PL163358B1 - Sposób wytwarzania trichlorowodorku dezoksyspergualiny w nowej krystalicznej postaci PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania trichlorowodorku dezoksyspergualiny w nowej krystalicznej postaci PL PLInfo
- Publication number
- PL163358B1 PL163358B1 PL90285375A PL28537590A PL163358B1 PL 163358 B1 PL163358 B1 PL 163358B1 PL 90285375 A PL90285375 A PL 90285375A PL 28537590 A PL28537590 A PL 28537590A PL 163358 B1 PL163358 B1 PL 163358B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- crystals
- trihydrochloride
- deoxyspergualin
- powder
- deoxyspergualin trihydrochloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
Abstract
1 Sposób wytwarzania trichlorowodorku dez- oksyspergualiny w nowej krystalicznej postaci a , zasad- n i czo o nastepujacym proszkowym rentgenogramie dyfrakcyjnym d (A) U h d (A) I/I1 11. 78 0. 46 4. 04 0, 76 10, 64 0, 53 3, 90 0, 91 7, 49 0, 34 3, 78 0, 76 5, 03 0, 36 3, 50 1 , 0 0 4. 72 0, 51 3, 39 0, 95 4, 39 0. 84 3 , 12 0, 64 znamienny tym, ze proszek lub syrop wodnej zawiesiny trichlorowodorku dezoksyspergualiny kry- stalizuje sie w warunkach wzglednej wilgotnosci co najmniej 52%. 2. Sposób wytwarzania trichlorowodorku dez- oksyspergualiny w nowej krystalicznej postaci ß zasad- niczo o nastepujacym proszkowym rentgenogramie dyfrakcyjnym: W ZÓR d (A) I/I1 d (A) I/I1 15. 77 0, 32 4 , 14 0, 70 10, 91 0, 42 3. 66 1 , 0 0 4 , 88 0, 39 3. 31 0, 52 4. 67 0, 53 3, 21 0, 52 znamienny tym , ze proszek lub syrop wodnej zawiesiny trichlorowodorku krystalizuje sie w obecnosci etanolu, przy stezeniu etanolu w ukladzie krystalizacyj- nym wynoszacym od 85 do 99, 5% (obj/obj). PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania trichlorowodorku dezoksyspergualiny w nowej postaci krystalicznej, który wykazuje działanie przeciwnowotworowe i immunosupresyjne. Systemmatyczna nazwa trichlorowodorku dezoksyspergualiny jest następująca: trichlorowodorekN-/4-(3-aminopropylo)aminobutylo/-2-(7-guanidynoheptanamido)-2-hydroksyetara midu.
Dezoksyspergualina o wzorze przedstawionym na rysunku ma doskonałe działanie przeciwnowotworowe wobec różnych nowotworów u zwierząt i doskonałe działanie immunosupresyjne i tym samym jest użytecznym związkiem do stosowania klinicznego. Dezoksyspergualina konwencjonalnie jest wytwarzana jako trichlorowodorek.
Z opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4518532 i 4603015 znany jest sposób wytwarzania chlorowodorku dezoksyspergualiny metodą syntetyczną z zastosowaniem katalizowanej kwasem kondensacji z odwodnieniem 7-guanidynoheptanamidu z glioksylilospermidyną.
163 358
Proszek trichlorowodorku dezoksyspergualiny otrzymany w wymienionej wyżej syntetycznej metodzie ma niepożądane własności takie jak higroskopijność i niestabilność cieplną.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że trichlorowodorek dezoksyspergualiny można krystalizować i że kryształy mają znacznie zmniejszoną higroskopijność, lepsze własności manipulowania i zwiększoną stabilność cieplną w porównaniu z proszkiem lub liofilizowanym proszkiem, który jest konwencjonalnie wytwarzany i stosowany.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania kryształów trichlorowodorku dezoksyspergualiny w nowej krystalicznej postaci a lub β przez krystalizację proszku lub syropu zawiesiny wodnej trichlorowodorku dezoksyspergualiny, przy czym w przypadku wytwarzania postaci a krystalizację prowadzi się w warunkach względnej wilgotności 52% lub poniżej, a w przypadku wytwarzania postaci β, w obecności etanolu przy stężeniu etanolu w układzie krystalicznym wynoszącym od 85 do 99,5% (obj/obj).
