CN114478399A - 嘧菌酯低共熔混合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及嘧菌酯低共熔混合物及其制备方法和应用。具体地，所述嘧菌酯低共熔混合物选自下组：嘧菌酯与咯菌腈的低共熔混合物VI、嘧菌酯与己二酸的低共熔混合物VII、嘧菌酯与琥珀酰亚胺的低共熔混合物VIII，或嘧菌酯与2‑咪唑烷酮的低共熔混合物IX。所述低共熔混合物具有显著提高的溶解度，且稳定性好，特别适合成药。

Description

嘧菌酯低共熔混合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于农药化学领域，具体涉及嘧菌酯低共熔混合物及其制备方法和应用。
背景技术
Figure BDA0002744747080000011
嘧菌酯(式I化合物)，化学名为(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，其通用名为嘧菌酯(Azoxystrobin)，该化合物是β甲氧基丙烯酸脂类杀菌剂，作为内吸性广谱杀菌剂，能够抑制病真菌线粒体呼吸，破坏病菌的能量合成，具有保护、治疗和铲除三重功效。对子囊菌类(如白粉病)、担子菌类(如锈病)、半知菌类(如稻瘟病)和卵菌类(如霜霉病)四大植物病原真菌均有良好的防效。但嘧菌酯在水中的溶解度低，仅为6.0mg/L(20℃)，不利于浓溶液的制备。
简单低共熔混合物由两种在液态下完全混溶但在固态下仅非常有限程度地混溶的化合物组成。低共熔物的特性在于其具有比任一纯化合物更低的熔融温度。低共熔物具有诸多与每一相相同的性质，但在熔点、溶解度和化学稳定性方面与任一组分均不同。
因此，本领域亟需研发光热稳定性好、吸湿性低、溶解度高、制备方法简单、可规模化生产的嘧菌酯低共熔混合物。
发明内容
本发明的目的是提供光热稳定性好、吸湿性低、溶解度高、制备方法简单、可规模化生产的嘧菌酯低共熔混合物。
本发明第一方面，提供了一种嘧菌酯的低共熔混合物，
Figure BDA0002744747080000021
所述低共熔混合物选自下组：嘧菌酯与咯菌腈的低共熔混合物VI、嘧菌酯与己二酸的低共熔混合物VII、嘧菌酯与琥珀酰亚胺的低共熔混合物VIII，或嘧菌酯与2-咪唑烷酮的低共熔混合物IX。
在另一优选例中，所述低共熔混合物VI中，嘧菌酯与咯菌腈的摩尔比为3:7～10:1，较佳地，4:6～9:1，更佳地，7:3～8:2。
在另一优选例中，所述低共熔混合物VI的X射线粉末衍射图谱基本如图1所表征。
在另一优选例中，所述低共熔混合物VI的DSC图在103.02±5℃(较佳地，±3℃，更佳地，±1℃)范围内具有单一吸热峰。
在另一优选例中，所述低共熔混合物VI的熔点为103.02±5℃，较佳地，±3℃，更佳地，±1℃。
在另一优选例中，所述低共熔混合物VI的DSC图基本如图2所表征；和/或
在另一优选例中，所述低共熔混合物VI纯度大于95％，较佳地，98％。
在另一优选例中，所述低共熔混合物VII中，嘧菌酯与己二酸的摩尔比为5:5～12:1，较佳地，6:4～10:1，更佳地，7:3～8:2。
在另一优选例中，所述低共熔混合物VII的X射线粉末衍射图谱基本如图10所表征。
在另一优选例中，所述低共熔混合物VII的DSC图在103.50±5℃(较佳地，±3℃更佳地，±1℃)范围内具有单一吸热峰。
在另一优选例中，所述低共熔混合物VII的DSC图基本如图11所表征。
在另一优选例中，所述低共熔混合物VII纯度大于95％，较佳地，98％。
在另一优选例中，所述低共熔混合物VIII中，嘧菌酯与琥珀酰亚胺的摩尔比为4:6～10:1，较佳地，5:5～8:2，更佳地，6:4～7:3。
