DE69006105T2 - Kristallines Deoxyspergualin und Verfahren zu seiner Herstellung. - Google Patents
Kristallines Deoxyspergualin und Verfahren zu seiner Herstellung.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft Kristalle von N-[4-(3-Aminopropyl)aminobutyl]-2-(7- guanidinoheptanamid)-2-hydroxyethanamid-Trihydrochlorid (nachstehend als Desoxyspergualin-Hydrochlorid bezeichnet), das eine Antitumorwirksamkeit und immunsuppressive Wirksamkeit aufweist, und ein Verfahren zu dessen Herstellung.
- Desoxyspergualin der Formel
- weist eine hervorragende Antitumorwirksamkeit gegen verschiedene Tiertumore und hervorragende immunsuppressive Wirksamkeit auf, und daher ist es eine nützliche Verbindung für klinische Verwendung. Desoxyspergualin wurde herkömmlich als das Trihydrochlorid-Salz hergestellt.
- Für die Herstellung von Desoxyspergualin-Hydrochlorid ist ein synthetisches Verfahren bekannt, das die Säure-katalysierte Dyhydrationskondensation von 7-Guanidinoheptanamid mit Glyoxylylspermidin verwendet [US-A-4,51 8,532 und 4,603,015].
- Das Pulver von Desoxyspergualin-Hydrochlorid, das nach dem vorstehend genannten synthetischen Verfahren erhalten wird, hat unerwünschte Eigenschaften, wie Hygroskopizität und Wärmeinstabilität. Diese Erfindung stellt Kristalle von Desoxyspergualin-Hydrochlorid bereit, wodurch die hygroskopischen und wärmeinstabilen Eigenschaften von Desoxyspergualin-Hydrochlorid verbessert werden.
- Die vorliegende Erfindung stellt Kristalle von Desoxyspergualin-Trihydrochlorid bereit. Die vorliegende Erfindung stellt auch Verfahren zur Herstellung von Kristallen von Desoxyspergualin-Trihydrochlorid bereit, die durch die Kristallisation eines Pulvers oder eines Wasser-Suspensionssirups von Desoxyspergualin-Trihydrochlorid in einer Atmosphäre relativer Feuchtigkeit von 52 % oder weniger oder in Gegenwart von Wasser und Ethanol gekennzeichnet sind. Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung mit kristallinem Desoxyspergualin-Trihydrochlord bereit.
- Es wurde zum ersten Mal gefunden, daß Desoxyspergualin-Hydrochlorid kristallisiert werden kann, und daß die Kristalle bermerkenswert verbesserte Hygroskopizität, Handhabungseigenschaften und Wärmestabilität aufweisen, verglichen mit dem Pulver oder lyophilisiertem Pulver, das herkömmlich hergestellt und verwendet wurde. Die Erfindung basiert auf derartige Ergebnisse.
- In dieser Erfindung bedeutet der Ausdruck "Pulver von Desoxyspergualin- Hydrochlorid" das Pulver, das aus einem Wasser-Suspensionssirup von Desoxyspergualin-Hydrochlorid durch Trocknen unter reduziertem Druck erhalten wird, oder das lyophilisierte Pulver. Der Ausdruck "Wasser-Suspensionssirup von Desoxyspergualin-Hydrochlorid" bedeutet einen Siruprest, der durch Konzentrieren einer wäßrigen Lösung von Desoxyspergualin-Hydrochlorid unter reduziertem Druck erhalten wird. Der Gehalt des Wassers in einem derartigen Sirup beträgt gewöhnlich 30 % oder weniger.
- Erfindungsgemäßes kristallines Desoxyspergualin-Hydrochlorid weist verbesserte Hygroskopizität und Wärmestabilität auf, und die Kristalle liegen in α- oder β-Form vor.
- α-Form-Kristalle von Desoxyspergualin-Hydrochlorid können in der nachstehenden Art hergestellt werden:
- Desoxyspergualin-Hydrochlorid selbst kann durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, und eines dieser Verfahren ist in Beispiel 4 von US-A- 4,51 8,532 beschrieben. Die vorliegende Erfindung ist nicht auf irgendein besonderes Verfahren zur Herstellung von Desoxyspergualin-Hydrochlorid beschränkt.