Sposobem według wynalazku wytwarza się trichlorowodorek dezoksyspergualiny w nowych krystalicznych postaciach o niższej higroskopijności i podwyższonej stabilności cieplnej w stosunku do znanej postaci niekrystalicznej. Stosowane w opisie określenie proszek trichlorowodorku dezoksyspergualiny oznacza proszek otrzymany z syropu zawiesiny wodnej trichlorowodorku dezoksyspergualiny przez suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem lub proszek liofilizowany. Określenie syrop wodnej zawiesiny trichlorowodorku dezoksyspergualiny oznacza syropowatą pozostałość otrzymaną przez zagęszczenie wodnego roztworu trichlorowodorku dezoksyspergualiny pod zmniejszonym ciśnieniem. Zwykle zawartość wody w takim syropie wynosi 30% lub więcej.
Krystaliczny trichlorowodorek dezoksyspergualiny wytwarzany sposobem według wynalazku ma niższą higroskopijność i podwyższoną stabilność cieplną, a kryształy są w formie a lub β.
Kryształy formy a trichlorowodorku dezoksyspergualiny można wytwarzać w następujący sposób:
Sam trichlorowodorek dezoksyspergualiny można wytwarzać różnymi metodami i jedna z takich metod jest opisana w przykładzie 4 opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4518532. Wynalazek nie jest ograniczony do żadnej szczególnej metody wytwarzania trichlorowodorku dezoksyspergualiny.
Gdy proszek trichlorowodorku dezoksyspergualiny pozostawia się do odstania w środowisku o niskiej wilgotności, korzystnie wilgotności względnej (oznaczanej dalej jako RH) 52% lub mniejszej i w odpowiedniej temperaturze, proszek krystalizuje do kryształów formy a trichlorowodorku dezoksyspergualiny.
Temperatura stosowana do krystalizacji nie jest ograniczona do jakiegoś szczególnego zakresu temperatur z tym, że temperatura nie może powodować degradacji trichlorowodorku dezoksyspergualiny i dla praktycznego stosowania temperatura wynosi od 0°C do 30°C. Czas potrzebny do krystalizacji mieści się w zakresie od 2 do 20 dni, zwykle wynosi około 10 dni, w zależności od ilości proszku i wilgotności.
Kryształy formy a można również wytwarzać z syropu trichlorowodorku dezoksyspergualiny. I tak wodny roztwór chlorowodorku dezoksyspergualiny zatęża się do otrzymania syropu, który następnie pozostawia się do odstania w atmosferze niskiej wilgotności, korzystnie RH 52% lub mniejszej do otrzymania kryształów formy a. Temperatura i czas krystalizacji mogą być podobne do wymienionych powyżej, lecz czas może być skrócony przez mieszanie syropu podczas krystalizacji lub przez dodanie odpowiedniej ilości kiyształów formy a do syropu.
Najbardziej praktyczny sposób wytwarzania kryształów formy a jest następujący. Do syropu wodnej zawiesiny o zawartości wody 20% wag./wag. lub mniejszej dodaje się niewielką ilość kryształów formy a wytworzonych uprzednio i syrop miesza się przy RH 30% lub mniejszej, aż do zestalenia się przez kilka godzin. Krystalizacja zostaje zakończona po złożeniu w ekstrykatorze z żelem krzemionkowym.
Fizykochemiczne własności kryształów formy a trichlorowodorku dezoksyspergualiny są następujące.
163 358
1. Rentgenogram dyfrakcyjny
Urządzenie do dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego (Shimadzu XD-610) wyposażone w lampę rentgenowską z anodą miedziową, monochromator grafitowy i licznik scyntylacyjny do detekcji, stosowano do badania rentgenogramu dyfrakcyjnego, który jest pokazany na fig. 1 i w tabeli 1.