在另一优选例中，所述低共熔混合物VIII的X射线粉末衍射图谱基本如图19所表征。
在另一优选例中，所述低共熔混合物VIII的DSC图在89.88±5℃(较佳地，±3℃，更佳地，±1℃)范围内具有吸热峰。
在另一优选例中，所述低共熔混合物VIII的熔点为89.88±5℃，较佳地，±3℃，更佳地，±1℃。
在另一优选例中，所述低共熔混合物VIII的DSC图基本如图20所表征。
在另一优选例中，所述低共熔混合物VIII纯度大于95％，较佳地，98％。
在另一优选例中，所述低共熔混合物IX中，嘧菌酯与2-咪唑烷酮的摩尔比为7:3～8:2，较佳地，6.5:3.5～7.5:2.5，更佳地，7:3。
在另一优选例中，所述低共熔混合物IX的X射线粉末衍射图谱基本如图28所表征。
在另一优选例中，所述低共熔混合物IX的DSC图在95.99℃±3℃(较佳地，±2℃更佳地，±1℃)范围内具有吸热峰。
在另一优选例中，所述低共熔混合物IX的熔点为95.99℃±3℃，较佳地，±2℃更佳地，±1℃。
在另一优选例中，所述低共熔混合物IX的DSC图基本如图29所表征。
在另一优选例中，所述低共熔混合物IX纯度大于95％，较佳地，98％。
本发明第二方面，提供了一种组合物，包含本发明第一方面所述的低共熔混合物VI、VII、VIII、IX，或其组合，或由本发明第一方面所述的低共熔混合物VI、VII、VIII、IX，或其组合构成。
在另一优选例中，以所述组合物的总重量计，所述低共熔混合物VI、VII、VIII、IX，或其组合的重量百分含量为60-99.999％，较佳地为80-99.999％，更佳地为90-99.999％。
在另一优选例中，所述组合物还包括嘧菌酯晶型物、嘧菌酯无定形物。
本发明第三方面，提供了一种农药组合物，包含：
(a)活性成分，其包括本发明第一方面所述的低共熔混合物VI、VII、VIII、IX，或其组合；和(b)农药学上可接受的载体。
在另一优选例中，以所述活性成分的总重量计，所述低共熔混合物VI、VII、VIII、IX，或其组合的重量百分含量为60-99.999％，较佳地为80-99.999％，更佳地为90-99.999％。
在另一优选例中，所述活性成分还包括嘧菌酯晶型物、嘧菌酯无定形物。
本发明第四方面，提供了一种嘧菌酯低共熔混合物的制备方法，包括步骤：
提供嘧菌酯和配体在惰性溶剂中的混合溶液；和
将所得混合溶液进行旋蒸，得嘧菌酯低共熔混合物；
其中，所述配体选自下组：咯菌腈、己二酸、2-咪唑烷酮、琥珀酰亚胺。
在另一优选例中，嘧菌酯与咯菌腈的摩尔比为3:7～10:1，较佳地，4:6～9:1，更佳地，7:3～8:2。
在另一优选例中，嘧菌酯与己二酸的摩尔比为5:5～12:1，较佳地，6:4～10:1，更佳地，7:3～8:2。
在另一优选例中，所述低共熔混合物VIII中，嘧菌酯与琥珀酰亚胺的摩尔比为4:6～10:1，较佳地，5:5～8:2，更佳地，6:4～7:3。
在另一优选例中，所述低共熔混合物IX中，嘧菌酯与2-咪唑烷酮的摩尔比为7:3～8:2，较佳地，6.5:3.5～7.5:2.5，更佳地，7:3。
在另一优选例中，所述旋蒸转数为100-160rmp/min；较佳地，120-140rmp/min；
在另一优选例中，所述旋蒸的温度为4-50℃；较佳地，10-40℃。
在另一优选例中，所述惰性溶剂选自下组：丙酮、二氯甲烷，或其组合。
在另一优选例中，当所述配体为咯菌腈时，旋蒸的温度为10-50℃；较佳地，40±5℃。
在另一优选例中，当所述配体为己二酸时，旋蒸的温度为10-50℃；较佳地，20±5℃。
在另一优选例中，当所述配体为己二酸时，旋蒸的温度为10±5℃。