- Wenn man das Pulver von Desoxyspergualin-Hydrochlorid in einer Atmosphäre mit geringer Feuchtigkeit, bei einer relativen Feuchtigkeit (nachstehend als RH bezeichnet) von 52 % oder darunter, und bei einer geeigneten Temperatur stehen läßt, dann wird das Pulver in die erfindungsgemäßen α-Form-Kristalle von Desoxyspergualin-Hydrochlorid kristallisiert.
- Die zur Kristallisation verwendete Temperatur ist nicht auf irgendeine besondere Temperatur oder Bereich von Temperaturen beschränkt, vorausgesetzt, daß die Temperatur keinen Abbau von Desoxyspergualin-Hydrochlorid verursacht, und die Temperatur zur praktischen Verwendung liegt im Bereich von 0 ºC bis 30 ºC. Die zur Kristallisation benötigte Zeit liegt im Bereich von 2 bis 20 Tagen und liegt gewöhnlich bei etwa 10 Tagen, abhängig von der Menge des Pulvers und Feuchtigkeit.
- Die α-Form-Kristalle können auch aus einem Sirup von Desoxyspergualin- Hydrochlorid erhalten werden. Somit wird eine wäßrige Lösung von Desoxyspergualin-Hydrochlorid konzentriert, wodurch ein Sirup erhalten wird, den man dann in einer Atmosphäre niedriger Feuchtigkeit, bei einem RH von 52 % oder darunter, stehen läßt, um α-Form-Kristalle zu ergeben. Die Temperatur und die Zeit zur Kristallisation können ähnlich den vorstehend beschriebenen sein, aber die Zeit kann durch Rühren des Sirups während der Kristallisation oder durch Zugabe einer geeigneten Menge von α-Form-Kristallen in den Sirup verkürzt werden.
- Das am meisten angewendete Verfahren zur Herstellung von α-Form-Kristallen ist wie folgt. Zu einem Wasser-Suspensionssirup mit einem Wassergehalt von 20 % (w/w) oder darunter wird eine kleine Menge von α-Form-Kristallen, die vorher hergestellt wurden, dazugegeben, und der Sirup wird bei einem RH von 30 % oder weniger gerührt, bis er in wenigen Stunden fest wird. Die Kristallisation wird vervollständigt, wenn sie in einem Silicagel-Exsikkator gelagert wird. Die physikochemischen Eigenschaften von α-Form-Kristallen von Desoxyspergualin-Hydrochlorid sind wie folgt.
- Ein Röntgenbeugungsapparat (Shimadzu XD-610), der mit einer Kupfer- Röntgenröhre, einem Graphit-Monochromator und einem Scintillationszähler zum Nachweis ausgerüstet war, wurde verwendet, um das in Figur 1 und Tabelle 1 gezeigte Röntgenbeugungsdiagramm zu untersuchen.
- In Figur 1 ist das Röntgenbeugungsdiagramm von α-Form-Kristallen von Desoxyspergualin-Hydrochlorid mit dem Diffraktionswinkel (Grade) auf der Abszisse und der Intensität (Kcps) auf der Ordinate gezeigt. Tabelle 1. Röntgenbeugungsdiagramm von α-Form-Kristallen Röntgenquelle: Kupfer-Röntgenröhre, 40 KV, 30 mA. λ = 1.54051 Filter: Graphit-Monochromator
- Ergebnisse der Differentialthermoanalyse (DTA) und der Thermogravimetrie (TG), die gleichzeitig unter Verwendung von Rigaku Denki (Modell TAS-100) erhalten wurden, sind in Figur 2 für α-Form-Kristalle von Desoxyspergualin- Hydrochlorid gezeigt. Die Ergebnisse sind mit der Temperatur (ºC) auf der Abszisse und dem Gewicht (mg) oder Elektronenvolt (uV) auf der Ordinate dargestellt.
- Um die Hygroskopizität des Pulvers und der α-Form-Kristallen von Desoxyspergualin-Hydrochlorid zu bewerten, wurde die Gewichtsänderung von jeder Probe nach Lagerung in verschiedenen RH (%) während 24 Stunden gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2. Gewichtsänderungen unter Bedingungen verschiedener Feuchtigkeit Gewichtszunahme (%) Pulver α-Form-Kristalle
- Wie in Tabelle 2 gezeigt, absorbieren die α-Form-Kristalle von Desoxyspergualin-Hydrochlorid kein Wasser bei RH von 52 % oder darunter, was eine Verbesserung in der Hygroskopizität, verglichen mit dem Pulver, zeigt.
