KR940005918B1 - 결정성 데옥시스퍼구알린 삼염산염 및 그의 제조방법 - Google Patents
결정성 데옥시스퍼구알린 삼염산염 및 그의 제조방법 Download PDFInfo
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Description
제 1 도는 가로좌표에서 회절각(도) 및 세로좌표에서 강도(kcps)를 가지는 데옥시스퍼구알린 염산염의 α-형 결정의 X-선 분말 회절 패턴이다.
제 2 도는 데옥시스퍼구알린 염산염의 α-형 결정의 차동 열분석(DTA) 및 열무게 분석(TG)의 결과이다.
제 3 도는 가로좌표에서 회절각(도) 및 세로좌표에서 강도(kcps)를 가지는 데옥시스퍼구알린 염산염의 β-형 결정의 X-선 분말 회절 패턴이다.
제 4 도는 데옥시스퍼구알린 염산염의 β형 결정의 차동 열분석(DTA) 및 열 무게 분석(TG)의 결과이다.
본 발명은 제암 활성 및 면역억제 활성을 가지는 , N-[4-(3-아미노프로필)아미노부틸]-2-(7-구아니디노헵탄아미드)-2-히드록시-에탄아미드 삼염산염(이후에, 옥시스퍼구알린 염산염으로 언급된)의 결정 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
[일반식]
을 가지는 데옥시스퍼구알린은 다양한 동물의 종양에 대한 탁월한 제암 활성 및 면역억제 활성을 가짐으로 임상학적 용도 용으로 유용한 화합물이다. 데옥시스퍼구알린은 삼염산염 염처리 통상적으로 제조된다.
데옥시스퍼구알린 염산염의 제조를 위해, 글리옥실일스퍼미딘과 7-구아니디노헵탄아미드의 산-촉매화된 탈수 축합반응을 사용하는 합성 방법이 공지된다.[미합중국 특허 제 4,518,532호 및 제 4,603,015호]
상기-언급된 합성 방법에 의해 얻어진 데옥시스퍼구알린 염산염의 분말은 흡습성 및 열불안정성 같은 원하지 않는 성질을 가진다. 본 발명은 데옥시스퍼구알린 염산염의 흡습성 및 열-불안정 성질을 개선시키기 위해 데옥시스퍼구알린 염산염의 결정을 제공한다.
간단하게, 본 발명은 데옥시스퍼구알린 염산염의 결정에 관한 것이다. 본 발명은 또한 물 및 물과 섞이거나 물에 녹는 유기용매의 존재하에서 데옥시스퍼구알린 염산염의 물-현탁 시럽 또는 분말을 결정화시키는 것을 특징으로 하는, 데옥시스퍼구알린 염산염의 결정의 제조방법에 관한 것이다.
우선 데옥시스퍼구알린 염산염이 결정화되고, 통상적으로 제조되고 사용되는 분말 또는 동결건조분말과 비교하여 결정은 현격하게 개선된 흡습성, 취급 성질 및 열안정성을 가짐이 밝혀진다. 본 발명은 그러한 발견에 기준을 둔다.
본 발명에서, 용어 "데옥시스퍼구알린 염산염의 분말"은 감압하에서 건조시킴으로 데옥시스퍼구알린 염산염의 물-현탁시럽으로부터 얻어진 분말 또는 동결건조된 분말을 의미한다. 용어"데옥시스퍼구알린 염산염의 물현탁 시럽"은 감압하에서 데옥시스퍼구알린 염산염의수용액을 농축시킴으로 얻어진 시럽잔류물을 의미한다. 일반적으로, 그러한 시럽에서 물의 함량은 30% 이하이다.
본 발명의 결정성 데옥시스퍼구알린 염산염은 개선된 흡습성 및 열안정성을 가지고 결정은α형 또는 β-형이다.
데옥시스퍼구알린 염산염의 α-형 결정은 하기 방법으로 제조될 수 있다 :
데옥시스퍼구알린 염산염 자체는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있고, 방법중 하나는 미합중국 특허 제 4,518,532호의 실시예 4에서 기술된다. 본 발명은 데옥시스퍼구알린 염산염의 임의의 특별한 제조방법에 대해 한정되지 않는다.
데옥시스퍼구알린 염산염의 분말을 바람직하게 52% 이하의 상대습도(이후에는 RH로 언급됨)에서, 낮은 습도 분위기하에 방치시킬때, 분말은 본 발명의 데옥시스퍼구알린 염산염의 α-형 결정으로 결정화된다.
