모늄을 15내지 30℃에서 가하고, (c) 상기 용액을 혼탁점(cloud point)까지 아세톤으로 희석하는데 이 때 상기 옥사-β-락탐 2산은 D-또는 L-에피머 형태이거나 그 혼합물 형태이고, (d) L-에피머가 거의 없는 상기 디암모늄염의 D-에피머를 결정화 시키고, (e) 임의로, 고압액체크로마토그라피에 의해 상기(d)의 D-디암모늄염의 농도를 높이고, (f) 임의로, D-에피머의 농도를 높인 상기 디암모늄염의 수용액을 혼탁점에 이를때까지 20 내지 30℃에서 수혼화성 유기용매로 희석하고 L-에피머가 거의 없는 D-에피머를 결정화 시킴을 특징으로 하여,
다음 구조식(Ⅰ)의 옥사-β-락탐 항생물질의 D-디암모늄염을 L-디암모늄염이 거의 없는 결정형태로 제조하는 방법을 제공한다.
결정성 D-디암모늄염은 본 발명의 방법에 의해 얻어지며, 수용성 유기용매로 부터 결정화될 때는 사수화물(테트라하이드레이트) 상태이다.
결정성 사수화물염은 1.54Å의 구리/니켈 방사선에 의한 다음과 같은 x선 분말회절 패턴을 갖는다. d는 면사이의 간격이고 I/I1은 상대강도이다.
66% 디메틸포름아마이드 중에서 디암모늄염을 전위 적정한 결과, 최초 pH는 7.38이고 pka 값은 5.0(COO-), 6.2(COO-) 9.5(2NH4 +) 및 12.9(p-하이드록시 그룹)이었다.
상기 구조식(Ⅰ)의 D-디암모늄염은 정식으로 7β-[D-[카복시(4-하이드록시페닐)아세틸]-7α-메톡시-3-[[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오]메틸]-8-옥소-5-옥사-1-아자비사이클로[4. 1. 0]옥트-2-엔-2-카복실산 디암모늄염이라고 명명한다.
본 명세서 에서는 편의상, 2염을 D-디암모늄염 또는 옥사-β-락탐 D-디암모늄염이라 한다. 본 발명에 의해 제조한 결정성 D-디암모늄염은 보통 조건의 온도 및 습도에서 안정한 약제형태이다. 본 발명의 염은 예를들어, 앰플의 단위용량 형태로 제조하는데 사용하기 위해 벌크 형태로 저장할 수 있다.
본 발명에 의해 제조한 디암모늄염은 L-에피머 형태가 거의 없는 D-에피머 형태로 결정화 한다. 염의 D-에피머는 에쉐리키아 콜라이등의 일부 그램 음성균에 대해 D, L-형태의 염보다 높은 항균활성을 보인다.
본 발명의 방법에 따라 결정성 D-디암모늄염을 제조하기 위해 다음 구조식(Ⅱ)의 옥사-β-락탐 2산을 물에 용해하고, 이용액을 10부피%의 아세톤으로 희석한다. 용액의 pH를 수산화암모늄으로 6 내지 7.5로 조절하고 혼탁점에 도달할때까지 아세톤으로 더 희석한다. 이를 정치시키면 결정성 D-디암모늄염이 결정화 되는데, 이들 모액으로 부터 분리한다.
본 발명의 공정에서 사용된 상기 구조식(Ⅱ)의 2산은 L-에피머형 이거나 D 및 L에피머형의 혼합물이다. 2산의 수용액 농도는 10%가 바람직하나, 5% 내지 15%의 농도역시 사용할 수 있다. 수산화암모늄을 가하기 전에, 2산 수용액을 아세톤으로 10%까지 희석하는 것이 바람직하다.
본 발명의 공정에서 농축 수산화 암모늄을 사용하는 것이 바람직한데 이는 염기용액이 묽으면 묽을수록 결정화 용액의 부피가 더욱 커져 다량의 아세톤이 필요하기 때문이다. 대규모 결정화에서는 보다 다량의 부피를 피하는 것이 바람직하다. 다른 방법으로는 수산화암모늄의 아세톤 용액을 2산 수용액에 가해 pH를 조절할 수도 있다. 1N 내지 1.5N 용액이 바람직하다. 또한 암모니아를 2산 수용액에 냉각하면서 통해주어 pH를 원하는 대로 조절할 수 있다.