在另一优选例中，当所述配体为2-咪唑烷酮时，旋蒸的温度为10±5℃。
本发明第五方面，提供了一种嘧菌酯低共熔混合物的制备方法，包括步骤：
提供固体形式的嘧菌酯和配体的混合物；
将混合物研磨，得嘧菌酯低共熔混合物；
其中，所述配体选自下组：咯菌腈、己二酸、琥珀酰亚胺、2-咪唑烷酮。
在另一优选例中，嘧菌酯与咯菌腈、己二酸、2-咪唑烷酮的摩尔比为1：0.1-1，较佳地，1:0.3-0.6，更佳地，1:0.4-0.5。嘧菌酯与琥珀酰亚胺的摩尔比为1：0.1-1，较佳地，1:0.5-0.8，更佳地，1:0.6-0.7。
本发明第六方面，提供了一种嘧菌酯和咯菌腈低共熔混合物的制备方法，包括步骤：
提供固体形式的嘧菌酯和咯菌腈混合物；
将混合物放入容器内，加溶剂在搅拌速率为300rmp/min条件下溶清，然后再加不良溶剂水继续搅拌得嘧菌酯低共熔混合物。
在另一优选例中，所述溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺。
在另一优选例中，所述搅拌转数为100-500rmp/min；较佳地，280-320rmp/min；
在另一优选例中，所述反应的温度为5-40℃；较佳地，20-30℃。
在另一优选例中，所述水与N,N-二甲基甲酰胺的质量比例为0.5-15；较佳地，5-10。
在另一优选例中，所述水与N,N-二甲基乙酰胺的质量比例为1-15；较佳地，5-10倍。
在另一优选例中，所述加入水的速率为1-10ml/min；较佳地，2ml/min。
本发明第七方面，提供了一种提高嘧菌酯溶解度的方法，包括步骤：将嘧菌酯与助溶剂一起溶解；
其中，所述助溶剂选自下组：咯菌腈、己二酸、2-咪唑烷酮、琥珀酰亚胺，或其组合。
在另一优选例中，将嘧菌酯与所述助溶剂形成如本发明第一方面所述的低共熔混合物，从而提高嘧菌酯的溶解度。
在另一优选例中，所述嘧菌酯与助溶剂的摩尔比为10:1～1:10，较佳地2:8～8:2，更佳地，3:7～7:3，如1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10。
本发明第八方面，提供一种本发明第一方面所述的低共熔混合物或本发明第三方面所述的农药组合物的用途，用于预防和/或控制病害；或用于在农业、林业或园艺上抑制有害微生物。
在另一优选例中，所述的预防和/或控制病害为在农业、林业或园艺上预防或控制病害。
在另一优选例中，所述的病害为选自下组的植物病害：霜霉病、白粉病、炭疽病、叶斑病、或其组合。
在另一优选例中，所述的有害微生物选自下组：子囊菌纲、担子菌纲、半知菌纲和卵菌纲、或其组合。
在另一优选例中，所述用途是体外、非治疗的。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了低共熔混合物VI的XRPD图谱。
图2显示了低共熔混合物VI的DSC图。
图3显示了低共熔混合物VI的配比优化的DSC图谱。
图4显示了低共熔混合物VI五天高温稳定性XRPD图谱。
图5显示了低共熔混合物VI十天高温稳定性XRPD图谱。
图6显示了低共熔混合物VI五天高湿稳定性XRPD图谱。
图7显示了低共熔混合物VI十天高湿稳定性XRPD图谱。
图8显示了低共熔混合物VI五天光照稳定性XRPD图谱。
图9显示了低共熔混合物VI十天光照稳定性XRPD图谱。
图10显示了低共熔混合物VII的XRPD图谱。
图11显示了低共熔混合物VII的DSC图。
图12显示了低共熔混合物VII的配比优化的DSC图谱。
图13显示了低共熔混合物VII五天高温稳定性XRPD图谱。
图14显示了低共熔混合物VII十天高温稳定性XRPD图谱。
图15显示了低共熔混合物VII五天高湿稳定性XRPD图谱。
