CS226013B2 - Method of preparing di-ammonium salt of 7beta-(d-(carboxy(4-hydroxyphenyl)-acetyle-amino)-7alpha-methoxy-3-(l(1-methyl-1h-tetrazol-5-yl)-thio)methyl)-8-oxo-5-oxa-1-azabicyclo(4,2,0)oct-2-ene-2-carbaoxylic acid - Google Patents
Method of preparing di-ammonium salt of 7beta-(d-(carboxy(4-hydroxyphenyl)-acetyle-amino)-7alpha-methoxy-3-(l(1-methyl-1h-tetrazol-5-yl)-thio)methyl)-8-oxo-5-oxa-1-azabicyclo(4,2,0)oct-2-ene-2-carbaoxylic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS226013B2 CS226013B2 CS803045A CS304580A CS226013B2 CS 226013 B2 CS226013 B2 CS 226013B2 CS 803045 A CS803045 A CS 803045A CS 304580 A CS304580 A CS 304580A CS 226013 B2 CS226013 B2 CS 226013B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- salt
- solution
- methyl
- epimer
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 10
- -1 1-methyl-1h-tetrazol-5-yl Chemical group 0.000 title abstract 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 27
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 abstract 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- JWAPDSXGXBNOQU-UHFFFAOYSA-N azane;oct-1-ene Chemical compound N.CCCCCCC=C JWAPDSXGXBNOQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy diamonné soli oxa-bete-laktemového antibiotika vzorce I
O
II
OCH3
(I)., ve kterém chirélní centium llfa-ktrboxy-p-hy&?oxyfern/l®cetylového postranního řetězce má D-koinigLunai, , v krystalické formě neobsahhjící více než 5 % 1-epineru.
US patent 4138486 popisuje dikyselinu 1-oxa-blta-loteαpu s antibiotcelýni vlastnostmi, ze které se získá postupem podle tohoto vynálezu diamonná sůl. Tento patent zahrnuje sodné, draselné a amonné soli, jako trieSilernmnou sůl i proteinovou sůl této dikyseliny. Tyto soli diksseliny jsou formami tohoto antibiotika vhodnými pro jeho parenterélní polání. U většiny beta-leteamových antibiotik, jako jsou peniciliny a clfelosporiiy, která jsou podávána - parenterálně, je forma soli nejčastější farmaceutickou - firmou podání. FlrmaaeйUicOé forma soLi je vhodné stabilní krystalická sůl, kornpeOLibiLní a rozpustná ve fyziologických tekutinách.
Ačkoliv farmaceuticky vhodné soli oxe--beta-18teapové kyseliny jsou známy, nebyly . dosud získány v krystalické formě s požadovanou stabilitou. Například dvojsodná sůl oxa-beta-lakaemu byla získána ve formě amorfní látky.
V popisu vynálezu k čs. AO 212 347 je popsána ' seskvisodná sůl oxe-bete-lektemu s D-koxrfigweeí, která je farmaceuticky vhodnou formou tohoto antibiotika.
Předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy D-dianonné soli oxe-beta-lekeamu vzorce I v krystalické formě, neobbehhjící více než 5 % L-epimeru.
Vynález poskytuje způsob přípravy D-diamonné soli oxe-bete-aekaamového antibiotika vzorce I
HO
(I) v krystalické formě neobsahující více než 5 % L-epimeru, vyzanaující se
a) přidáním aactonu к vo<diému roztoku dikysellny ora.beea-laktamu vzorrc II
(II) přičemž uvedené dikyselina r^ι^-b^ta~;^ι^]<tмu je ve formě B- nebo L-epimeru nebo jejich směsí,
b) k tomuto vrdně acetonovému roztoku uvedené kyseliny se přidá při teplotě v rozmezí mezi 15 až 30 °C hydroxid amonný až dr dosažení hodnoty pH roztoku mmzi 6 e 7,5,
c) uvedený roztok se ředí acetonem až dr bodu zákalu a .
d) vykryštelovaný D-epimer uvedené amorané srli, álrbsθhhjící více než 5 % L-epimeru, se o^c^íS-C.
