DD244136A5

DD244136A5 - Verfahren zur herstellung von kristallinem wasserfreiem natrium 19-deoxyaglycon-dianemycin

Info

Publication number: DD244136A5
Application number: DD86288847A
Authority: DD
Inventors: Bernard Sh Moore
Original assignee: ��@��Kk��
Priority date: 1985-04-09
Filing date: 1986-04-07
Publication date: 1987-03-25
Also published as: DK158086D0; CN86102199A; KR860008204A; DK158086A; NZ215712A; CA1274511A; AU5573786A; CS254347B2; PH23092A; EP0197757A2; PT82343A; FI861494A; YU54786A; ES553786A0; NO861369L; ZW8186A1; ZA862603B; FI861494A0; PT82343B; AU558429B2

Abstract

Verfahren zur Herstellung eines kristallinen, wasserfreien Natriumsalzes von 19-Deoxyaglycan-dianemycin durch Praezipitation aus einer trockenen Methylenchlorid-Hexanloesung.

Description

umfassend die Schritte

a) Konzentrieren einer Methylenchloridlösung enthaltend < 0,05% Wasser und das Natriumsalz der Verbindung der Formel 1 bis Kristallisation beginnt,

b) Zugabe von mindestens einem gleichen Volumen an trockenem Hexan, enthaltend < 0,05% Wasser zu der erhaltenen Aufschlämmung, und

c) Filtrieren und Trocknen der Feststoffe.

2. Verfahren nach Punkt 1, worin die Methylenchloridlösung durch Erhitzen über den Siedepunkt bei atmosphärischem Druck konzentriert wird.

Anwendungsgebiet der Erfindung

19-Deoxyaglycon-dianemycin ist ein ionophores Antibiotikum, das von Celmer et al. in der US-PS 4431801 undvonEstleyetal., Journal Antibiotics, 37,813 (1984) beschrieben wurde. Diese Verbindung, die aktiv gegenüber Kokzidiose, Enteritis, Schweine-Dysenterie und Theileriose ist und ebenso bei der Wachstumsförderung von Geflügel und Wiederkäuern wirksam ist, hat die folgende chemische Struktur: . ... ·— . — - —

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39 Me,

OH

', 30 CH₂OH

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

19-Deoxyaglycon-dianemycin wird von Streptomyces halstedii ATCC 31812 als das Natriumsalz in einer Reinheit von etwa 90% bezogen auf die biologische Aktivität isoliert. Das Salz kann durch Umkristallisation aus einer Anzahl verschiedener Lösungsmittel gereinigt werden. Wenn es ohne Beachtung der Reinheit des Lösungsmittels umkristallisiert wird, kristallisiert es als ein Hydrat aus. Während das umkristallisierte Produkt nach der Flüssigchromatographie mit hoher Auflösung (HPLC) relativ rein zu sein scheint, sind dessen Kristalle röntgenologisch und nach der Differentialscanning-Kalorimetrie nicht einheitlich und deren Schmelzpunkt ist variabel. Das Vakuumtrocknen des kristallinen Hydrats ergibt einen amorphen Feststoff. Weiterhin ergibt die Verwendung von bestimmten organischen Lösungsmitteln bei der Umkristallisation ein Hydrat, das amorph und hygroskopisch ist.

Ziel der Erfindung

Deshalb weisen die bisher bekannten physikalischen Formen von Natrium 19-Deoxyaglycon-dianemycin Charakteristika auf, die bei einem Arzneimittel unannehmbar sind, da sie die pharmazeutische Verarbeitung des Arzneimittels zu einer schwierigen Aufgabe machen. Darüber hinaus macht die Abwesenheit von beständigen charakteristischen Merkmalen wie beispielsweise Schmelzpunkt, Kristallstruktur, Differtialscanning-Kalorimetrie etc. die routinemäßig nötige Überprüfung von Natrium 19-Deoxyaglycon-dianemycin auf Reinheit extrem schwierig, wenn nicht unmöglich.

