CZ281318B6 - Monohydrát mometasonfuroátu, způsob přípravy této látky a přípravy lékových kompozic z ní - Google Patents
Monohydrát mometasonfuroátu, způsob přípravy této látky a přípravy lékových kompozic z ní Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281318B6 CZ281318B6 CZ93383A CZ38393A CZ281318B6 CZ 281318 B6 CZ281318 B6 CZ 281318B6 CZ 93383 A CZ93383 A CZ 93383A CZ 38393 A CZ38393 A CZ 38393A CZ 281318 B6 CZ281318 B6 CZ 281318B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- monohydrate
- alpha
- furoate
- dione
- dichloro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 title claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 229960004123 mometasone furoate monohydrate Drugs 0.000 abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 14
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 14
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 8
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 8
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 8
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 3
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 3
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- -1 furoate monohydrate Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 101100355632 Rattus norvegicus Ran gene Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000958 atom scattering Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 1
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Je pospán monohydrát 9,21-dichloro-16-methyl- -1,4-pregnadien-11,17-diol-3,20-dion-17-(2- furoátu), jinak nazývaného monohydrát mometasonfuroátu vzorce I a způsob jeho přípravy krystalizací z nasycených roztoků ve směsích vody s vodou mísitelnými rozpouštědly. Dále jsou popsány stabilní vodné lékové kompozice monohydrátu mometasonfuroátu.ŕ
Description
(57) Anotace:
Předmětná sloučenina, zvaná také monohydrát mometasonfuroátu. má strukturu podle vzorce I. Získává se tak. že se připraví nasycený roztok mometasonfuroátu v organickém rozpouštědle mísitelném vodou, k roztoku se přidá voda v množství, při němž se vytvoří směs organického rozpouštědla a vody v poměru 1:1, potom se směs míchá až do dokončení krystallzace. Používá se organické rozpouštědlo vybrané ze skupiny zahrnující ethanol. lzopropanol, aceton, dioxan a acetanhydryd. Farmaceutický přípravek s obsahem této účinné látky má protizánětlivé účinky.
Monohydrát 9α,21-dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion-17-(2'-furoátu), způsob jeho přípravy a farmaceutický přípravek jej obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká monohydrátu 9a,21-dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-ΐΐβ,17a-diol-3,20-dion-17-(2'-furoátu), nazývaného také monohydrát metasonfuroátu, způsobu jeho přípravy a farmaceutického přípravku jej obsahujícího.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že metasonfuroát je použitelný při léčení zánétlivých procesů. Tato sloučenina se připravuje způsobem popsaným v USA patentu č. 4 472 393. Suspenze obsahující bezvodý mometasonfuroát, jež se používají jako farmaceutické přípravky, nejsou však dostatečně stálé. Tento nedostatek je z převážné části odstraněn u monohydrátu mometasonfuroátu připravovaného způsobem podle tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je monohydrát 9a,21-dichlor-16a-methyl-1,4-pregnadien-l^,17a-diol-3,20-dion-17-(2'-furoátu) vzorce I (I)
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy monohydrátu mometasonfuroátu, tj. monohydrátu 9α,21-dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-ΙΙβ,17a-diol-3,20-dion-17-(2'-furoátu). Podstata způsobu přípravy monohydrátu této sloučeniny spočívá v tom, že se připraví nasycený roztok 9a,21-dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien—11β,17a-diol-3,20-dion-17-(2'-furoátu) v organickém rozpouštědle misitelném s vodou, k roztoku se přidá voda v množství, při němž se vytvoří směs organického rozpouštědla a vody v poměru 1:1, potom se směs míchá až do dokončení krystalizace.
Při způsobu přípravy monohydrátu podle vynálezu se používá organické rozpouštědlo vybrané ze skupiny zahrnující ethanol, isopropanol, aceton, dioxan a ethylacetát.
Předmětem vynálezu je také farmaceutický přípravek s protizánétlivými účinky, který jako účinnou látku obsahuje monohydrát 9a,21-dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-l^,17a-diol-3,20-dion-17-(2'-furoátu) ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
-1CZ 281318 B6
Při provádění zkoušek stability vodných lékových kompozic bezvodého mometasonfuroátu, například jeho suspenzí, jejich mícháním za normální teploty a za teploty 35 C po dobu čtyř týdnů bylo pozorováno, že se vytváří v suspenzi krystalická látka, která je odlišná od krystalického bezvodého mometasonfuroátu. Byly provedeny pokusy za účelem stanovení povahy tohoto krystalického materiálu. Byl učiněn předpoklad, že formulace farmaceutických směsí mometasonfuroátu za použití stabilní krystalické formy bude snižovat pravděpodobnost růstu krystalů během dlouhodobého skladování, a tím se dosáhne získání stálejšího produktu.