图16显示了低共熔混合物VII十天高湿稳定性XRPD图谱。
图17显示了低共熔混合物VII五天光照稳定性XRPD图谱。
图18显示了低共熔混合物VII十天光照稳定性XRPD图谱。
图19显示了低共熔混合物VIII的XRPD图谱。
图20显示了低共熔混合物VIII的DSC图。
图21显示了低共熔混合物VIII的配比优化的DSC图谱。
图22显示了低共熔混合物VIII五天高温稳定性XRPD图谱。
图23显示了低共熔混合物VIII十天高温稳定性XRPD图谱。
图24显示了低共熔混合物VIII五天高湿稳定性XRPD图谱。
图25显示了低共熔混合物VIII十天高湿稳定性XRPD图谱。
图26显示了低共熔混合物VIII五天光照稳定性XRPD图谱。
图27显示了低共熔混合物VIII十天光照稳定性XRPD图谱。
图28显示了低共熔混合物IX的XRPD图谱。
图29显示了低共熔混合物IX的DSC图。
图30显示了低共熔混合物VIII的配比优化的DSC图谱。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，提供了一类嘧菌酯的低共熔混合物。本发明的低共熔混合物具有优异的光、热稳定性和非吸湿性，并且在溶解度方面优于现有的嘧菌酯，且易于制备，非常适合用于制备抑制有害微生物的农药组合物。此外，本发明的低共熔混合物制备方法简单，适合大规模工业化生产。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
在另一优选例中，本发明的比值的数值可具有±5％的范围，较佳地，2％，例如对于比值7:3，本发明也提供了(7±5％):(3±5％)的数值范围。
嘧菌酯
Figure BDA0002744747080000081
嘧菌酯(式I化合物)，化学名为(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯。嘧菌酯是一种β甲氧基丙烯酸脂类杀菌剂，能够抑制病真菌线粒体呼吸，破坏病菌的能量合成，具保护、治疗和铲除三重功效。对子囊菌、担子菌、半知菌和卵菌纲四大类病真菌所引起的霜霉病、白粉病、炭疽病、叶斑病等大部分病害均有很好的防效。
低共熔混合物
使两种或两种以上药物混合后，出现润湿或液化现象的混合物，称之为低共熔混合物。二组分的固液两相平衡系统中，在一个比两个纯组分的熔点都低的温度，析出的组成与液相相同的均匀固态混合物。这个析出的温度称低共熔温度或低共熔点(eutecticpoint)。低共熔混合物并非化合物，原则上它可以被机械方法分离为两纯组分。
本领域技术人员应当理解，在低共熔组合物中，两种组成物质独立地为晶体。而在共晶的情况中形成新的结晶相，并就每一晶胞内的组分分子而言实际上取代了单独的结晶相。因此，在共晶中，两种物质的分子在晶胞内有序存在。
本发明中，提供了嘧菌酯的低共熔混合物。
在另一优选例中，所述低共熔混合物中的配体选自下组：咯菌腈、己二酸、琥珀酰亚胺、2-咪唑烷酮、或其组合。
具体地，本发明的低共熔混合物选自下组：式I化合物与咯菌腈的低共熔混合物VI、式I化合物与己二酸的低共熔混合物VII、式I化合物与琥珀酰亚胺形成的低共熔混合物VIII，或式I化合物与2-咪唑烷酮形成的低共熔混合物IX。
制备方法
本发明的嘧菌酯低共熔混合物VI、VII、VIII、IX可用本领域常用的方法制备。
优选地，可将嘧菌酯和配体的混合溶液，旋蒸蒸发溶剂后制备得到。这种方法可快速大量工业化生产本发明的低共熔混合物。
另一制备方法，可包括步骤：提供固体形式的嘧菌酯和配体的混合物；将混合物研磨，得嘧菌酯低共熔混合物。
农药组合物、用途
本发明所述农药组合物中的“活性成分”或“活性化合物”是指本发明所述的式I化合物，尤其是以本发明的低共熔混合物存在的式I化合物。