결정화를 위해 사용되는 온도는 온도가 데옥시스퍼구알린 염산염의 분해를 일으키지 않는 것을 조건으로 하여 임의의 특별한 온도 또는 온도의 범위에 제한되지 않고, 실행을 위한 온도는 0℃-30℃이다. 결정화를 위해 요구되는 시간은 분말양 및 습도에 따라 2-20일이고, 일반적으로 약 10일 이다.
α-형 결정은 또한 데옥시스퍼구알린 염산염의 시럽으로부터 얻어질 수 있다. 그러므로, 데옥시스퍼구알린 염산염의 수용액은 농축되어 시럽을 얻고나서 바람직하게 52% 이하의 RH에서 낮은 습도 분위기하에서 방치시켜서 α-형 결정을 얻었다. 결정화를 위한 시간 및 온도는 상기 언급된 것과 비슷하나, 시간은 결정화동안 시럽을 휘저어 섞어주거나 시럽으로 α-형 결정의 적절한 양을 첨가시킴으로 짧아질 수 있다.
가장 실행적인 α-형 결정의 제조방법은 하기와 같다. 20%(w/w) 이하의 물함량을 가지는 물 현탁액 시럽에 진전된 방법으로 제조된 α-형 결정의 소량을 첨가시키고, 몇 시간내에 고체화 될 때까지 30% 이하의 RH에서 휘저어 섞어준다. 결정화는 실리카겔 건조기에서 저장될때 완결된다.
데옥시스퍼구알린 염산염 α-형 결정의 물리화학적 성질은 하기와 같다.
1. X-선 회절 패턴 :
Cu X-선 튜브, 흑연 단색화 장치 및 감지용 섬광 계수기를 장치한 X-선 회절 장치(시마쭈 XD-610)를 제 1 도 및 표 1에서 보여주는 X-선 회절 패턴을 연구하기 위해 사용하였다.
제 1 도는 가로좌표에서 회절각(도) 및 세로좌표에서 강도(kcps)를 가지는 데옥시스퍼구알린 염산염의 α-형 결정의 X-선 분말 회절 패턴을 보여준다.
[표 1]
α-형 결정의 X-선 회절 패턴
X-선 공급원 : Cu X-선 튜브 40KV, 30mA. λ=1.54501
필터 : 흑연 단색화장치
2. 열분석 :
리가쿠 덴키(Rigaku Denki)(모델 TAS-100)를 사용하여 자발적으로 얻어진 차동 열 분석(DTA) 및 열무게 측정(TG)의 결과는 데옥시스퍼구알린 염산염의 α-형 결정에 대해 제 2 도에서 보여준다. 결과는 가로좌표에서 온도(℃) 및 세로좌표에서 중량(mg) 또는 전자볼트(μV)로 표시된다.
3. 흡습성 :
에독시스퍼구알린 염산염의 α-형 결정 및 분말의 흡습성을 평가하기 위해, 각각의 시료의 중량 변화는 24시간동안 상이한 RH(%)에서 저장시킨 후에 측정되었다. 결과는 표 2에서 보여준다.
[표 2]
상이한 습도의 조건하에서 중량 변화
표 2에서 보여준 것처럼, 데옥시스퍼구알린 염산염의 α-형 결정은 분말과 비교해서 흡습성이 개선됨을 보여주는 52% 이하의 RH에서 물을 흡수하지 않는다.
4. 열안정성 :
분말의 열 안정성과 비교한 데옥시스퍼구알린 염산염의 α-형 결정의 열 안정성을 평가하기 위해, 시료를 50℃에서 6일 동안 저장하고 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분석하고 분해되지 않은 물질의 양을 측정하였다. 결과는 표 3에서 보여준다.
[표 3]
열 안정성의 비교
표 3에서 보여준 것 처럼, α-형 결정은 열 안정성에서 현저한 개선점을 보여준다.
데옥시스퍼구알린 염산염의 β-형 결정은 하기 방법으로 제조될 수 있다. 데옥시스퍼구알린 염산염 자체는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있고, 방법중 하나는 미합중국 특허 제 4,518,532호 실시예 4에서 기술된다. 본 발명은 데옥시스퍼구알린 염산염의 임의의 특별한 제조 방법에 한정되지 않는다. 따라서 얻어진 데옥시스퍼구알린 염산염의 분말이 물의 혼합물내에 방치될때, 물에 녹거나 물과 섞이는 유기 용매는 데옥시스퍼구알린 염산염의 β-형 결정으로 얻어진다.