Monohydrát mometasonfuroátu, který je předmětem tohoto vynálezu má tyto charakteristické vlastnosti:
sumární vzorec molekulová hmotnost elementární analýza (theoret.) (nalezeno) obsah vody (% H2O (theoret.) (nalezeno)
539,46
C=60,ll %, H=5,98 %,
C=59,99 %, H=5,56 %,
3,34 %
3,31, 3,47
Cl=13,16 %
Cl=13,17 %
Krystalický monohydrát mometasonfuroátu vytváří krystalografický difrakčni obrazec získaný krystalografickou analýzou prásku s hodnotami uvedenými v tabulce I.
Krystalografické údaje pro monokrystal monohydrát mometasonfuroátu jsou uvedeny v tabulce II.
Tabulka I
| Difrakčni úhel | Mezirovinná | Relativní |
| 2Θ | vzdálenost | intenzita |
| (stupně) | (Á) | I/I |
| 7,795 | 11,3324 | 100 |
| 11,595 | 7,6256 | 6 |
| 12,035 | 7,3478 | 3 |
| 12,925 | 6,8437 | 11 |
| 14,070 | 6,6293 | 22 |
| 14,580 | 6,0704 | 5 |
| 14,985 | 5,9072 | 12 |
| 15,225 | 5,8146 | 33 |
| 15,635 | 5,6631 | 96 |
| 16,710 | 5,3010 | 15 |
| 17,515 | 5,0592 | 14 |
| 18,735 | 4,7324 | 12 |
| 20,175 | 4,3978 | 13 |
| 20,335 | 4,3593 | 6 |
| 20,520 | 4,3246 | 4 |
| 21,600 | 4,1108 | 5 |
| 21,985 | 4,0396 | 22 |
| 22,420 | 3,9622 | 8 |
| 22,895 | 3,8811 | 7 |
| 23,245 | 3,8234 | 14 |
| 23,550 | 3,7746 | 13 |
| 24,245 | 3,8234 | 14 |
-2CZ 281318 B6
Tabulka I - pokračováni
| Difrakční úhel 2Θ (stupně) | Mezirovinná vzdálenost (Á) | Relativní intenzita I/I |
| 24,795 | 3,5878 | 11 |
| 24,900 | 3,5729 | 5 |
| 24,800 | 3,4503 | 5 |
| 25,985 | 3,4262 | 3 |
| 26,775 | 3,3268 | 84 |
| 27,170 | 3,2794 | 10 |
| 27,305 | 3,2635 | 9 |
| 27,710 | 3,2167 | 5 |
| 28,385 | 3,1417 | 7 |
| 29,165 | 3,0594 | 1 |
| 29,425 | 3,0330 | 2 |
| 29,725 | 3,0030 | 2 |
| 30,095 | 2,9670 | 7 |
| 30,225 | 2,9516 | 3 |
| 30,490 | 2,9294 | 10 |
| 30,725 | 2,9075 | 6 |
| 31,115 | 2,8720 | 3 |
| 31,595 | 2,8294 | 47 |
| 32,135 | 2,7831 | 6 |
| 32,985 | 2,7133 | 7 |
| 33,400 | 2,6805 | 2 |
| 33,820 | 2,6482 | 2 |
| 34,060 | 2,6301 | 8 |
| 34,625 | 2,5885 | 4 |
| 34,795 | 2,5762 | 2 |
| 35,315 | 2,5394 | 1 |
| 35,780 | 2,4416 | 21 |
| 37,295 | 2,4090 | 2 |
Tabulka II
Krystalografická dataa
| krystalová soustava | trojklonná |
| prostorová skupina | Pl(C1 1)-č. 1 |
| a(Á) | 8,481(1) |
| b(Á) | 11,816(2) |
| c(Á) | 7,323(1) |
| a( *) | 95,00(1) |
| β(·) | 110,66(1) |
| <Γ(·) | 73,27(1) |
| V(Á3) | 657,5(3) |
| Dvypočt. (g.cm J) | 1,362 |
-3CZ 281318 B6 aPro všechna měření byl použit difraktometr Enraf-Nonius (Cu-Ka záření, grafitový monochromátor v primárním paprsku), údaje intenzit byly korigovány vzhledem k obvyklým Lorentzovým a polarizačním efektům; byla také použita empirická absorpční korekce.