Teto krystalická diamonné sůl získané způsobem podle vynálezu, nebo krystaL-lzecí z vodného organického rozpouštědle, je ve formě tetrahydrátu. (Tto krystalické ^^вНу^^с^ sůl má následnicí ch1arekУerieticУé údaje získané práškovou rentgenovou difrakční analýzou za ^rUfcití záření měci/ní-Icl vlnové délky 1,5 . 10~® u, kde d znamená mezimří^ové vzdálenorti'a I/I,. relativní intenzity.
| d | I/It x 100 |
| 9,60 | 1 |
| 8,79 - | 50 |
| 8,11 | 50 |
| 7,25 | 10 |
| 6,62 | 5 |
| 5,92 | 35 |
| 5,10 | 10 |
| 4,58 | 40 |
| 4,35 | 100 |
| 3,40 | . 15 |
| 3,67 | 10 |
| 3,54 | 1 |
| d | I/Ι, y 100 |
| 3,36 | 15 |
| 3,21 | 10 |
| 3,10 | 5 |
| 2,97 | 10 |
| 2,82 | ' 10 |
| 2,71 | 5 |
| 2,62 | 5 |
| 2,41 | 1 |
| 2,35 | 5 |
| 2,30 | 1 |
| 2,19 | 1 |
| 2,05 | 1 |
KLektrometrickou ti třecí diamonná soli v 66% dimetylformemidu byly zjištěny následujíoí údaje: počáteční pH bylo 7,33 e hodnoty pKe byly 5,0 (COO), 9,5 (2NH*) e 12,9 (p-hydroxystaipine).
Teto diamonná sůl výše uvedeného vzorce má chemický název diemonná sůl 7bete-[D-[karboxy/4-hyydOxyyeenylpcetyl] -7alfa-metoxy-3- [[/1-metyl-11Htttrezoo-5-yy/thio] metyl] -8-oxc-5-oxe-1-ezabicyklo[4,1,0] okt-2-en-2-kerboxylové kyseliny. . Pro výhodnost je v tomto textu nezývéne bu5 jako D-diemonná sůl, nebo D-diamonná sůl oxa-bete-lakeemu.
Krystalická D-diemonná sůl získená způsobem podle vynálezu je vhodná farmaceutická forma, které je stabilní ze běžných podmínek·teploty e vlhkossi. Tuto sůl lze skledovet ‘ ve formě substence pro delší poo^i!, například pro použití dávkovaných forem v empplích.
Zde získená D-diemonná sůl kryšteluje v D-epimerní formě, neobsah^uící ·více než 5 % L-epimeru. D-Epimerní forme soli vykázele vyšší entiiisticlsž antibakteriální účinnost vůči některým.gremnegetivmím bakteriím, například Escheeichie ooli, než D,L-forme této soli.
Podle · způsobu přípravy krystalické D-diamonné soli podle tohoto vynálezu se dikyseeine oxθ-iete-lekaθmž vzorce II
CH2-S
COOH
I
CH3 (II) rozpuití ve vodě e roztok se zředí acetonem v asi 10% objemovém mnnoitví. pH roztoku se upraví hydroxidem amonným ne hodnotu · mezi pH 6 e pH 7,5· e dále se ředí acetonem, ež se dosáhne bodu zákalu. Stáním krystaluje D-diemonná sůl e odděěí se od matečného louhu.
V postupu použžtá dikyseline výše uvedeného .vzorce může bý“t v Ι-^^ΟΓηί formě nebo jakékoli směsi D e L epimerních forem.
Výhodné je, je-li koncentrace roztoku dikyseliny ve vodě asi 10 %, nicméně může být použžte koncentrace mezi 5 % ež 15 %. Před přidáním hydroxidu amonného se vodný roztok dikyseliny zředí eoetonem, výhodně 10 objemovými procenty, ačkoliv ·k ředění lze použít větší či menší mnnožtví acetonu.