본 발명에서 결정화를 위해 사용될 수 있는 유기 용매는 균일하게 물과 혼합될 수 있는 것이다. 예컨대, 메탄올, 에탄올,
-프로판올,
-프로판올, 아세톤, 테트라히드로푸란, 1, 4-디옥산 및 그들의 혼합물이 사용될 수 있다. 가장 바람직한 용매는 에탄올이나, 특히 여기에 한정되지 않는다. 결정화를 위해 사용되는 용액내에 용매, 예컨대 에탄올의 농도는 일반적으로 85-99.5%(v/v), 바람직하게 90-98%(v/v) 이다.
데옥시스퍼구알린 염산염의 분해를 일으키지 않는 온도를 조건으로 하는 결정화 온도는 중요하지 않고, 일반적으로 -20-50℃, 바람직하게 5℃-실온이다. 결정화를 위해 필요한 온도는 사용되는 염산염의 농도에 따라서 2-20일이고, 약 10일이다. 결정화의 초기 단계에서, 진전된 방법에서 얻어진 β-형 결정의 소량의 접종은 결정화를 촉진시킬 수 있다.
상기 방법에서, 데옥시스퍼구알린 염산염의 시럽(물 현탁 시럽)은 데옥시스퍼구알린 염산염의 분말대신 사용될 수 있다. 이경우, 결정화계내의 유기용매, 예컨대 에탄올의 농도를 85-99.5%, 바람직하게 90-98%(v/v)로 하기 위해 시럽내에 포함되는 물의 양이 고려되어져야 한다.
데옥시스퍼구알린 염산염으로 결정화하기 위해 사용되는 유기 용매의 비율은 제한적이지는 않으나, 일반적으로 3 : 1-20 : 1(v/w)의 비이다.
결정화하는 동안 휘저어 섞어주는 것은 결정화 시간을 감소시키고 ; 시간은 몇시간-몇일이 된다. 따라서 형성된 β-형 결정은 원심력을 사용하는 여과 또는 감압하에서 여과 같은 임의의 일반적인 방법에 의해 모을 수 있다.
데옥시스퍼구알린 염산염의 β-형 결정의 물리화학적 성질은 하기와 같다.
1. X-선 회절 패턴 :
Cu X-선 튜브, 흑연 단색화 장치 및 감지용 섬광 계수기를 정치한 X-선 회절 장치(시마쭈 XD-610)를 제 3 도 및 표 4에서 보여준 X-선 회절 패턴을 연구하기 위해 사용하였다.
제 3 도는 가로좌표에서 회절각(도) 및 세로좌표에서 강도(kcps)를 가지는 데옥시스퍼구알린 염산염의 β-형 결정의 X-선 분말 회절 패턴을 보여준다.
[표 4]
β-형 결정의 X-선 회절 패턴
X-선 공급원 : Cu X-선 튜브. 40KV, 30mA. λ=1.54051
필터 : 흑연 단색화장치
2. 열분석 :
리가쿠 덴키(Rigaku Denki)(모델 TAS-100)를 사용하여 자발적으로 얻어진 차동 열분석(DTA) 및 열무게 측정(TG)의 결과는 데옥시스퍼구알린 염산염의 β-형 결정에 대해 제 4 도에서 보여준다. 결과는 가로좌표에서 온도(℃) 및 세로좌표에서 중량(mg) 또는 전자볼트(μV)로 표시된다.
3. 흡습성 :
데옥시스퍼구알린 염산염의 β-형 결정 및 분말의 흡습성을 평가하기 위해, 각각의 시료의 중량 변화는 24시간동안 상이한 RH(%)에서 저장시킨 후에 측정되었다. 결과는 표 5에서 보여준다.
[표 5]
상이한 습도의 조건하에서 중량 변화
제 5 도에서 보여준 것 처럼, β-형 결정의 중량 변화는 전체 습도에서 분말의 중량 변화보다 낮다. 게다가, β-형 결정은 64%의 RH에서 조해되지 않고, 분말은 동일한 습도에서 조해된다.
4. 열안정성 :
분말의 열안정성과 비교한 데옥시스퍼구알린 염산염의 β-형 결정의 열안정성을 평가하기 위해, 시료를 50℃에서 6일동안 저장하고 분해되지 않은 물질의 양을 측정하기 위해 HPLC에 의해 분석하였다. 결과는 표 6에서 보여준다.
[표 6]
열 안정성의 비교
제 6 도로부터 명백해진 것처럼, β-형 결정은 열안정성에서 현저한 개선점을 보여준다.