Krystalová struktura byla stanovena přímou metodou (RATRAN). Přibližné polohy nevodíkových atomů byly odvozeny z E-diagramu. Vodíkové atomy byly lokalizovány pomocí série diferenčních Fourierových syntéz vyhodnocovaných po několika cyklech celomatricových optimalizaci poloh nevodíkových atomů a anizotropních teplotních faktorů na základě metody nejmenších čtverců. Parametry poloh vodíkových atomů a izotropní termální parametry byly použity jako proměnné v dalších iteracích prováděných metodou nejmenších čtverců, které také zahrnovaly zpřesnění extinkční korekce. Krystalografické výpočty byly prováděny pomocí počítačů PDP11/44 a MicroVAX za užití programového souboru Enfra-Nonius Structure Determination Package (SDP). Pro všechny výpočty strukturních faktorů byly použity rozptylové faktory neutrálních atomů a jejich korekce vzhledem k anomální disperzi z International Tables for X-Ray Crystalography, vol. IV, Knynock Press, Birmingham, England, 1974.
Monohydrát mometasonfuroátu může být syntetizován tak, že se připraví homogenní roztok bezvodého mometasonfuroátu ve směsi vody a rozpouštědla mísitelného s vodou. Nasycený roztok se připraví rozpuštěním mometasonfuroátu v rozpouštědle misitelném s vodou při teplotě asi 85 ’C. Za míchání se přidává, po kapkách horká voda o teplotě asi 85 °C. Po odstavení roztoku z vodní lázně se reakční směs míchá asi jednu hodinu a potom se ponechá v klidu přes noc, přičemž vychladne na pokojovou teplotu. Roztok se míchá za přidáváni další vody za normální teploty, přičemž se stává zakaleným a tvoři se bílá sraženina. Reakční směs se dále ponechá míchat po určitou dobu, sraženina se oddělí filtraci a produkt se vysuší do konstantní hmotnosti.
Organická rozpouštědla, která jsou použitelná pro postup podle tohoto vynálezu, musí být mísitelná s vodou a musí v nich být mometasonfuroát rozpustný. Příklady rozpouštědel mísitelných s vodou jsou alkoholy jako je ethanol, isopropanol a podobně, ketony jako je aceton a podobně; étery jako je dioxan a podobné; estery jako je etylacetát a podobně. S výhodou používaná rozpouštědla jsou aceton a isopropanol.
Podle jiného aspektu tohoto vynálezu jsou poskytovány lékové kompozice sestávající z monohydrátu mometasonfuroátu o vzorci (I) v nosiči nebo ve zřečťovadle, které jsou přijatelné pro farmaceutické použití.
Lékové kompozice podle tohoto vynálezu mohou být připravovány kombinací monohydrátu mometasonfuroátu s jakýmkoliv vhodným inertním a pro přípravu léků používaným nosičem nebo zřeďovadlem a mohou být užívány orálně, parenterálně nebo místně v různých formulacích.
Zvláště významné jsou vodné suspenze monohydrátu mometasonfuroátu, například pro nosní použití. Vodné suspenze podle tohoto vynálezu mohou obsahovat od 0,1 mg do 10,0 mg monohydrátu mometasonfuroátu na gram suspenze.
-4CZ 281318 B6
Vodné suspenzní lékové kompozice mohou dále mimo jiné obsahovat ještě pomocné látky a/nebo přísady jako stabilizátory suspenze, například mikrokrystalickou methylcelulózy, hydroxypropyl-methylcelulózu; klad glycerin přísady pro sodný, kyselinu fosforečnou, fosforečnan fátové pufry, povrchově aktivní látky, a antimikrobiální konzervační činidla, chlorid, fenylethanol a sorbát draselný.
celulózu, sodnou sůl karboxyzvlhčovadla, napřía propylénglykol; kyseliny, zásady nebo pufrující nastavení pH, například kyselinu citrónovou, citrát sodný, citrátové a fosnapříklad Polysorbát 80 například benzalkoniumPříklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží k ilustraci předloženého vynálezu a optimálního praktického provedení procesu, který je jeho předmětem. Odborníkům v příslušném oboru bude zřejmé, že proces podle tohoto vynálezu může být s výhodou modifikován, aniž by byl účel a záměr vynálezu změněn.