- Um die Wärmestabilität von α-Form-Kristallen von Desoxyspergualin-Hydrochlorid im Vergleich mit der des Pulvers zu bewerten, wurden Proben bei 50 ºC während 6 Tagen gelagert und mit Hochdruckflüssigkeitchromatographie (HPLC) analysiert, und die Menge von unzersetzter Substanz wurde gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3. Vergleich der Wärmestabilität Pulver α-Form-Kristalle Menge (%) Bemerkung: Menge (%) = Menge nach Lagerung/Anfangsmenge x 100
- Wie in Tabelle 3 gezeigt, zeigen die α-Form-Kristalle eine bemerkenswerte Verbesserung der Wärmestabilität.
- β-Form-Kristalle von Desoxyspergualin-Hydrochlorid können in der folgenden Art hergestellt werden. Desoxyspergualin-Hydrochlorid selbst kann durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, und eines dieser Verfahren ist in Beispiel 4 von US-A-4,518,532 beschrieben. Die vorliegende Erfindung ist nicht auf irgendein besonderes Verfahren zur Herstellung von Desoxyspergualin- Hydrochlorid beschränkt. Wenn man das so erhaltene Pulver von Desoxyspergualin-Hydrochlorid in einem Gemisch von Wasser und Ethanol stehenläßt, dann werden β-Form-Kristalle von Desoxyspergualin-Hydrochlorid erhalten.
- Die Konzentration von Ethanol in der Lösung, die zur Kristallisation verwendet werden soll, liegt gewöhnlich im Bereich von 85 bis 99,5 % (v/v) und vorzugsweise im Bereich von 90 bis 98 % (v/v).
- Die Temperatur für die Kristallisation ist nicht kritisch, vorausgesetzt, daß die Temperatur keinen Abbau von Desoxyspergualin-Hydrochloridverursacht, und gewöhnlich liegt sie im Bereich von -20 bis 50 ºC, und vorzugsweise von 5 ºC bis Raumtemperatur. Die für die Kristallisation benötigte Zeit liegt im Bereich von 2 bis 20 Tagen, abhängig von der Menge des verwendeten Hydrochlorids und gewöhnlich beträgt sie etwa 10 Tage. In der frühen Stufe der Kristallisation kann Impfung mit einer kleinen Menge von im voraus erhaltenen β-Form-Kristallen die Kristallisation begünstigen.
- Im vorstehenden Verfahren kann ein Sirup (Wasser-Suspensionssirup) von Desoxyspergualin-Hydrochlorid anstatt Pulver von Desoxyspergualin-Hydrochlorid verwendet werden. In diesem Fall sollte die Menge des Wassers, das im Sirup enthalten ist, in Betracht gezogen werden, so daß die Konzentration von Ethanol im Kristallisationssystem 85 bis 99,5 %, vorzugsweise 90 bis 98 % (v/v), beträgt.
- Die Menge von zur Kristallisation verwendetem Ethanol zu Desoxyspergualin- Hydrochlorid ist nicht beschränkt, aber er liegt gewöhnlich im Bereich der Verhältnisse von 3:1 bis 20:1 (v/w).
- Rühren während der Kristallisation reduziert die Zeit zur Kristallisation; diese Zeit kommt in den Bereich von wenigen Stunden bis einigen Tagen. So gebildete β-Form-Kristalle können durch jedes gewöhnliche Verfahren, wie Filtration unter reduziertem Druck oder Filtration, die von Zentrifugalkraft Gebrauch macht, gesammelt werden. Die physikochemischen Eigenschaften von β-Form-Kristallen von Desoxyspergualin-Hydrochlorid sind wie folgt.
- Ein Röntgenbeugungsapparat (Shimadzu XD-3A), der mit einer Kupfer-Röntgenröhre, einem Graphit-Monochromator und einem Scintillationszähler zum Nachweis ausgerüstet war, wurde verwendet, um das in Figur 3 und Tabelle 4 gezeigte Röntgenbeugungsdiagramm zu untersuchen.