Darlegung des Wesens der Erfindung ;

Es wurde nun gefunden, daß eine stabile wasserfreie kristalline Form von Natrium 19-Deoxyaglycon-dianemycin durch ein Verfahren hergestellt werden kann, das die Schritte:

(a) Konzentrieren einer Methylenchloridlösung, die weniger als 0,05% Wasser und Natrium 19-Deoxyaglycon-dianemycin enthält, bis die Kristallisation beginnt,

(b) Zugabe von mindestens einem gleichen Volumen an trockenem Hexan zu der resultierenden Aufschlämmung und Abfiltrieren und Trocknen der Feststoffe.

Ein bevorzugtes Merkmal dieses Verfahrens ist die Konzentration von Methylenchlorid durch Erhitzen über den Siedepunkt bei atmospherischem Druck.

Ebenso eingeschlossen als Teil der vorliegenden Erfindung ist kristallines, wasserfreies Natrium 19-Deoxyaglycondianerflfycin.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung enthält mehrere Schritte, wobei der erste die Konzentratin einer trockenen Methylenchloridlösung von Natrium 19-Deoxyaglycon-dianemycin auf einen Punkt umfaßt, wo die Kristallisation des

Natriumsalzes beginnt. .

Da Natrium 19-Deoxyaglycon-dianemycin in einem organischen Lösungsmittel stark Wasser bindet, wobei es üblicherweise als Monohydrat kristallisiert, ist es nötig, daß die Methylenchlorid-Natrium-^-Deoxyaglycon-dianemycin-Lösung trocken ist.

Dementsprechend sollte eine Methylenchlorid-Natrium-ig-Deoxyaglycon-dianemycin-Lösung verwendet werden, die weniger als 0>05% Wasser enthält, wenn eine wasserfreie Form dieses Natriumsalzes erhalten werden soll. Die Entfernung von Wasser aus der Methylenchlorid-Natrium-19-Deoxyaglycon-dianemycin-Lösung kann durch verschiedene Mittel erreicht werden, wie z.B. durch Trocknen mit chemischen Trocknungsmitteln wie beispielsweise Natriumsulfat, Magnesiumsulfat etc., andere Trocknungsverfahren, die Molekularsiebe oder das azeotrope Entfernen von restlichem Wasser beinhalten, können ebenfalls verwendet werden.

Es wird bevorzugt, daß das Methylenchlorid durch Erhitzen bei atmospherischem Druck konzentriert wird. Es sollte genügend Hitze angewendet werden, um das Lösungsmittel zum Sieden zu bringen. Alternative Verfahren zur Konzentration können verwendet werden wie beispielsweise das Eindampfen bei Raumtemperatur unter einem Inertgasstrom in einem System, das frei von Feuchtigkeit ist, oder das Konzentrieren der Lösung unter Vakuum mit einer Erwärmung unterhalb des Siedepunkts der Lösung.

Wenn das Natrium 19-Deoxyaglycon-dianemycin aus dem Methylenchlorid zu kristallisieren beginnt. Wird der zweite Schritt dieses Verfahrens durchgeführt und Hexan wird zu der Aufschlämmung oder Mischung zugegeben, um sicher zu stellen, daß eine möglichst vollständige Gewinnung des gewünschten Produkts aus dem Methylenchlorid erzielt wird. Es wurde ebenfalls gefunden, daß Hexan nicht nur bei der Kristallisation des Produktes aus Methylenchlorid hilft, sondern daß es auch nicht mit dem Typ der Kristallbildung, wie sie anfänglich bei der Konzentratin der Methylenchloridlösung einsetzte, interferiert. Es ist nötig, daß das verwendete Hexan ebenfalls trocken ist, und weniger als 0,05% Wasser enthält, was durch Verwendung einer der oben beschriebenen Trocknungstechniken erreicht werden kann.