Infračervená absorpční spektra byla měřena v nujolové suspenzi na infračerveném spektrometru Nicolet-FT typ 5DXB. Krystalografické difrakční záznamy získané práškovou ren-tgenoskopickou metodou byly pořízeny pomocí rentgenoskopického difraktometru Philips typ ADP-3720, vybaveného zdrojem záření Cu-Κα. Teploty rozkladu byly měřeny na diferenciálním kalorimetru DuPont, typ č. 990 .
Obsah vody v krystalickém monohydrátu mometasonfuroátu byl stanovován odměrně pomocí Karl-Fischerova činidla.
Příklad 1
Do vhodné nádoby, opatřené odpovídajícím míchadlem a uzávěrem se předloží 4,5 litrů ethanolu. V ethanolu se rozpustí za míchání 27 g bezvodého mometasonfuroátu. Nasycený roztok se zfiltruje a pomalu se přidá přečištěná voda v množství asi 1,5 litrů rychlosti asi 50 ml za minutu za míchání mírnou rychlostí. Když se dosáhne ve směsi poměru 1 : 3 (voda : ethanol), přidáváni vody se přeruší a v míchání směsi se pokračuje asi 2 hodiny, aby se podpořila nukleace krystalů. Potom se dále přidává voda ve množství asi 7,5 litrů, rychlostí asi 50 ml za minutu, až se dosáhne poměr 2 : 1 (voda : ethanol). V míchání se pokračuje do dokončení krystalizace. Krystaly se oddělí filtrací a vysuší se ve vakuové sušárně při pokojové teplotě, čímž se získá 24,83 g monohydrátu mometasonfuroátu s infračerveným spektrem a s rentgenoskopickým difrakčním záznamem, které jsou v podstatě totožné se spektem na obr. 1 a se záznamem na obr. 2.
Příklad 2
Do vhodné nádoby se předloží 24,3 litrů 2-propanolu. V 2-propanolu se rozpustí 340 g bezvodého mometasonfuroátu za míchání a zahřívání na 85 ’C parní lázni. Po rozpuštění mometasonfuroátu se přidá po kapkách za míchání během 15 minut 1 950 ml horké vody (85 ’C). Potom se zahřívání na parní lázni přeruší a roztok se míchá po dobu 1 hodiny. Roztok je potom ponechán vychlad
-5CZ 281318 B6 nout na pokojovou teplotu přes noc bez míchání. Další dávka vody, asi 24 litrů se přidá za míchání; roztok se přitom postupně zakaluje a začíná se tvořit bílá sraženina. Tato bílá sraženina se oddělí filtraci, promyje se 2 litry vody a ponechá vyschnout na vzduchu přes noc. Získaná pevná látka se dále suší v sušárně v proudu vzduchu při 50 °C do konstantní hmotnosti. Získá se 316,5 g monohydrátu mometasonfuroátu, což odpovídá výtěžku 90 %. Získaný monohydrát mometasonfuroátu má infračervené spektrum a rentgenoskopický difrakční záznam, které jsou v podstatě totožné se spektrem na obr. 1 se záznamem na obr. 2.
Příklad 3
Vodná suspenze monohydrátu mometasonfuroátu pro nosní použi-
| tí se připravuje podle následujícího předpisu: | ||
| Složky | Koncentrace | Množství složek pro 12 kg |
| mg/g | šarži (g/12 kg) | |
| monohydrát | ||
| mometasonfuroátu | 0,5 | 6,0 |
| Avicel RC 591* | 20,0 | 240,0 |
| glycerol | 21,0 | 252,0 |
| kyselina citrónová | 2,0 | 24,0 |
| citrát sodný | 2,8 | 33,6 |
| Polysorbát 80** | 0,1 | 1,2 |
| benzalkoniumchlorid | 0,2 | 2,4 |
| fenylethanol | 2,5 | 30,0 |
| přečištěná voda ad | l,o g | 12,0 kg |
* Avicel RC-591 je obchodní značka FMC pro směs mikrokrystalické celulózy a sodné soli karboxymethylcelulózy.
**Polysorbát 80 je obchodní značka pro směs esteru kyseliny olejové se sorbitolem a kopolymeru anhydridu sorbitolu s přibližně 20 moly ethyleoixidu na jeden mol sorbitolu a anhydridu.