Na fig. 1 przedstawiony jest proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny kryształów formy a trichlorowodorku dezoksyspergualiny z różnymi kątami ugięcia na odciętej i intensywnością (Kcps) na rzędnej.
Tabela 1
Rentgenogram dyfrakcyjny kryształów formy a
| d(A) | I/Ii | d(A) | I/Ii |
| 11,78 | 0,46 | 4,04 | 0,76 |
| 10,64 | 0,53 | 3,90 | 0,91 |
| 7,49 | 0,34 | 3,78 | 0,76 |
| 5,03 | 0,36 | 3,50 | 1,00 |
| 4,72 | 0,51 | 3,39 | 0,95 |
| 4,39 | 0,84 | 3,12 | 0,64 |
Źródło promieni rentgenowskich: lampa rentgenowska miedziowa, 40 KV, 30 mA, λ= 1,54051
Filtr: monochromator grafitowy
2. Termoanaliza
Wyniki analizy termicznej różnicowej (DTA) i analizy termograwimetrycznej (TG), które uzyskano na aparacie Rigaku Denki (Model TAS-100) równocześnie, są pokazane na fig. 2 dla kryształów formy a trichlorowodorku dezoksyspergualiny. Wyniki są przedstawione z temperaturą (°C) na odciętej i masą (mg) lub elektronowoltami (gV) na rzędnej.
3. Higroskopijność
Ocenę higroskopijności proszku i kryształów formy a trichlorowodorku dezoksyspergualiny, zmianę masy każdej próbki mierzono po przechowywaniu w warunkach różnej RH (%) przez 24 godziny. Wyniki są przedstawione w tabeli 2.
Tabela 2
Zmiany masy w warunkach różnej wilgotności
| RH (%) | Wzrost masy (%) | |
| proszek | kryształy formy a | |
| 14 | 1,5 | - |
| 31 | 5,9 | -0,8 |
| 43 | 9,1 | -0,4 |
| 52 | 12,6 | -0,2 |
| 64 | 17,9 | 17,8 |
Jak pokazano na fig. 2, kryształy formy a trichlorowodorku dezoksyspergualiny nie absorbują wody przy RH lub mniej , wykazując poprawę higroskopijności w porównaniu z proszkiem.
4. Stabilność cieplna
Dla oceny stabilności cieplnej kryształów formy a trichlorowodorku dezoksyspergualiny w porównaniu ze stabilnością cieplną proszku, próbki przechowywano w temperaturze 50°C
163 358 przez 6 dni i poddawano analizie metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC) i mierzono ilość nierozłożonej substancji. Wyniki przedstawione są w tabeli 3.
Tabela 3
Porównanie stabilności cieplnej
| Proszek | Kryształy formy a | |
| Ilość (%) | 83 | 100,0 |
x 100 ilość po przechowywaniu początkowa ilość
Uwaga: Ilość (%) =
Jak pokazano w tabeli 3, kryształy formy a wykazują znaczną poprawę stabilności cieplnej.
Kryształy formy β trichlorowodorku dezoksyspergualiny można wytwarzać w następujący sposób. Sam trichlorowodorek dezoksyspergualiny można wytwarzać różnymi metodami ijedna z tych metod jest opisana w przykładzie 3 opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4518532.
Wynalazek nie jest ograniczony do jakiejś szczególnej metody wytwarzania trichlorowodorku dezoksyspergualiny.
Gdy proszek trichlorowodorku dezoksyspergualiny pozostawia się do odstania etanolu otrzymuje się kryształy formy β trichlorowodorku dezoksyspergualiny.
Stężenie etanolu w roztworze stosowanym do krystalizacji zwykle mieści się w zakresie od 85 do 99,5% obj/obj, korzystnie w zakresie od 90 do 98% obj/obj.
Temperatura krystalizacji nie jest krytyczna, pod warunkiem, że temperatura nie powoduje degradacji trichlorowodorku dezoksyspergualiny i zwykle jest w zakresie od -20°C do 50°C, korzystnie od 5°C do temperatury pokojowej. Czas potrzebny do krystalizacji wynosi od 2 do 20 dni, w zależności od ilości stosowanego trichlorowodorku i zwykle wynosi około 10 dni. We wczesnym etapie krystalizacji, zaszczepienie niewielką ilością kryształów formy β otrzymanych uprzednio, może promować krystalizację.