在另一优选例中，以所述活性成分的总重量计，所述低共熔混合物VI、VII、VIII、IX，或其组合的重量百分含量为60-99.999％，较佳地为80-99.999％，更佳地为90-99.999％。
在另一优选例中，所述农药组合物还包括至少一种农用助剂，如水。
本发明所述的“活性成分”或“活性化合物”和农药组合物可用于预防或控制病害；或用于在农业、林业或园艺上抑制有害微生物。
本发明提供了嘧菌酯的低共熔混合物及其农药组合物的用途，所述低共熔混合物高效广谱，对子囊菌、担子菌、半知菌和卵菌纲四大类病真菌所引起的霜霉病、白粉病、炭疽病、叶斑病等大部分病害均有很好的防效。
提高嘧菌酯溶解度的方法
本发明还提供了一种提高嘧菌酯溶解度的方法，包括步骤：将嘧菌酯与助溶剂一起溶解；其中，所述助溶剂选自下组：咯菌腈、己二酸、2-咪唑烷酮、琥珀酰亚胺，或其组合。
本发明意外地发现，与嘧菌酯相比，嘧菌酯与配体形成的低共熔混合物具有显著更高的溶解度，从而能够制备浓度更高的嘧菌酯水溶液，在嘧菌酯农药制剂和使用中具有显著的优势。
在此基础上，本领域技术人员理解，为提高嘧菌酯的溶解度，不必要将嘧菌酯与配体制备成低共熔混合物后再溶解，而是可以将配体作为助溶剂使之与嘧菌酯共存于水溶剂中，从而使嘧菌酯在水中的溶解度升高。
所以嘧菌酯与上述助溶剂可以形成一组合物。其中，嘧菌酯与助溶剂可以混合在一起包装或分开包装。
本发明的主要优点
(1)本发明的式I化合物低共熔混合物具有良好的热稳定性和非吸湿性，并且在溶解度方面显著优于现有的嘧菌酯原药晶型Ⅰ。
(2)本发明的式I化合物低共熔混合物制备方法简单，适合大规模工业化生产。
(3)本发明的式I化合物低共熔混合物可以用于预防或控制病害；或用于在农业、林业或园艺上抑制有害微生物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
如未特别说明，常温或室温指4-30℃，较佳地15-25℃。
测试方法：
X射线衍射分析(X-ray Diffraction,XRD)是利用晶体形成的X射线衍射，对物质进行内部原子在空间分布状况的结构分析方法。将具有一定波长的X射线照射到结晶性物质上时，X射线因在结晶内遇到规则排列的原子或离子而发生散射，散射的X射线在某些方向上相位得到加强，从而显示与结晶结构相对应的特有的衍射现象。
本发明中，采用XRPD(X-射线粉末衍射)法：仪器：Rigaku Ultima IV粉末衍射仪，靶：Cu-Kα(40kV，40mA)，于室温下使用D/teXUltra检测器进行。扫描范围在2θ区间自3°至45°，扫描速度为20°/分钟。
示差扫描量热分析
又称“差示量热扫描分析”(DSC)，是在加热过程中，测量被测物质与参比物之间的能量差与温度之间关系的一种技术。DSC图谱上的峰位置、形状和峰数目与物质的性质有关，故可以定性地用来鉴定物质。本领域常用该方法来检测物质的相变温度、玻璃化转变温度、反应热等多种参数。
本发明中，DSC(差示扫描量热法)方法：仪器型号：TA Q2000差示扫描量热仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
热重分析法
热重分析法(Thermo Gravimetric Analysis,TGA)是在程序控温条件下，测定物质的质量随温度变化的一种分析技术。热重分析法可获得样品热变化产生的热量，适用于检查晶型物质中的结晶溶剂或结晶水分子的丧失或样品升华、分解的过程和量值，也可有效区分物质是否含有结晶溶剂或结晶水成分。
本发明中，TGA(热重分析)方法：仪器型号：TA Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