본 발명은 하기 실시예의 수단에 의해 더 설명될 것이다. 그러나 본 발명은 이들 실시예들을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
[실시예 1]
데옥시스퍼구알린 염산염(500mg)의 분말을 결정화시키기 위해 11일 동안 25℃ 및 52%의 RH에서 방치시켰다. 얻어진 결정(506mg)은 제 1 도에서 묘사된 α-형 결정의 전형적인 X-선 회절 패턴을 보여주었다.
[실시예 2]
데옥시스퍼구알린 염산염의 동결건조된 분말(500mg)을 25℃ 및 43%의 RH에서 11일 동안 방치시켜서 α-형 결정(510mg)을 산출하였다.
[실시예 3]
데옥시스퍼구알린 염산염의 동결건조된 분말(500mg)을 25℃ 및 31%의 RH에서 11일동안 방치시켜서 α-형 결정(509mg)을 산출하였다.
[실시예 4]
40g의 데옥시스퍼구알린 염산염의 수용액(100ml)을 감압하에서 농축시켜서 시럽형 잔류물(46g)을 산출하였다. 잔류물에 20mg의 α-형 결정을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 15%의 RH에서 휘저어 섞어주었다. 2시간동안 휘저어섞어준 후에, 고체화된 잔류물은 3일동안 실리카겔 건조기내에서 방치시켜서 α-형 결정(42g)을 산출하였다.
[실시예 5]
데옥시스퍼구알린 염산염의 분말 100mg을 함유하는 바이알에 95%(V/V)수성 에탄올 0.5ml를 첨가시키고 용액을 5℃에서 3일동안 방치시켰다. 용매내에서 형성된 결정을 감압하에서 여과에 의해 모으고 감압하에서 건조시켜서 55mg의 β-형 결정을 산출하였다. 얻어진 결정의 X-선 회절 패턴은 제 3 도에서 묘사된 β-형 결정의 전형적인 X-선 회절 패턴을 보여주었다.
[실시예 6]
20g의 데옥시스퍼구알린 염산염을 함유하는 수용액(100ml)을 감압하에서 농축시켜서 24g의 시럽형 잔류물을 산출하였다. 잔류물에 에탄올 75ml를 첨가시키고, 20mg의 β-형 결정을 접종시켰다. 혼합물을 5℃에서 9일 동안 방치시켰다. 결정을 실시예 5처럼 수집하고, 건조시키고, β-형 결정(16g)을 얻었다.
[실시예 7]
데옥시스퍼구알린 염산염(150g)의 수용액(500ml)을 감압하에서 농축시켜서 시럽형 잔류물(175g)을 얻었다 잔류물에 에탄올 1ℓ를 첨가시키고 용액을 5℃에서 2일동안 휘저어 섞어 주었다. 형성된 결정을 원심 여과에 의해 수집하고 감압하에서 건조시켜서 129g의 β-형 결정을 얻었다.
[실시예 8]
데옥시스퍼구알린 염산염(950g)의 수용액(4ℓ)을 감압하에서 농축시켜서 시럽형 잔류물(1120g)을 얻었다. 잔류물에 에탄올 1.5ℓ를 첨가시키고 결정화시키기 위해 현탁액을 용기(10ℓ 부피)에 옮겼다. 혼합물에 에탄올 6.5ℓ 및 β-형 결정을 휘저어 섞어주면서 첨가시키고, 15℃에서 4일동안 계속 휘저어 섞어 주었다. 결정을 원심여과에 의해 수집하고 감압하에서 건조시켜서 880g을 β-형 결정을 산출하였다.
본 발명의 결정형 데옥시스퍼구알린 염산염은 신규하고 개선된 흡습성 및 열 안정성을 가져서, 형성 및 저장과정동안 데옥시스퍼구알린은 더 쉽게 취급된다.
Claims (5)
- 결정성 데옥시스퍼구알린 삼염산염.
- 제 1 항에 있어서, α-형 결정 또는 β-형 결정의 형태인 결정성 데옥시스퍼구알린 삼염산염.
- 실질적으로 하기하는 바와같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 데옥시스퍼구알린 삼염산염의 α-형 결정 :
- 실질적으로는 하기하는 바와같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 데옥시스퍼구알린 삼염산염의 β-형 결정 :
- 물 및 물에 녹는 유기 용매의 존재하에서 데옥시스퍼구알린 삼염산염의 물-현탁 시럽 또는 분말을 결정화시키는 것으로 구성되는, 결성성 데옥시스퍼구알린 삼염산염의 제조방법.
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