Po dispergaci Avicelu RC 591 v 6 kg přečištěné vody se přidá glycerin. Kyselina citrónová a citrát sodný se rozpustí ve 240 ml vody a tento roztok se za míchání přidá k disperzi Awicel-glycerin. Ve zvláštní nádobě se za míchání rozpustí Polysorbát 80 v přibližné 400 ml přečištěné vody. Monohydrát mometasonfuroátu se disperguje ve vodném roztoku Polysorbátu 80 a takto vzniklá suspenze se potom přidá za míchání do směsi Avicel-glycerin-kyselina citrónová. Po rozpuštění benzalkoniumchloridu a fenylethanolu v přečištěné vodě je vzniklý roztok přidán za mícháni do směsi suspenzí. Suspenze se za míchání doplní do 12 kg přečištěnou vodou. Konečné pH suspenze je 4,5±0,5.
Příklad 4
Následující kompozice byly připravovány bez stabilizátoru suspenze Avicel RC-591, aby se zabránilo ovlivnění rentgenoskopických difrakčních měření:
-6CZ 281318 B6
| Složky | Koncentrace mg/g 4A | 4B | 4C |
| mikronizovaný monohydrát | |||
| mometasonfuroátu | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| monohydrát kyseliny | |||
| citrónové | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| dihydrát citranu | |||
| sodného | 2,8 | - | 2,8 |
| střední fosforečnan | |||
| sodný | - | 4,0 | - |
| Polysorbát 80 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| benzakoniumchlorid | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
| fenylethanol | 2,5 | - | - |
| sorbát draselný | - | 3,4 | - |
| propylenglykol | - | - | 100,0 |
| glycerol | 21,0 | 21,0 | 21,0 |
| přečištěná voda ad | 1,0 g | i,o g | 1,0 |
Uvedené kompozice byly připravovány podle postupu popsaného v příkladu 3.
Kompozice 4A, 4B a 4C byly míchány po dobu pět (5) dní při 35 °C a po další čtyři (4) týdny za pokojové teploty, aby se dosáhlo stability tvaru krystalů. Krystaly byly izolovány ze suspenze a byla měřena difrakce rentgenových paprsků. Výsledky ukázaly, že krystaly získané ze všech tří kompozicí měly tvary příslušející monohydrátu mometasonfuroátu.
Příklad 5
Následující kompozice byly připraveny pro sledování jejich tepelné stability.
| Složky | Koncentrace mg/g 5A | 5B | 5C |
| mikronizovaný monohydrát | |||
| mometasonfuroátu | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| monohydrát kyseliny | |||
| citrónové | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| dihydrát citranu | |||
| sodného | 2,8 | - | - |
| střední fosforečnan | |||
| sodný | - | 4,0 | - |
| Polysorbát 80 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| benzakoniumchlorid | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
| fenylethanol | - | 2,5 | - |
| sorbát draselný | - | - | 3,4 |
| propylenglykol | 00,0 | - | - |
| glycerol | 21,0 | 21,0 | 21,0 |
| Avicel RC-591 | 20,0 | 20,0 | 20,0 |
| přečištěná voda ad | 1,0 g | 1,0 g | 1,0 |
-7CZ 281318 B6
Uvedené kompozice byly připravovány podle postupu popsaného v příkladu 3.
Kompozice byly podrobeny střídavému působení teploty 4 ’C (24 hodin) a 30 C po dobu jednoho měsíce. Mikroskopické analýzy neprokázaly pozorovatelný růst krystalů monohydrátu mometasonfuroátu za těchto podmínek.
Příklad 6
Následující léková kompozice s protizánětlivými účinky má toto složení:
Složky: Koncentrace, mg/g
| monohydrát mometasonfuroátu | 0,1 až 10,0 |
| mikrokrystalická celulóza | |
| a sodná sůl karboxymethylcelulozy | 20,0 |
| glycerol | 21,0 |
| kyselina citrónová | 2,0 |
| citrát sodný | 2,8 |
| Polysorbát 80 | 0,1 |
| benzalkoniumchlorid | 0,2 |
| fenylethylalkohol | 2,5 |
| přečištěná voda ad | l,o g |
| S výhodou obsahuje tato kompozice | 0,5 mg monohydrátu.mometa |
sonfuroátu.
Přehled obrázků na výkresech
Vynález je vysvětlen na připojených výkresech, kde na obr. 1 je infračervené spektrum krystalické formy monohydrátu mometafuroátu a na obr. 2 je znázorněn difrakční obrazec rentgenoskopické analýzy krystalického monohydrátu mometasonfuroátu.