嘧菌酯(纯度>98％)购买自陕西惠诚生物科技有限公司(中国陕西省西安市)。
咯菌腈、己二酸、琥珀酰亚胺、2-咪唑烷酮的结构如下，可通过已知方法合成或市售获得，本发明实施例中，试剂纯度均为98％以上。
Figure BDA0002744747080000111
Figure BDA0002744747080000121
实施例1.嘧菌酯低共熔混合物VI的制备
称取80.6mg(0.2mmol)嘧菌酯(AZO)和49.6mg(0.2mmol)咯菌腈(FDO)于容器中，加入适量丙酮溶清，然后快速旋蒸，固体真空干燥后得到嘧菌酯低共熔混合物VI(收率97％)。
称取4.03g(10mmol)嘧菌酯(AZO)和2.48g(10mmol)咯菌腈(FDO)于反应瓶中，加入适量N,N二甲基乙酰胺溶剂(10g)在20℃，300rpm/min条件下搅拌溶清，然后再加入100g的水，缓慢加入，加入完毕后继续搅拌1h，过滤，固体真空干燥后得到嘧菌酯低共熔混合物VI(收率97％)。
所得的嘧菌酯低共熔混合物VI，其XRPD图谱基本如图1所示，衍射角数据基本如下表1所示。
表1低共熔混合物VI的XRPD数据
Figure BDA0002744747080000122
Figure BDA0002744747080000131
Figure BDA0002744747080000141
低共熔混合物VI的DSC图如图2所示，其中吸热峰对应熔融过程，在约96.82℃(peak)具有吸热峰，说明低共熔混合物VI低于嘧菌酯和咯菌腈的熔点。
进一步对嘧菌酯和咯菌腈在不同配比时形成的低共熔混合物进行了制备和表征，结果如图3所述。
DSC可以显示低共熔混合物的相变温度，从图3可以看出，嘧菌酯和咯菌腈在摩尔比在4:6～9:1时，基本都形成了单熔点的低共熔混合物，更佳地为7:3～8:2。
实施例2.嘧菌酯低共熔混合物VI稳定性考察
将实施例1中的嘧菌酯低共熔混合物VI(嘧菌酯与咯菌腈摩尔比为7:3)样品置于高温(60±2℃)、高湿(RH92.5％)、光照(4500lx±500lx)条件下，5天和10天后将样品取出进行XRPD测试，以考察样品对温度、湿度和光照的稳定性。如图4、图5、图6、图7、图8和图9所示，结果表明，在高温、高湿和光照条件下低共熔混合物VI样品稳定。
实施例3.晶型Ⅰ和嘧菌酯低共熔混合物VI的溶解度比较
称取过量晶型Ⅰ和嘧菌酯低共熔混合物VI(嘧菌酯与咯菌腈摩尔比为7:3)悬浮于pH＝7的水溶液中，震荡10h后，使用UPLC测试溶解度，测试结果如下表2所示：
表2嘧菌酯低共熔混合物VI和晶型Ⅰ的溶解度
溶解度(mg/L)
晶型I 6.0
嘧菌酯低共熔混合物VI(7:3) 13.54
从表2可以看出晶型VI在水中的溶解度大于晶型Ⅰ，约为晶型Ⅰ的2.56倍。
实施例4.嘧菌酯低共熔混合物VII的制备
称取80.6mg(0.2mmol)嘧菌酯(AZO)和29.2mg(0.2mmol)己二酸(AA)于容器中，加入适量丙酮溶清，然后快速旋蒸，固体真空干燥后得到嘧菌酯低共熔混合物VII(收率97％)。
所得的嘧菌酯低共熔混合物VII，其XRPD图谱基本如图10所示，衍射角数据基本如下表3所示。
表3低共熔混合物VII的XRPD数据
Figure BDA0002744747080000151
Figure BDA0002744747080000161
低共熔混合物VII的DSC图如图11所示，其中吸热峰对应熔融过程，在peak值约103.50℃处具有吸热峰。对低共熔混合物VII的配比进行了优化，优化结果的DSC图如图12所示，嘧菌酯和己二酸在摩尔比为6:4～8:2范围内形成了单熔点的低共熔混合物，7:3～8:2时最佳。