Je žádo^í, eby v postupu byl použžt koncentrovaný hydroxid emooný, protože zředěnéjší roztoky báze ne)! ze následek větší obejmy krystal!zečního roztoku tím, že vyžeduuí přidání většího množství acetonu. Z obecného hlediska je žádoucí ae při tarystalizeci vyhnout, je-li to možná, větším objemům. Alternativně lze přidávat k vodnému roztoku dikyaelioy roztok hydroxidu amonného v acetonu,'aby.se dosáhlo požadovaného pH roztoku, Výhodné je použit
N ež 1,5 N roztoku. Požadované pH lze také upravit průchodem amoniaku vonným roztokem kyseliny za chlazení.
Jak je uvedeno výše, pH acetonem zředěného vodného roztoku dikyseliny se upraví ha hodnotu pH 6 až 7,5 potomci hydroxidu amooniého. Výhodná je úprava na hodnotu 6,5. Po přidání hydroxidu am^m^tého k úpravě pH se roztok dále ředí acetonem, až se zakalí. Krrstelická diamonná sůl kyseliny ze zakaleného roztoku krystaluje jako D-epimer, neobsahnuící více než 5 % L-epimeru. Krystaly jsou zpracovány filtrací, irntrfU^цrováníe nebo jinou vhodnou separační metodou, promytím zbaveny mmtečného louhu a vysušeny. Výtěžky D-diamonné soli připravené podle vynálezu · · jsou obecně nejméně 85%.
Způsob se výhodně provede - -při teplotě imzi 15 ež 30 °C a výhodně při 25 °C.
Ze podmínek pH a teploty tohoto postupu, kyselina oxe-beta-laktamu a diamonná sůl této dikyeeliny, která vzniká v roztoků, podléhá · rychlé epimerixaci na chlrálním centru v elfa-karboxy-p-hydrtxyfenylacetytvvém postranním řetězec. Jestliže má například výchozí dikyselina L-kornigmrai, epimaelzuje rychle sama nebo její diemonná sůl do rovnovážné směsi D a L epimerů. Teto rovnováha je narušována srážením D-diamonné soli, jak je znázorněno na · následujícím diagramu.
D-epimer .2ZL L-epimer 1 · krystalická D-diamonná sůl
Z toho vyplývá, že D-diamonné sůl jako nejméně rozpustný epimer z těchto solí krystaluje z roztoku a tím umožňuje posunu,! rovnováhy ve prospěch delšího D-epimeru, který déle krystaluje. Rychlá výše popsaná epimcerzece se ·s výhodou provede při‘teplotách od 15 °C do 30 °C a nejlépe probíhá při 25 °C. Snižováním teploty dochází ke'snižování rychlosti epimeeizace, která vede k pornaleeěí tarystalizáci a ·nižšímu výtěžku D-diamonné soli. Ačkoliv snížené teploty sužují rozpustnost D-diamonné soli, přesto se stává hůře dostupnou v důsledku snížené řychlosti eplmrizece. Ze podmínek podle vynálezu se získají vysoké výtěžky krystalické D-diamonné soli, protože je umožněna rychlá ^^β^ζβοο, zatímco D-epímer diamonné soli je v podstatě nerozpustný. Při teplotách vyšších, · než jsou uvedené teplot, se zvyšuje rychlost epimeeizace, nicméně se také zvyšuje rozpustnost D-epimerní , soll, což vede k nižším výtěžkm získané krystalické - soli.
D-Epimer diamonné soli txe-brta-lekteeu se získá v podstatě prostý L-epi^^u postupm podle vynálezu. Výraz v podstatě prostý L-epi^meru použžtý v pojp.su · znamená obsah přinejmenším 95 % D-epimeru. Procentuelní obsah D-epimeru v krystalické diamonné soli·se stepoví vysokodčinnou kapalinovou /HPLC). Jeden ze systémů HPLC, který lze použít ke stanovení D-epimeru a L-epimeru má následující parameltry:
kolona: Wacefs · Aβotietrt Bonapak C-18 průtok; 3 ml/min .
rozpouštědlo: 0,1 N octěn amonný (100 dílů) me^^lkoho! (6 díl^ů) rozpouštědlo vzorku: fosfátový pufr o pH 7,4 koncentrace vzorku: 1 mg/ml ’ objem vzorku: · 15 mikroitrů.