- In Figur 3 ist das Röntgenbeugungsdiagramm von β-Form-Kristallen von Desoxyspergualin-Hydrochlorid mit dem Diffraktionswinkel (Grade) auf der Abszisse und der Intensität (Kcps) auf der Ordinate gezeigt. Tabelle 4. Röntgenbeugungsdiagramm von β-Form-Kristallen Röntgenquelle: Kupfer-Röntgenröhre, 40 KV, 30 mA. λ = 1.54051 Filter: Graphit-Monochromator
- Ergebnisse einer Differentialthermoanalyse (DTA) und einer Thermogravimetrie (TG), die gleichzeitig unter Verwendung eines Shimadzu-Apparates (Modell DTG-40) erhalten wurden, sind in Figur 4 für β-Form-Kristalle von Desoxy-spergualin-Hydrochlorid gezeigt. Die Ergebnisse sind mit der Temperatur (ºC) auf der Abszisse und dem Gewicht (mg) oder Elektronenvolt (uV) auf der Ordinate dargestellt.
- Um die Hygroskopizität des Pulvers und der β-Form-Kristallen von Desoxyspergualin-Hydrochlorid zu beurteilen, wurde die Gewichtsänderung von jeder Probe nach Lagerung bei verschiedenen RH (%) während 24 Stunden gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5. Gewichtsänderungen unter Bedingungen verschiedener Feuchtigkeit Gewichtszunahme (%) Pulver β-Form-Kristalle
- Wie in Tabelle 5 gezeigt, war die Gewichtsänderung der β-Form-Kristalle bei allen Feuchtigkeiten geringer als die des Pulvers. Weiterhin zerflossen β-Form- Kristalle bei RH von 64 % nicht, aber das Pulver zerfloß bei dieser Feuchtigkeit.
- Um die Wärmestabilität von β-Form-Kristallen von Desoxyspergualin-Hydrochlorid im Vergleich mit der des Pulvers zu beurteilen, wurden Proben bei 50 ºC während 6 Tagen gelagert und mittels HPLC analysiert, wodurch die Menge von unzersetzter Substanz gemessen wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 gezeigt. Tabelle 6. Vergleich der Wärmestabilität Pulver β-Form-Kristalle Menge (%) Bemerkung: Menge (%) = Menge nach Lagerung/Anfangsmenge x 100
- Wie von Tabelle 6 ersichtlich, zeigen die β-Form-Kristalle eine bemerkenswerte Verbesserung in der Wärmestabilität.
- Die Erfindung wird mittels der folgenden Beispiele weiter erklärt. Es sollte jedoch verstanden werden, daß die Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt ist.
- Pulver von Desoxyspergualin-Hydrochlorid (500 mg) wurde bei 25 ºC und RH von 52 % während 11 Tagen stehengelassen, wodurch die Kristallisation erlaubt wurde. Die erhaltenen Kristalle (506 mg) zeigten das typische Röntgenbeugungsdiagramm von α-Form-Kristallen, das in Figur 1 dargestellt ist.
- Ein lyophilisiertes Pulver von Desoxyspergualin-Hydrochlorid (500 mg) wurde bei 25 ºC und RH von 43 % während 11 Tagen stehengelassen, wodurch α- Form-Kristalle (510 mg) erhalten wurden.
- Ein lyophilisiertes Pulver von Desoxyspergualin-Hydrochlorid (500 mg) wurde bei 25 ºC und RH von 31 % während 11 Tagen stehengelassen, wodurch α- Form-Kristalle (509 mg) erhalten wurden.
- Eine wäßrige Lösung (100 ml) von 40 g Desoxyspergualin-Hydrochlorid wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch ein Siruprückstand (46 g) erhalten wurde. Zu dem Rückstand wurden 20 mg α-Form-Kristallen zugegeben, und das Gemisch wurde bei einem RH von 15 % bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem es während 2 Stunden gerührt worden war, wurde der verfestigte Rest in einem Silicagel-Exsikkator während 3 Tagen stehengelassen, wodurch α-Form-Kristalle (42 g) erhalten wurden.