实施例5.嘧菌酯低共熔混合物VII稳定性考察
将实施例4中的嘧菌酯低共熔混合物VII(嘧菌酯与乙二酸的摩尔比为7:3)样品置于高温(60±2℃)、高湿(RH92.5％)、光照(4500lx±500lx)条件下，5天和10天后将样品取出进行XRPD测试，以考察样品对温度、湿度和光照的稳定性。如图13、图14、图15、图16、图17和图18所示，结果表明，在高温、高湿和光照条件下低共熔混合物VII样品稳定。
实施例6.晶型Ⅰ和嘧菌酯低共熔混合物VII的溶解度比较
称取过量晶型Ⅰ和嘧菌酯低共熔混合物VII(嘧菌酯与乙二酸的摩尔比为7:3)悬浮于pH＝7的水溶液中中，震荡10h后，使用UPLC测试溶解度，测试结果如下表4所示：
表4嘧菌酯低共熔混合物VII和晶型Ⅰ的溶解度
溶解度(mg/L)
晶型I 6.0
嘧菌酯低共熔混合物VII(7:3) 13.75
从表4可以看出晶型VII在pH＝7的水溶液中的溶解度大于晶型I，约为晶型I的2.29倍。
实施例7.嘧菌酯低共熔混合物VIII的制备
称取80.6mg(0.2mmol)嘧菌酯(AZO)和19.8mg(0.2mmol)琥珀酰亚胺(SIM)于容器中，加入适量二氯甲烷溶清，然后快速旋蒸，固体真空干燥后得到嘧菌酯低共熔混合物VIII(收率97％)。
所得的嘧菌酯低共熔混合物VIII，其XRPD图谱基本如图19所示，衍射角数据基本如下表5所示。
表5低共熔混合物VIII的XRPD数据
Figure BDA0002744747080000171
Figure BDA0002744747080000181
低共熔混合物VIII的DSC图如图20所示，其中吸热峰对应熔融过程，在约89.88℃(peak)具有吸热峰。对低共熔混合物VIII的配比进行了优化，优化结果的DSC图如图21所示，嘧菌酯和琥珀酰亚胺在7:3～5:5时形成了单熔点的低共熔混合物，摩尔比为6:4时最佳。
实施例8.嘧菌酯低共熔混合物VIII稳定性考察
将实施例7中的嘧菌酯低共熔混合物VIII(嘧菌酯与琥珀酰亚胺的摩尔比为6:4)样品置于高温(60±2℃)、高湿(RH92.5％)、光照(4500lx±500lx)条件下，5天和10天后将样品取出进行XRPD测试，以考察样品对温度、湿度和光稳定性。如图22、图23、图24、图25、图26和图27所示，结果表明，在高温、高湿和光照条件下低共熔混合物VIII样品稳定。
实施例9.晶型Ⅰ和嘧菌酯低共熔混合物VIII的溶解度比较
称取过量晶型Ⅰ和嘧菌酯低共熔混合物VIII(嘧菌酯与琥珀酰亚胺的摩尔比为6:4)悬浮于pH＝7的水溶液中中，震荡10h后，使用UPLC测试溶解度，测试结果如下表6所示：
表6嘧菌酯低共熔混合物VIII和晶型Ⅰ的溶解度
溶解度(mg/L)
晶型Ⅰ 6.0
嘧菌酯低共熔混合物VIII(6:4) 12.50
从表6可以看出嘧菌酯低共熔混合物VIII在乙醇中的溶解度大于晶型Ⅰ，约为晶型Ⅰ的2.08倍。
实施例10.嘧菌酯低共熔混合物IX的制备
称取80.6mg(0.2mmol)嘧菌酯(AZO)和17.2mg(0.2mmol)2-咪唑烷酮(IMD)于容器中，加入适量二氯甲烷溶清，然后快速旋蒸，固体真空干燥后得到嘧菌酯低共熔混合物IX(收率97％)。
所得的嘧菌酯低共熔混合物IX，其XRPD图谱基本如图28所示，衍射角数据基本如下表7所示。
表7低共熔混合物IX的XRPD数据
Figure BDA0002744747080000191
Figure BDA0002744747080000201
低共熔混合物IX的DSC图如图29所示，其中吸热峰对应熔融过程，在peak值为约95.99℃处具有吸热峰。