Pro použití v tomto, postupu může být pomocí HPLC D,L(Htyseline oxe-beta-lektrau použitá k přípravě soli postupem podle vynálezu rozdělena ne D-epimer e L-epimer. Výhodné je pou^t D,L-kysseiny.
Následující příklad dále ilustruje tento vynález.
P říkla d 1
K roztoku 5 g dikyseliny l-oxa-beta-laktemu /D,L-eměs 40:60) v 15 ml směsi aceton/vo» da v poměru 90:10 (obj./obj) se přidá za intenzivního míchání 1,4 N roztok hydroxidu . amonného v acetonu ai pH roztoku dosáhne hodnoty 6,5. Pak se přidává aceton, ai se roztok zakalí. Tento roztok se naočkuje D-diemonnou solí a nechá krystalizovat, /frystalická D-diamonná sůl se odfiltruje a promyje vodným isopropylakkoholem (1:9, voda : isupropyltlkohol, cbejm : obejem) a suší. Vysušené krystaly véií 4,5 g. K^t^lická , sůl obsahuje 97 % D-epimeru podle HPLC.
Claims (5)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby diamonné soli 7betn-[D-[karbдxyS4-hhSrouyfinyV/-ncnyl]-tmintU-77aft-π]ttoxy-3-L[/1“[^ieyS-1H-teertzul-5-sl/ttiUoJ□etyl]-8ooχo-5-oxe-1-ezabicyklo 4.2.0 okt-2-en-2~kt.rboxsluvé kyseliny obecného vzorce I (I)ICH3 v krystalické formě·neobsahhjící více nei 5 % L-epimeru, vyznaaující se tím, ie se přidá aceton k vodnému roztoku dikyseliny ros-beta-lekaemu vzorce II přičemž tato dikyseline je ve formě D- nebo L-epimeru, nebo je jejich směěí, k tomuto vodně acetonovému roztoku uvedené kyseliny se přidá při teplotě mezi 15 a 30 °C hydroxid amonný ai do dosažení hodnoty pH roztoku mezi 6 a 7,5, uvedený roztok se dále ředí acetonem ai do bodu zákalu a vytary stal ováný D-eplmer uvedené amonné soli, neobbaah uící více nei 5 % L-epimeru, se odděěí. .
- 2. Způsob podle bodu 1, vsznθtující se tím, ie se pH upraví 28$ vodným hydroxidem amonným.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznaauuící se tím, ie se pH upraví roztokem hydroxidu amonného v acetonu o koncentraci mezi 1 N a 1,5 N.
- 4. Způsob podle kteréhokoli z bodů 1 ai 3, vyznaauuící se tím, ie se pH upraví na hodnotu 6,5.226013 6
- 5· Způsob podle kteréhokoli z bodů 1 ei 4, vyznačující se tím, že se použije vodný roztok dikyseliny oxa-beta-čaktamu vzorce II o koncentraci mezi 5 S e 15 Λ hmotnostně objemová! .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/035,037 US4252953A (en) | 1979-05-01 | 1979-05-01 | Antibiotic crystalline epimer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS226013B2 true CS226013B2 (en) | 1984-03-19 |
Family
ID=21880235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS803045A CS226013B2 (en) | 1979-05-01 | 1980-04-30 | Method of preparing di-ammonium salt of 7beta-(d-(carboxy(4-hydroxyphenyl)-acetyle-amino)-7alpha-methoxy-3-(l(1-methyl-1h-tetrazol-5-yl)-thio)methyl)-8-oxo-5-oxa-1-azabicyclo(4,2,0)oct-2-ene-2-carbaoxylic acid |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4252953A (cs) |
| EP (1) | EP0018811B1 (cs) |
| JP (1) | JPS55153788A (cs) |
| KR (1) | KR840000078B1 (cs) |
| AR (1) | AR230450A1 (cs) |
| AT (1) | AT370108B (cs) |
| AU (1) | AU538283B2 (cs) |
| BE (1) | BE882980A (cs) |
| BG (1) | BG34905A3 (cs) |
| CA (1) | CA1138867A (cs) |
| CH (1) | CH646434A5 (cs) |
| CS (1) | CS226013B2 (cs) |
| DD (1) | DD150352A5 (cs) |
| DE (1) | DE3061751D1 (cs) |
| DK (1) | DK177980A (cs) |
| EG (1) | EG14719A (cs) |
| ES (1) | ES491085A0 (cs) |
| FI (1) | FI801345A7 (cs) |
| FR (1) | FR2455605A1 (cs) |
| GB (1) | GB2047707B (cs) |
| GR (1) | GR68202B (cs) |