Claims (4)
1. Monohydrát 9α,21-dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-110,17a-
-diol-3,20-dion-17-(2'-furoátu) vzorce I (I)
2. Způsob přípravy monohydrátu 9a,21-dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-ΙΙβ,17a-diol-3,20-dion-17-(2'-furoátu) podle nároku 1, vyznačující se tím, že se připraví nasycený roztok 9a,21-dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-110, 17a-diol-3,20-dion-17-(2'-furoátu) v organickém rozpouštědle mísitelném s vodou, k roztoku se přidá voda v množství, při němž .se vytvoří směs organického rozpouštědla a vody v poměru 1:1, potom se směs míchá až do dokončení krystalizace. ·
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se používá organické rozpouštědlo vybrané ze skupiny zahrnující ethanol, isopropanol, aceton, dioxan a ethylacetát.
4. Farmaceutický přípravek s protizánětlivými účinky, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje monohydrát 9α,21-dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-110,17a-diol-3,20-dion-17-(2'-furoátu) ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US58023990A | 1990-09-10 | 1990-09-10 | |
| PCT/US1991/006249 WO1992004365A1 (en) | 1990-09-10 | 1991-09-06 | Mometasone furoate monohydrate, process for making same and pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ38393A3 CZ38393A3 (en) | 1994-01-19 |
| CZ281318B6 true CZ281318B6 (cs) | 1996-08-14 |
Family
ID=24320279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ93383A CZ281318B6 (cs) | 1990-09-10 | 1991-09-06 | Monohydrát mometasonfuroátu, způsob přípravy této látky a přípravy lékových kompozic z ní |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6180781B1 (cs) |
| EP (1) | EP0548114B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0725789B2 (cs) |
| KR (1) | KR960013445B1 (cs) |
| CN (1) | CN1030920C (cs) |
| AT (1) | ATE113604T1 (cs) |
| AU (1) | AU663471B2 (cs) |
| BG (1) | BG60755B2 (cs) |
| CA (1) | CA2091360C (cs) |
| CZ (1) | CZ281318B6 (cs) |
| DE (2) | DE69104991T2 (cs) |
| DK (1) | DK0548114T5 (cs) |
| EE (1) | EE02962B1 (cs) |
| ES (1) | ES2065701T3 (cs) |
| FI (1) | FI111078B (cs) |
| HK (1) | HK185996A (cs) |
| HR (1) | HRP920383B1 (cs) |
| HU (1) | HU213401B (cs) |
| IE (1) | IE67056B1 (cs) |
| IL (1) | IL99437A (cs) |
| LU (1) | LU90366I2 (cs) |
| MX (2) | MX9203396A (cs) |
| MY (1) | MY106644A (cs) |
| NL (1) | NL980012I2 (cs) |
| NO (1) | NO300548B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ239711A (cs) |
| OA (1) | OA09772A (cs) |
| PH (1) | PH30443A (cs) |
| PL (1) | PL165803B1 (cs) |
| PT (1) | PT98905B (cs) |
| SI (1) | SI9111497A (cs) |
| TW (2) | TW272195B (cs) |
| WO (1) | WO1992004365A1 (cs) |
| YU (1) | YU48666B (cs) |
| ZA (1) | ZA917148B (cs) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ281318B6 (cs) * | 1990-09-10 | 1996-08-14 | Schering Corporation | Monohydrát mometasonfuroátu, způsob přípravy této látky a přípravy lékových kompozic z ní |
| PE44995A1 (es) | 1994-01-27 | 1995-12-18 | Schering Corp | Furoato de mometasona para el tratamiento de las enfermedades pulmonares y de las vias respiratorias |
| US5837699A (en) | 1994-01-27 | 1998-11-17 | Schering Corporation | Use of mometasone furoate for treating upper airway passage diseases |
| US5886200A (en) * | 1996-07-01 | 1999-03-23 | Schering Corporation | Process for the preparation of 17-esters of 9 α, 21-dihalo-pregnane-11 β, 17 α-diol-20-ones |
| US5976573A (en) | 1996-07-03 | 1999-11-02 | Rorer Pharmaceutical Products Inc. | Aqueous-based pharmaceutical composition |
| CN1059476C (zh) * | 1996-08-21 | 2000-12-13 | 邓维鹏 | 金黄色铝合金硒盐电解着色方法 |
| US6187765B1 (en) * | 1997-10-09 | 2001-02-13 | Schering Corporation | Mometasone furoate suspensions for nebulization |
| ES2172217T3 (es) * | 1997-10-09 | 2002-09-16 | Schering Corp | Suspensiones de furoato de mometasona para nebulizacion. |
| MY133181A (en) * | 1998-09-10 | 2007-10-31 | Schering Corp | Methods and compositions for treating sinusitis, otitis media and other related disorders using antihistamines |