상술한 바와 같이, 아세톤으로 희석한 2산 수용액의 pH는 수산화 암모늄으로 6 내지 7.5로 조절한다. 바람직하게는 pH6.5로 조절한다. pH를 조절하기 위해 수산화암모늄을 가한후 용액이 혼탁해질때까지 아세톤으로 더 희석한다. 결정성 디암모늄은 L-에피머가 거의 없는 D-에피머 형태로 혼탁해진 용액으로 부터 결정화된다. 여과, 원심분리 또는 다른 적절한 분리법으로 결정을 회수하고 세척하여 모액을 제거하고 건조하다. 본 발명에서 파악된 D-디암모늄염의 수율은 일반적으로 최소한 85%이다. 반응은 편리하게는 15˚ 내지 30℃, 바람직하게는 25℃에서 이루어진다.
본 방법의 pH 및 온도조건에서, 옥사-β-락탐산 및 용액중에 생성 된 2산의 디암모늄염은 α-카복시-p-하이드록시 페닐아세틸 측쇄의 키랄중심에서 급속한 에피머화를 일으킨다. 예를들어, 출발 2산이 L배위를 가질때, 2산 또는 용액중의 디암모늄염은 급속히 에피머화하여 D-및 L-에피머의 평형혼합물을 생성한다. 평형은 다음 도시에서 처럼 결정성 D-디암모늄염이 침전되므로써 깨진다.
따라서, D-디암모늄염이 염의 용해도가 제일 작은 에피머로 결정화됨에 따라, 용액의 급속한 에피머화는 평형을 이루어 결정화되는 D-디암모늄염을 추가로 생성한다. 상술한 급속한 에피머화는 15°내지 30℃에서 유리하며 25℃가 가장 바람직하다. 온도가 낮아짐에 따라, 에피머화 속소가 감소되어, 결정화가 느려지며 D-디암모늄염의 수율이 낮아진다. 온도가 감소되면 D-디암모늄염의 용해도를 감소시키지만, 에피머화의 속도도 감소하므로 결정화 용액의 경우 바람직하지 못하다.
본 발명 방법의 조건에서, 결정성 D-디암모늄염은 고수율로 얻어지는데, 디암모늄염의 D-에피머가 거의 불용성일 때 급속한 에피머화가 일어나기 때문이다. 본 방법의 온도 이상의 온도에서는, 에피머화의 속도가 증가하나 염의 D-에피머의 용해도도 증가되어 결정성염의 수율은 낮아지게 된다.
본 발명의 공정에서 L-에피머가 거의 없는 옥사-β-락탐 디암모늄염의 D-에피머가 얻어진다. "L-에피머가 거의 없다"는 용어는 최소한 95%의 D-에피머를 의미한다. 결정성 디암모늄염 생성물의 D-에피머 퍼센트는 고압액체 크로마토그라피(HPLC)로 측정한다. D-에피머 및 L-에피머의 퍼센트를 결정하는데 사용될 수 있는 HPLC 시스템은 다음과 같다.
칼 럼 : 워터즈 어소시에이츠 보노파크 C-18
유 속 : 3ml/분
용 매 : 0.1N 암모늄 아세테이트(100부) 메틸 알코올(6부)
시료용매 : pH7.4의 인산염 완충액
시료농도 : 1mg/ml
시료용량 : 15마이크로리터
본 발명의 염을 제조하는데 사용하는 D, L-옥사-β-락탐 2산은 HPLC에 의해 보다 농도를 높인 D-에피머 및 L-에피머로 분리할 수 있다. D, L-이산을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 특징으로, 에피머 순도가 높아진 결정성 D-디암모늄염을 거의 L-에피머형으로 이루어진 비결정성 디암모늄염과 함께 수득한다. 본 발명은 디암모늄을 물에 용해하고 에틸알콜, 이소프로필알콜, n-프로필알콜 및 아세토니트릴 같은 수혼화성 유기용매를 혼탁점까지 가해 D-디암모늄염을 결정화하는 방법을 제공한다. 혼탁점에서 정치시키면 L-디암모늄염이 거의 없는 D-디암모늄염이 결정화된다.