| HU (1) | HU184750B (cs) |
| IE (1) | IE49775B1 (cs) |
| IL (1) | IL59912A (cs) |
| IT (1) | IT1141935B (cs) |
| LU (1) | LU82411A1 (cs) |
| MY (1) | MY8500601A (cs) |
| NZ (1) | NZ193528A (cs) |
| PH (1) | PH15596A (cs) |
| PL (1) | PL125579B1 (cs) |
| PT (1) | PT71140A (cs) |
| RO (1) | RO79684A (cs) |
| SU (1) | SU860705A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA802475B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS597193A (ja) * | 1982-07-02 | 1984-01-14 | Shionogi & Co Ltd | マロニルメチル基の異性化方法 |
| DE502004011050D1 (de) * | 2003-10-08 | 2010-05-27 | Behr Gmbh & Co Kg | Bauteil, insbesondere hybridträger für ein fahrzeug, und verwendung eines derartigen bauteils |
| ATE472461T1 (de) * | 2003-10-08 | 2010-07-15 | Behr Gmbh & Co Kg | Verfahren und vorrichtung zur herstellung eines bauteils, insbesondere eines hybridbaudteils für einen quertr ger eines fahrzeugs sowie bauteil und verwendung eines bauteils |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1085392A (en) * | 1976-03-25 | 1980-09-09 | Masayuki Narisada | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins |
| NO158505C (no) * | 1976-03-25 | 1988-09-21 | Shionogi & Co | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt 7beta-substituert malonamido-1-oksadetia 7alfa-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl cefalosporin. |
| US4148997A (en) * | 1977-11-07 | 1979-04-10 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | 7-[Sulfomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives |
| US4124762A (en) * | 1977-11-07 | 1978-11-07 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | 7-[(Pyridylthiomethyl)phenyl]acetamido-cephalosporin derivatives |
| US4125715A (en) * | 1977-11-25 | 1978-11-14 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | 7-[(Substituted-isothioureamethyl)phenyl]-acetamidocephalosporin derivatives |
-
1979
- 1979-05-01 US US06/035,037 patent/US4252953A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-04-21 PH PH23927A patent/PH15596A/en unknown
- 1980-04-24 PT PT71140A patent/PT71140A/pt unknown
- 1980-04-24 CA CA000350600A patent/CA1138867A/en not_active Expired
- 1980-04-24 ZA ZA00802475A patent/ZA802475B/xx unknown
- 1980-04-24 FR FR8009241A patent/FR2455605A1/fr active Granted
- 1980-04-24 AT AT0220980A patent/AT370108B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-24 NZ NZ193528A patent/NZ193528A/xx unknown
- 1980-04-24 IL IL59912A patent/IL59912A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-04-25 JP JP5611080A patent/JPS55153788A/ja active Granted
- 1980-04-25 FI FI801345A patent/FI801345A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-04-25 PL PL1980223753A patent/PL125579B1/pl unknown
- 1980-04-25 BE BE1/9799A patent/BE882980A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-25 HU HU801040A patent/HU184750B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-04-25 DK DK177980A patent/DK177980A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-04-26 RO RO80100971A patent/RO79684A/ro unknown
- 1980-04-28 GB GB8013972A patent/GB2047707B/en not_active Expired
- 1980-04-28 EP EP80301392A patent/EP0018811B1/en not_active Expired
- 1980-04-28 DE DE8080301392T patent/DE3061751D1/de not_active Expired
- 1980-04-29 AR AR280840A patent/AR230450A1/es active
- 1980-04-29 SU SU802913905A patent/SU860705A3/ru active
- 1980-04-29 IT IT21697/80A patent/IT1141935B/it active