| KR20020013533A (ko) | 1999-05-04 | 2002-02-20 | 앤드류 맥린 | 안드로겐 글리코사이드와 그것의 안드로겐 활성 |
| GB0207906D0 (en) * | 2002-04-05 | 2002-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Formoterol and mometasone aerosol formulations |
| US8912174B2 (en) | 2003-04-16 | 2014-12-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Formulations and methods for treating rhinosinusitis |
| US7811606B2 (en) | 2003-04-16 | 2010-10-12 | Dey, L.P. | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
| US9808471B2 (en) | 2003-04-16 | 2017-11-07 | Mylan Specialty Lp | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
| WO2005021515A2 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Inhibitors of phosphodiesterase type-iv |
| WO2005051931A2 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesterase inhibitors |
| US7491725B2 (en) | 2004-02-06 | 2009-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors |
| US7915286B2 (en) | 2005-09-16 | 2011-03-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors |
| US20070099883A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-05-03 | Cheryl Lynn Calis | Anhydrous mometasone furoate formulation |
| RU2008119323A (ru) | 2005-10-19 | 2009-11-27 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед (In) | Фармацевтические композиции мускаринового рецептора |
| EP1948167A1 (en) * | 2005-10-19 | 2008-07-30 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Compositions of phosphodiesterase type iv inhibitors |
| CN100389121C (zh) * | 2005-12-09 | 2008-05-21 | 天津药业集团有限公司 | 糠酸莫美他松中间体21-羟的制备方法 |
| CN100436473C (zh) * | 2005-12-09 | 2008-11-26 | 天津药业集团有限公司 | 糠酸莫美他松中间体21-酯及制法 |
| DE102006034883A1 (de) * | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Hermal Kurt Herrmann Gmbh & Co. Ohg | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Mometasonfuroat |
| WO2008035316A2 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesterase inhibitors |
| KR20090069309A (ko) * | 2006-09-22 | 2009-06-30 | 랜박시 래보러터리스 리미티드 | 포스포디에스터라제 타입-ⅳ의 저해제 |
| EP1958947A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Inhibitors of phosphodiesterase type 4 |
| EP2124943A1 (en) * | 2007-03-14 | 2009-12-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pyrazolo [3, 4-b]pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| PT2124944E (pt) * | 2007-03-14 | 2012-05-17 | Ranbaxy Lab Ltd | Derivados de pirazolo[3,4-b]piridina como inibidores de fosfodiesterase |
| EP2111861A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors |
| US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
| CN107412212B (zh) | 2009-05-29 | 2021-01-22 | 珍珠治疗公司 | 经肺递送长效毒蕈碱拮抗剂及长效β2肾上腺素能受体激动剂的组合物及相关方法与系统 |
| PT105058B (pt) | 2010-04-21 | 2013-04-17 | Hovione Farmaciencia S A | Processo para processamento de partículas de ingredientes activos farmacêuticos |
| WO2014144894A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Pearl Therapeutics, Inc. | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
| CN107266518B (zh) * | 2016-04-08 | 2021-03-30 | 天津金耀集团有限公司 | 一种糠酸莫米松晶型及其制备方法 |
| CN107260671B (zh) * | 2016-04-08 | 2021-03-26 | 天津金耀集团有限公司 | 一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0057401B1 (en) * | 1981-02-02 | 1984-08-01 | Schering Corporation | Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4783444A (en) | 1984-09-17 | 1988-11-08 | Schering Corporation | Antiglaucoma compositions and methods |
| US4808610A (en) * | 1986-10-02 | 1989-02-28 | Schering Corporation | Mometasone furoate anti-inflammatory cream composition using hexylene glycol |
| US4775529A (en) * | 1987-05-21 | 1988-10-04 | Schering Corporation | Steroid lotion |
| CZ281318B6 (cs) * | 1990-09-10 | 1996-08-14 | Schering Corporation | Monohydrát mometasonfuroátu, způsob přípravy této látky a přípravy lékových kompozic z ní |
-
1991