결정화 과정은 20° 내지 35℃에서 실시된다. 디암모늄염의 D-에피머가 수용액으로부터 선택적으로 결정화하는 것이 본 발명의 결정화 과정의 특징이다. 결정화에 사용되는 비결정성 디암모늄염은 여러비율의 D-및 L-에피머의 혼합물일 수 있다. 예를들어, HPLC에 의해 D-에피머형의 농도를 높이거나 두 에피머의 50 : 50 혼합물일 수 있다.
디암모늄염의 비결정성 에피머 혼합물의 수용액 농도는 중요하지 않으나, 너무 다량의 유기용매가 필요하게 되면, 수율이 일반적으로 떨어진다. 편리한 농도는 0.1g/ml내지 0.5g/ml이다. D-디암모늄염은 수용액으로부터 사수화물 형태로 결정화 한다. 결정화 공정에 의해 제조된 생성물의 HPLC 분석으로 생성물에 최소한 95%의 D-에피머 화합물이 함유되는 것을 알 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 더 설명한다.
[실시예 1]
5g의 1-옥사-β-락탐 2산(40 : 60 D, L-혼합물)을 15ml의 아세톤 : 물(90 : 10부피비)에 녹인 용액에 수산화암모늄의 1.4N아세톤 용액을 용액의 pH가 6.5로 될 때까지 격렬하게 교반하면서 상온에서 가했다. 용액이 탁해질 때까지 아세톤을 가했다. D-디암모늄염을 용액에 종정하고, 결정화가 진행되는 동안 정치시켰다. 결정성 D-디암모늄염을 여과하고 수성이소프로필 알코올 (1 : 9, H2O : 이소프로필알코올, V : V)로 세척하고 건조했다.
건조 결정의 중량은 4.5g이었다. 결정성 염을 HPLC로 분석한 결과 97% D-에피머 이었다.
[실시예 2]
D-디암모늄염의 재결정
주로 D-배위를 갖는 비결정성 옥사-β-락탐 디암모늄염(0.1N암모늄 아세테이트 완충액을 용출제로 사용한 HPLC에 의해 D-에피머 농도를 높인) 100mg을 05.ml의 물에 용해시켰다. 용액이 혼탁해질 때까지 이소프로필 알코올로 용액을 서서히 희석하고 실온에서 수시간동안 정치시켰다. 이소프로필알코올 소량을 주기적으로 추가해 결정화를 완결시켰다. 결정을 여과하고, 물 : 이소프로필 알코올, 1 : 9, V : V로 세척하고 진공하에 수시간동안 건조했다. 결정성 디암모늄염은 HPLC로 분석한 결과98% D-에피머이었다.
상기 방법을 4회 반복하여, 각각 D-에피머 함량이 98, 85, 82 및 76퍼센트임을 확인하였다.
Claims (1)
- 다음 구조식(Ⅱ)의 옥사-β-락탐 2산 수용액에 아세톤을 가하고, 이 수용성 아세톤 용액에 용액의 pH가 6 내지 7.5로 될때까지 15°내지 30℃에서 수산화 암모늄을 가한다음, 이 용액을 혼탁점까지 아세톤으로 더 희석하고, L-에피머가 거의 없는 상기 디암모늄의 D-에피머를 결정화시킨다음 임의로, 수득된 D-디암모늄염의 농도를 고압액체 크로마토 그라피에 의해 높이고, 임의로 D-에피머의 농도를 높인 디암모늄염 수용액을 20℃ 내지 30℃에서 수혼화성 유기용매로 혼탁점까지 희석한 다음 L-에피머가 거의 없는 D-에피머를 결정화시킴을 특징으로 하여 구조식 (Ⅰ)의 옥사-β-락탐항생물질의 D-디암모늄염을 L-디암모늄염이 거의 없는 결정형태로 제조하는 방법.
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