- 1980-04-29 LU LU82411A patent/LU82411A1/fr unknown
- 1980-04-29 GR GR61808A patent/GR68202B/el unknown
- 1980-04-30 AU AU57914/80A patent/AU538283B2/en not_active Ceased
- 1980-04-30 CS CS803045A patent/CS226013B2/cs unknown
- 1980-04-30 DD DD80220809A patent/DD150352A5/de unknown
- 1980-04-30 IE IE882/80A patent/IE49775B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-04-30 BG BG047588A patent/BG34905A3/xx unknown
- 1980-04-30 EG EG268/80A patent/EG14719A/xx active
- 1980-04-30 ES ES491085A patent/ES491085A0/es active Granted
- 1980-04-30 CH CH335480A patent/CH646434A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-01 KR KR1019800001756A patent/KR840000078B1/ko not_active Expired
-
1985
- 1985-12-30 MY MY601/85A patent/MY8500601A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0112550B1 (de) | Kristallisierte Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DD283397A5 (de) | Verfahren zur herstellung temperaturbestaendiger kristalliner salze des 7-[alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-aplha-(z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylats | |
| DE2506622C2 (de) | Antibiotisch wirksames Arzneimittel | |
| CS226013B2 (en) | Method of preparing di-ammonium salt of 7beta-(d-(carboxy(4-hydroxyphenyl)-acetyle-amino)-7alpha-methoxy-3-(l(1-methyl-1h-tetrazol-5-yl)-thio)methyl)-8-oxo-5-oxa-1-azabicyclo(4,2,0)oct-2-ene-2-carbaoxylic acid | |
| DE2614669C2 (de) | Gamma-kristalline wasserfreie Form von 7-(D-alpha-Formyloxy-alpha-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5- ylthiomethyl)-3-cephem-4-natriumcarboxylat und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US4727070A (en) | 3-Propenzl cephalosporin isomer separation process and derivative | |
| IE46912B1 (en) | Cephalosporin crystallisation process | |
| EP2116545A1 (en) | Process for preparing cefsulodin sodium | |
| FI62311B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallint natrium- och kaiumcefalexinmonohydrat | |
| CA1235116A (en) | Crystals of sodium cephemcarboxylate | |
| EP0018760B1 (en) | D-sesquisodium salt of an oxa-beta-lactam diacid compound and its preparation | |
| US4791196A (en) | Crystalline cephem carboxylic acid addition salt | |
| US4866170A (en) | Stable hydrate of penicillin derivative | |
| NO764182L (cs) | ||
| FI56015C (fi) | Foerfarande foer foerbaettrad framstaellning av alkalimetallsalt av 7-(2'-tienylacetamido)cefalosporansyra fraon en vattenloesning daerav | |
| CA1210387A (en) | .beta.-LACTAM ANTIBIOTICS | |
| DE1545838C3 (de) | 7-(2-Azidooctanamido)-cephalosporansäure, deren Salze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen | |
| US4438044A (en) | Di-L-cysteine L-malate and process for the production thereof | |
| DE3745094B4 (de) | Ein kristallines Hydrat der 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxybut-2-enoylamino]-3-cephem-4-carbonsäure enthaltende Hartgelatinekapsel-Zusammensetzung | |
| JPS6052751B2 (ja) | 新規な結晶形を有するセフアレキシン１水和物 | |
| DD244136A5 (de) | Verfahren zur herstellung von kristallinem wasserfreiem natrium 19-deoxyaglycon-dianemycin | |
| PL94513B1 (pl) | Sposob wytwarzania slabo rozpuszczalnego w wodzie,krystalicznego jednowodzianu cefaleksyny | |
| SK60693A3 (en) | Bis(urea) butyrate zinc and method of its preparation | |
| ITMI951834A1 (it) | Complesso gliprostenolo-ammoniaca e processo per la sua produzione |