Die Menge des verwendeten Hexans ist nicht kritisch, obwohl ausreichende Mengen verwendet werden sollten, um sicher zu stellen, daß so viel Natrium 19-Deoxyaglycon-dianemycin wie möglich aus der Lösungsmittelmischung kristallisiert. Mindestens ein Volumen Hexan, das dem des Methylenchlorids, nachdem die Kristallisation begonnen hat, entspricht, ist ausreichend, um die Gewinnung des Großteiles des gewünschten Produktes zu ermöglichen. Geringere Mengen haben eine schlechtere Ausbeute zur Folge, während größere Mengen keinen speziellen Vorteil bieten.

Nach der Kristallisation wird das Produkt filtriert und getrocknet. Während des Filterns ist es wünschenswert, um die Kondensation von überschüssigen Wassermengen auf dem filtrierten Produkt zu vermeiden, die Menge der Luft, die über die filtrierten Feststoffe gezogen wird, zu minimieren. Die Filtration unter einer Schutzdecke aus trockenem Stickstoff kann ebenso den Filterkuchen vor überschüssiger Feuchtigkeit schützen. Die filtrierten, hexanfeuchten Feststoffe können in einem Trockenofen bei atmosphärischer oder wirkungsvoller bei erhöhtem Temperaturen unter Vakuum getrocknet werden.

Die erhaltenen Kristalle sind brüchige Stäbchen, die eine relativ große Form aufweisen und sich so zu einem leichten Mahlen eignen. Messungen des Wassers nach Karl Fisher an den filtrierten Feststoffen ergeben, daß sie etwa 0,2 bis 0,7% Wasser enthalten. Der Schmelzpunkt der Kristalle ist sehr scharf und sie zeigen eine einzige scharfe endotherme Reaktion bei der Differentialscanning-Kalorimetrie.

Ausführungsbeispiele

Die folgenden Beispiele sind nur zum Zwecke der weiteren Verdeutlichung aufgeführt.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 1960g des Natriumsalzes von 19-Deoxyaglycon-dianemycin (88,2% Aktivität) in 23,51 Methylenchlorid wurde 1,2 kg eines 4 A Molekularsiebes zugegeben und die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde rühren gelassen. Die Mischung wurde durch #2 Whatman Papier und 784g Kieselgur filtriert und der Kieselgur-Molekularsiebkuchen wurde mit 81 Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen wurden atmosphärisch bei !

Dampfbadtemperaturauf etwa 3,81 konzentriert, wobei sich zu dieser Zeit ein kristalliner Niederschlag zu bilden begann. Weitere 500 ml des Lösungsmittels wurden entfernt, die Heizung wurde weggenommen und 111 Hexan wurden in einem kontinuierlichen Strom unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang rühren gelassen und das kristalline Produkt filtriert, mit 81 trockenem Hexan gewaschen und bei 50°C und 133,3Pa (1 mm Hg) getrocknet. Ausbeute: 1566g (90,6%) Schmelzpunkt 215,7-217,5⁰C, Wassergehalt 0,24% (KF) und Differentialscanning-Kalorimetrie (DCS) 225,88⁰C (endotherm 9,75cal/g).

Beispiel 2

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10 g des Natriumsalzes von 19-Deoxyaglycon-dianemycin (88,2% Aktivität) wurden in 100ml Methylenchlorid gelöst, gefolgt von der Zugabe von 7g 4A Molekularsieb. Nach einstündigem Rühren wurde die Mischung durch 4g Kieselgur filtriert und der Rest mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Die Waschlösungen und das Filtrat wurden vereinigt und auf einem Dampfbad auf etwa 20 bis 25ml konzentriert, wobei ah diesem Punkt das Produkt kristallisierte. Die Heizung wurde weggenommen und 60ml trockenes Hexan wurden zu der Aufschlämmung gegeben. Die Mischung wurde 2,4 Stunden gerührt und das Produkt filtriert, mit 50ml trockenem Hexan gewaschen und im Vakuum bei 50⁰C und 400Pa (3mm) Druck getrocknet. Ausbeute: 7,8g (88,3%) Schmelzpunkt 216,5-218⁰C, Wassergehalt 0,68% (KF) und DSC 225,04°C.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung des kristallinen wasserfreien Natriumsalzes einer Verbindung der Formel

.- " OH "

32Me

Me Me 40 38

30 CH₂OH