W powyższej metodzie, zamiast proszku trichlorowodorku dezoksyspergualiny można stosować syrop zawiesiny wodnej trichlorowodorku dezoksyspergualiny. W tym przypadku ilość wody zawartej w syropie należy brać pod uwagę tak, aby stężenie etanolu w układzie krystalizacyjnym wynosiło 85-99,5%, korzystnie 90-98% obj/obj.
Proporcja etanolu stosowanego do krystalizacji trichlorowodorku dezoksyspergualiny nie jest ograniczona, lecz zwykle mieści sie w zakresie stosunków od 3:1 do 20:1 (obj/obj).
Mieszanie podczas krystalizacji powinno zmniejszyć czas krystalizacji, czas ten mieści się w zakresie od kilku godzin do kilku dni. Tak utworzone kryształy formy β mogą być zebrane w dowolny sposób taki jak filtracja pod zmniejszonym ciśnieniem lub filtracja z zastosowaniem siły odśrodkowej.
Własności fizykochemiczne kryształów formy β trichlorowodorku dezoksyspergualiny sa następujące.
1. Rentgenogram dyfrakcyjny
Urządzenie do dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego (Shimadzu XD-3A) wyposażone w lampę rentgenowską z anodą miedzianą, monochromator grafitowy i licznik scyntylacyjny do detekcji, stosowano do badania rentgenogramu dyfrakcyjnego, który jest pokazany na fig. 3 i w tabeli 4.
Na fig. 3 przedstawiony jest proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny kryształów formy β trichlorowodorku dezoksyspergualiny z różnymi kątami ugięcia na odciętej i intensywnością (Kcps) na rzędnej.
163 358
Tabela 4
Rentgenogram dyfrakcyjny kryształów formy β
| d(A) | I/Ii | d (A) | I/Ii |
| 15,77 | 0,32 | 4,14 | 0,70 |
| 10,91 | 0,42 | 3,66 | 1,00 |
| 4,88 | 0,39 | 3,31 | 0,52 |
| 4,67 | 0,53 | 3,21 | 0,52 |
Źródło promieni rentgenowskich: lapma rentgenowska miedziowa 40 KV, 30 mA, λ = 1,54051
Filtr: monochromator grafitowy
2. Termoanaliza
Wyniki analizy termicznej różnicowej (DTA) i analizy termograwimetrycznej (TG), które uzyskano równocześnie na aparacie Shimadzu (model DTG-40), są pokazane na fig. 4 dla kryształów formy β trichlorowodorku dezoksyspergualiny. Wyniki są przedstawione z temperaturą (°C) na odciętej i masą (mg) lub elektronowoltami (gV) na rzędnej.
3. Higroskopijność
Dla oceny higroskopijności proszku i kryształów formy β trichlorowodorku dezoksyspergualiny, mierzono zmianę masy każdej próbki po przechowywaniu w warunkach różnej RH (%) przez 24 godziny. Wyniki są przedstawione w tabeli 5.
Tabela 5
Zmiany masy w warunkach różnej wilgotności
| RH(%) | Wzrost masy (%) | |
| proszek | kryształy formy β | |
| 31 | 5,9 | 1,7 |
| 43 | 9,1 | 2,6 |
| 52 | 12,6 | 3,8 |
| 64 | 17,9 | 7,3 |
| 76 | 28,3 | 14,0 |
Jak pokazano w tabeli 5, zmiana masy kryształów formy była mniejsza przy wszystkich wilgotnościach niż zmiana masy proszku. Ponadto kryształy formy β nie rozpływają się przy RH 64% lecz proszek rozpłynął się w tej wilgotności.