对低共熔混合物IX的配比进行了优化，优化结果的DSC图如图30所示，嘧菌酯和2-咪唑烷酮在摩尔比为7:3时最佳。
实施例11.晶型Ⅰ和嘧菌酯低共熔混合物IX的溶解度比较
称取过量晶型Ⅰ和嘧菌酯低共熔混合物IX(嘧菌酯与2-咪唑烷酮的摩尔比为7:3)悬浮于pH＝7的水溶液中，震荡10h后，使用UPLC测试溶解度，测试结果如下表8所示：
表8嘧菌酯低共熔混合物IX和晶型Ⅰ的溶解度
溶解度(mg/L)
晶型I 6.0
嘧菌酯低共熔混合物IX(7:3) 11.08
从表8可以看出嘧菌酯低共熔混合物IX在pH＝7的水溶液中溶解度大于晶型Ⅰ，约为晶型Ⅰ的1.85倍。
综上可知，本发明的低共熔混合物比嘧菌酯的热力学稳定晶型I具有显著更好的溶解性，且计算可知，在最大溶解度下，本发明的低共熔混合物溶液中嘧菌酯的浓度大于晶型I的浓度，从而使得嘧菌酯在制剂、或使用过程中，可获得更高浓度的溶液。
且低共熔混合物作为一种熔点单一，性质均匀的物质，可以保证制备农药后，药物性质的一致性。
且本发明的低共熔混合物在分装等制造过程中，不易扬起，易收集，不易造成浪费，且有助于保护操作人员的身体健康。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种嘧菌酯的低共熔混合物，其特征在于，
Figure FDA0002744747070000011
所述低共熔混合物选自下组：嘧菌酯与咯菌腈的低共熔混合物VI、嘧菌酯与己二酸的低共熔混合物VII、嘧菌酯与琥珀酰亚胺的低共熔混合物VIII，或嘧菌酯与2-咪唑烷酮的低共熔混合物IX。
2.如权利要求1所述的低共熔混合物，其特征在于，所述低共熔混合物VI中，嘧菌酯与咯菌腈的摩尔比为3:7～10:1，较佳地，4:6～9:1，更佳地，7:3～8:2。
3.如权利要求1所述的低共熔混合物，其特征在于，所述低共熔混合物VII中，嘧菌酯与己二酸的摩尔比为5:5～12:1，较佳地，6:4～10:1，更佳地，7:3～8:2。
4.如权利要求1所述的低共熔混合物，其特征在于，所述低共熔混合物VIII中，嘧菌酯与琥珀酰亚胺的摩尔比为4:6～10:1，较佳地，5:5～8:2，更佳地，6:4～7:3。
5.如权利要求1所述的低共熔混合物，其特征在于，所述低共熔混合物IX中，嘧菌酯与2-咪唑烷酮的摩尔比为7:3～8:2，较佳地，6.5:3.5～7.5:2.5，更佳地，7:3。
6.一种组合物，其特征在于，所述组合物包含权利要求1所述的低共熔混合物VI、VII、VIII、IX，或其组合，或由权利要求1所述的低共熔混合物VI、VII、VIII、IX，或其组合构成。
7.一种农药组合物，其特征在于，所述农药组合物包含：
(a)活性成分，其包括如权利要求1所述的低共熔混合物VI、VII、VIII、IX，或其组合；和(b)农药学上可接受的载体。
8.一种如权利要求1所述的嘧菌酯低共熔混合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
提供嘧菌酯和配体在惰性溶剂中的混合溶液；和
将所得混合溶液进行旋蒸，得嘧菌酯低共熔混合物；
其中，所述配体选自下组：咯菌腈、己二酸、2-咪唑烷酮、琥珀酰亚胺。
9.一种提高嘧菌酯溶解度的方法，其特征在于，包括步骤：将嘧菌酯与助溶剂一起溶解；其中，所述助溶剂选自下组：咯菌腈、己二酸、2-咪唑烷酮、琥珀酰亚胺，或其组合。
10.一种如权利要求1所述的低共熔混合物或权利要求6的组合物或如权利要求7所述的农药组合物的用途，其特征在于，用于预防和/或控制病害；或用于在农业、林业或园艺上抑制有害微生物。
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