- Zu einem Glasfläschen mit 100 mg Pulver von Desoxyspergualin-Hydrochlorid wurden 0,5 ml von 95 % (v/v) wäßrigem Ethanol zugegeben, und die Lösung wurde bei 5 ºC während 3 Tagen stehengelassen. Die in dem Lösungsmittel gebildeten Kristalle wurden durch Filtration unter reduziertem Druck gesammelt und unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch 55 mg von β-Form- Kristallen erhalten wurden. Das Röntgenbeugungsdiagramm der erhaltenen Kristalle zeigte das typische Röntgenbeugungsdiagramm von β-Form-Kristallen, das in Figur 3 dargestellt ist.
- Eine wäßrige Lösung (100 ml) von 20 g Desoxyspergualin-Hydrochlorid wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch 24 g eines Siruprückstandes erhalten wurden. Zu dem Rückstand wurden 75 ml Ethanol zugegeben, und 20 mg β-Form-Kristallen wurden eingeimpft. Das Gemisch wurde bei 5 ºC während 9 Tagen stehengelassen. Die Kristalle wurden gesammelt wie in Beispiel 5 und getrocknet, was β-Form-Kristalle (16 g) ergab.
- Eine wäßrige Lösung (500 ml) von Desoxyspergualin-Hydrochlorid (150 g) wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch ein Siruprückstand (175 g) erhalten wurde. Zu dem Rückstand wurde 1 Liter Ethanol zugegeben, und die Lösung wurde bei 5 ºC während 2 Tagen gerührt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Zentrifugalfiltration gesammelt und unter reduziertem Druck getrocknet, was 129 g β-Form-Kristalle ergab.
- Eine wäßrige Lösung (4 Liter) von Desoxyspergualin-Hydrochlorid (950 g) wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch ein Siruprückstand (1120 g) erhalten wurde. Zu dem Rückstand wurden 1,5 Liter Ethanol zugegeben, und die Suspension wurde in einem Behälter (10 Liter Volumen) zur Kristallisation überführt. Zu dem Gemisch wurden 6,5 Liter Ethanol und 2 g β-Form-Kristalle unter Rühren zugegeben, und Rühren wurde bei 15 ºC während 4 Tagen fortgeführt. Die Kristalle wurden durch Zentrifugalfiltration gesammelt und unter reduziertem Druck getrocknet, was 880 g β-Form-Kristalle ergab.
- Das kristalline Desoxyspergualin-Hydrochlorid der vorliegenden Erfindung ist neu und besitzt verbesserte Hygroskopizität und Wärmestabilität, was in leichterer Handhabbarkeit von Desoxyspergualin während der Formulierung und Lagerung resultiert.
Claims (10)
1. Kristallines Desoxyspergualin-Trihydrochlorid.
2. Kristallines Desoxyspergualin-Trihydrochlorid nach
Anspruch 1 in Form von α-Kristallen folgenden
Röntgenbeugungsdiagramms:
3. Kristallines Desoxyspergualin-Trihydrochlorid nach
Anspruch 1 in Form von β-Kristallen folgenden
Röntgenbeugungsdiagramms:
4. Verfahren zur Herstellung von α-Form-Kristallen von
Desoxyspergualin-Trihydrochlorid, bei dem ein Pulver oder
ein Wasser-Suspensionssirup von
Desoxyspergualin-Trihydrochlorid in einer Atmosphäre mit einer relativen
Feuchtigkeit von 52 % oder weniger kristallisiert wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, worin die Kristallisation bei
einer Temperatur von 0ºC bis 30ºC durchgeführt wird.
6. Verfahren zur Herstellung von β-Form-Kristallen von
Desoxyspergualin-Trihydrochlorid, bei dem ein Pulver oder
ein Wasser-Suspensionssirup von
Desoxyspergualin-Trihydrochlorid in Gegenwart von Wasser vund Ethanol
kristallisiert wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, worin die Kristallisation bei
einer Temperatur von -20ºC bis 50ºC durchgeführt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 7, worin die
Kristallisation über 2 bis 20 Tage, vorzugsweise über 10
Tage, stattfindet.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 8, worin der
Wassergehalt des Wasser-Suspensionssirups 30 % oder
weniger beträgt.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend kristallines
Desoxyspergualin-Trihydrochlorid nach einem der Ansprüche
1 bis 4.
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