4. Stabilność cieplna
Dla oceny stabilności cieplnej kryształów formy β trichlorowodorku dezoksyspergualiny w porównaniu ze stabilnością cieplną proszku, próbki przechowywano w temperaturze 50°Ć przez 6 dni i poddawano analizie metodą HPLC mierząc ilość nierozłożonej substancji. Wyniki są przedstawione w tabeli 6.
Tabela 6
Porównanie stabilności cieplnej
| Proszek | Kryształy formy β | |
| ilość (%) | 89,8 | 100,6 |
163 358
Uwaga: Ilość (%) = ilość po przechowywaniu początkowa ilość x 100
Jak wynika z tabeli 6, kryształy formy β wykazują znaczną poprawę stabilności cieplnej.
Wynalazek będzie dalej objaśniony za pomocą następujących przykładów. Jednakże jest zrozumiałe, że wynalazek nie jest ograniczony do tych przykładów.
Przykład I. 500 mg proszku trichlorowodorku dezoksyspergualiny pozostawiono do odstania w temperaturze 25°C i RH 52% przez 11 dni, aby umożliwić krystalizację. Otrzymano 506 mg kryształów, które wykazywały rentgenogram dyfrakcyjny typowy dla kryształów formy a przedstawiony na fig. 1.
Przykład Π. 500 mg liofilizowanego proszku trichlorowodorku dezoksyspergualiny pozostawiono do odstania w temperaturze 25°C i RH 43% przez 11 dni, otrzymując 510 mg kryształów formy a.
Przykład ΙΠ. 500 mg liofilizowanego proszku trichlorowodorku dezoksyspergualiny pozostawiono do odstania w temperaturze 25°C i RH 31% przez 11 dni, otrzymując 509 mg kryształów formy a.
Przykład IV. 100 mg wodnego roztworu 40 g trichlorowodorku dezoksyspergualiny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując syropową pozostałość w ilości 46 g. Do pozostałości dodano 20 mg kryształów formy a i mieszaninę mieszano w RH 15% w temperaturze pokojowej. Po mieszaniu przez 2 godziny, zestaloną pozostałość pozostawiono do odstania w eksykatorze z żelem krzemionkowym przez 3 dni otrzymując 42 g kryształów formy a.
Przykład V. Do fiolki zawierającej 100 mg proszku trichlorowodorku dezoksyspergualiny dodano 0,5 ml 95% obj/obj. wodnego roztworu etanolu i roztwór pozostawiono do odstania w temperaturze 5°C przez 3 dni. Kryształy utworzone w rozpuszczalniku zebrano przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 55 mg kryształów formy β. Rentgenogram dyfrakcyjny otrzymanych kryształów był typowy dla kryształów formy β, przedstawiony na fig. 3.
Przykład VI. 100 ml roztworu wodnego zawierającego 20 g trichlorowodorku dezoksyspergualiny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 24 g syropowatej pozostałości. Do pozostałości dodano 75 ml etanolu i zaszczepiono 20 mg kryształów formy β. Mieszaninę pozostawiono do odstania w temperaturze 5°C przez 9 dni. Kryształy zebrano jak w przykładzie V i wysuszono otrzymując 16 g kryształów formy β.
Przykład VII. 500 ml roztworu wodnego 150 g trichlorowodorku dezoksyspergualiny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 175 g syropowatej pozostałości. Do pozostałości dodano 1 litr etanolu i roztwór mieszano w temperaturze 5°C przez 2 dni. Utworzone kryształy zebrano przez filtrację odśrodkową i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 129 g kryształów formy β.
Przykład VIII. 4 litry roztworu wodnego 950 g trichlorowodorku dezoksyspergualiny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1120 g syropowatej pozostałości. Do pozostałości dodano 1,5 1 etanolu i zawiesinę przeniesino do 10- litrowego naczynia dla krystalizacji. Do mieszaniny dodano 6,51 etanolu i 2 g kryształów formy β mieszając i mieszanie kontynuowano w temperaturze 15°C przez 4 dni. Kryształy zebrano przez filtrację odśrodkową i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 880 g kryształów formy β.
Postacie krystaliczne trichlorowodorku dezoksyspergualiny otrzymane sposobem według wynalazku są nowe i mają niższą higroskopijność oraz wyższą stabilność podczas zestawiania i przechowywania.