- 1991-09-06 CZ CZ93383A patent/CZ281318B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-09-06 JP JP3514768A patent/JPH0725789B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-06 DE DE69104991T patent/DE69104991T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-06 DK DK91915453.4T patent/DK0548114T5/da active
- 1991-09-06 EP EP91915453A patent/EP0548114B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-06 AT AT91915453T patent/ATE113604T1/de active
- 1991-09-06 WO PCT/US1991/006249 patent/WO1992004365A1/en active IP Right Grant
- 1991-09-06 AU AU84974/91A patent/AU663471B2/en not_active Expired
- 1991-09-06 ES ES91915453T patent/ES2065701T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-06 IL IL9943791A patent/IL99437A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-06 MX MX9203396A patent/MX9203396A/es unknown
- 1991-09-06 DE DE1991604991 patent/DE19875032I2/de active Active
- 1991-09-06 KR KR1019930700702A patent/KR960013445B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-06 HU HU9300685A patent/HU213401B/hu unknown
- 1991-09-06 CA CA002091360A patent/CA2091360C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-06 PL PL91298223A patent/PL165803B1/pl unknown
- 1991-09-09 MX MX9100990A patent/MX9100990A/es unknown
- 1991-09-09 PT PT98905A patent/PT98905B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-09-09 ZA ZA917148A patent/ZA917148B/xx unknown
- 1991-09-09 PH PH43072A patent/PH30443A/en unknown
- 1991-09-09 YU YU149791A patent/YU48666B/sh unknown
- 1991-09-09 SI SI9111497A patent/SI9111497A/sl unknown
- 1991-09-09 TW TW083106101A patent/TW272195B/zh not_active IP Right Cessation
- 1991-09-09 TW TW080107102A patent/TW229208B/zh not_active IP Right Cessation
- 1991-09-09 NZ NZ239711A patent/NZ239711A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-09 MY MYPI91001630A patent/MY106644A/en unknown
- 1991-09-09 IE IE315591A patent/IE67056B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-10 CN CN91108910A patent/CN1030920C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-09-21 HR HRP-1497/91A patent/HRP920383B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-26 NO NO930693A patent/NO300548B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-03-09 FI FI931031A patent/FI111078B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-03-09 OA OA60348A patent/OA09772A/en unknown
-
1994
- 1994-02-24 BG BG098564A patent/BG60755B2/bg unknown
- 1994-11-21 EE EE9400388A patent/EE02962B1/xx unknown
-
1995
- 1995-04-17 US US08/422,479 patent/US6180781B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-10-03 HK HK185996A patent/HK185996A/en not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-12 NL NL980012C patent/NL980012I2/nl unknown
-
1999
- 1999-03-05 LU LU90366C patent/LU90366I2/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281318B6 (cs) | Monohydrát mometasonfuroátu, způsob přípravy této látky a přípravy lékových kompozic z ní | |
| US6127353A (en) | Mometasone furoate monohydrate, process for making same and pharmaceutical compositions | |
| CN115368423B (zh) | 还原型β-烟酰胺单核苷酸二钠盐的多晶型及其制法和用途 | |
| JP6918824B2 (ja) | ２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物の結晶形 | |
| KR102522895B1 (ko) | Jak 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법 | |
| RU2704795C2 (ru) | Кристаллическая форма бисульфата ингибитора jak и способ ее получения | |
| WO2023137966A1 (zh) | 一种徳拉沙星葡甲胺盐新晶型及其制备方法 | |
| US20210332073A1 (en) | Process for the preparation of ferric citrate | |
| CN119019375A (zh) | 一种瑞司美替罗新晶型及其制备方法 | |
| AU650572B2 (en) | Crystalline etoposide 4'-phosphate diethanolate | |
| WO2021097650A1 (zh) | 奥利司他与氨基酸的共晶体及包含该共晶体的药物组合物 | |
| TW202411221A (zh) | 一種三嗪二酮類衍生物的晶型及製備方法 | |
| KR20250013212A (ko) | N-(벤조일기)-페닐알라닌 파생 화합물의 결정체 및 그 약물 조성물, 제조 방법과 용도 | |
| KR20100125124A (ko) | 피타바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형 및 그의 제조방법 | |
| CN106543258A (zh) | 一种稳定的醋酸阿比特龙水合物化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20110906 |