163 358 ^NCNHflCH^CONHCH CONHfCH^NH (CH^N^
NH OH
WZÓR
163 358
FIG. 1
FIG. 4
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.Cena 10 000 zł
Claims (2)
1. Sposób wytwarzania trichlorowodorku dezoksyspergualiny w nowej krystalicznej postaci a, zasadniczo o następującym proszkowym rentgenogramie dyfrakcyjnym:
znamienny tym, że proszek lub syrop wodnej zawiesiny trichlorowodorku dezoksyspergualiny krystalizuje się w warunkach względnej wilgotności co najmniej 52%.
2. Sposób wytwarzania trichlorowodorku dezoksyspergualiny w nowej krystalicznej postaci β zasadniczo o następującym proszkowym rentgenogramie dyfrakcyjnym:
znamienny tym, że proszek lub syrop wodnej zawiesiny trichlorowodorku krystalizuje sie w obecności etanolu, przy stężeniu etanolu w układzie krystalizacyjnym wynoszącym od 85 do 99,5% (obj/obj).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13287989 | 1989-05-29 | ||
| JP13287889 | 1989-05-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL285375A1 PL285375A1 (en) | 1991-08-12 |
| PL163358B1 true PL163358B1 (pl) | 1994-03-31 |
Family
ID=26467336
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90285375A PL163358B1 (pl) | 1989-05-29 | 1990-05-28 | Sposób wytwarzania trichlorowodorku dezoksyspergualiny w nowej krystalicznej postaci PL PL |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0400889B1 (pl) |
| KR (1) | KR940005918B1 (pl) |
| CN (1) | CN1017621B (pl) |
| AR (1) | AR247877A1 (pl) |
| AU (1) | AU626676B2 (pl) |
| CA (1) | CA2017361C (pl) |
| CZ (1) | CZ283320B6 (pl) |
| DE (1) | DE69006105T2 (pl) |
| ES (1) | ES2062363T3 (pl) |
| HU (1) | HU207844B (pl) |
| PL (1) | PL163358B1 (pl) |
| TW (2) | TW275620B (pl) |
| YU (1) | YU48230B (pl) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5862152A (ja) * | 1981-10-08 | 1983-04-13 | Microbial Chem Res Found | Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドおよびその誘導体ならびにその製造法 |
| JPS58198455A (ja) * | 1982-05-17 | 1983-11-18 | Microbial Chem Res Found | （−）−１５−デオキシスパガリンおよびその製造法並びにその中間体 |
| EP0241797B1 (en) * | 1986-04-04 | 1991-06-12 | Microbial Chemistry Research Foundation | Novel spergualin-related compounds and process for producing the same |
| EP0467280B1 (en) * | 1990-07-20 | 1994-09-28 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel spergualin-related compound and use thereof |
-
1990
- 1990-05-14 YU YU93690A patent/YU48230B/sh unknown
- 1990-05-21 TW TW083110203A patent/TW275620B/zh active
- 1990-05-21 TW TW079104099A patent/TW275619B/zh active
- 1990-05-22 AU AU55800/90A patent/AU626676B2/en not_active Ceased
- 1990-05-23 ES ES90305617T patent/ES2062363T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-23 EP EP90305617A patent/EP0400889B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-23 DE DE69006105T patent/DE69006105T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-23 CA CA002017361A patent/CA2017361C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-28 CZ CS902613A patent/CZ283320B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-05-28 KR KR1019900007699A patent/KR940005918B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-05-28 CN CN90103806A patent/CN1017621B/zh not_active Expired
- 1990-05-28 PL PL90285375A patent/PL163358B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-05-28 AR AR90316949A patent/AR247877A1/es active
- 1990-05-28 HU HU903227A patent/HU207844B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1047670A (zh) | 1990-12-12 |
| CA2017361A1 (en) | 1990-11-29 |
| YU93690A (sh) | 1992-09-07 |
| DE69006105T2 (de) | 1994-07-07 |
| CZ261390A3 (cs) | 1998-02-18 |
| TW275619B (pl) | 1996-05-11 |
| PL285375A1 (en) | 1991-08-12 |
| KR940005918B1 (ko) | 1994-06-24 |
| TW275620B (pl) | 1996-05-11 |
| AR247877A1 (es) | 1995-04-28 |
| DE69006105D1 (de) | 1994-03-03 |
| AU626676B2 (en) | 1992-08-06 |
| HUT54633A (en) | 1991-03-28 |
| HU207844B (en) | 1993-06-28 |
| EP0400889B1 (en) | 1994-01-19 |
| CN1017621B (zh) | 1992-07-29 |
| CZ283320B6 (cs) | 1998-02-18 |
| CA2017361C (en) | 1996-09-03 |
| EP0400889A1 (en) | 1990-12-05 |
| AU5580090A (en) | 1990-11-29 |
| YU48230B (sh) | 1997-08-22 |
| ES2062363T3 (es) | 1994-12-16 |
| HU903227D0 (en) | 1990-10-28 |
| KR900018015A (ko) | 1990-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG62258B1 (bg) | Нова кристална модификация на cdch, метод за получаването муи фармацевтични препарати, които го съдържат | |
| KR100395204B1 (ko) | 특정 결정 형태의 질파테롤 히드로클로라이드, 그의제조방법및이에사용되는중간생성물 | |
| FI76330C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt -monohydrat av (+)-katekin. | |
| US5545738A (en) | Alfuzosin hydrochloride dihydrate | |
| US2771391A (en) | Physiologically active p-alkoxy-beta-piperidinopropiophenones causing cns depressantand anesthetic effects in animals | |
| WO2021129565A1 (en) | Crystalline forms of (s) -1- (1-acryloylpyrrolidin-3-yl) -3- ( (3, 5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -5- (methylamino) -1h-pyrazole-4-carboxamide | |
| PL163358B1 (pl) | Sposób wytwarzania trichlorowodorku dezoksyspergualiny w nowej krystalicznej postaci PL PL | |
| RU2586117C2 (ru) | Кристаллизация гидрохлорида эпирубицина | |
| KR910008801B1 (ko) | 1-β-D-아라비노푸라노실시토신-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 | |
| JPH0578352A (ja) | １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩の新規な結晶体および該結晶体の製造方法 | |
| EP0587121B1 (en) | Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrochloride salt and injectable compositions thereof | |
| EP3272734A1 (en) | Ahu377 crystal form, preparation method and use thereof | |
| BG65587B1 (bg) | Дифосфатна сол на производно на 4"- заместен-9-деоксо- 9а-аза-9а-хомоеритромицин и фармацевтичния йсъстав | |
| CN111566112B (zh) | 埃格列净的晶型及其制备方法 | |
| US5401842A (en) | Injectable compositions of a cephalosporin dihydrate salt | |
| KR940008595B1 (ko) | I-β-D-아라비노푸라노실시토신-5'-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 모노하이드레이트 및 이 모노하이드레이트를 함유하는 약제 조성물 | |
| US5391729A (en) | Crystalline dihydrate of a cephalosporin salt | |
| CA2522810A1 (en) | 4-(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino-2-phenyl-7h-pyrrolo[2,3d]pyrimidine hydrogen mesylate and its polymorphic forms | |
| JP2775047B2 (ja) | 塩酸デオキシスパガリンのα型結晶及びその製造方法 | |
| KR100243981B1 (ko) | 결정상태의 에토포사이드 4'-포스페이트 디에탄올레이트 | |
| US5196453A (en) | Crystalline deoxyspergualin, process for its preparation and suppository containing the same | |
| CN114478399A (zh) | 嘧菌酯低共熔混合物及其制备方法和应用 | |
| JPH078846B2 (ja) | 塩酸デオキシスパガリンのβ型結晶及びその製造方法 | |
| CZ20022466A3 (cs) | Pseudopolymorfní forma (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochloridu, způsob její přípravy a farmaceutická kompozice, která ji obsahuje | |
| EP3075724B1 (en) | Solid form of agomelatine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090528 |