JP2775047B2 - 塩酸デオキシスパガリンのα型結晶及びその製造方法 - Google Patents
塩酸デオキシスパガリンのα型結晶及びその製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、制癌作用及び免疫抑制作用を有するＮ−
〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−
（７−グアニジノヘプタンアミド）−２−ヒドロキシエ
タンアミド３塩酸塩（以下塩酸デオキシスパガリンと称
す）のα型結晶及びその製造方法に関する。
〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−
（７−グアニジノヘプタンアミド）−２−ヒドロキシエ
タンアミド３塩酸塩（以下塩酸デオキシスパガリンと称
す）のα型結晶及びその製造方法に関する。
塩酸デオキシスパガリンは、各種の動物移植癌に対し
て、優れた制癌効果を有し、更に免疫抑制作用をも有す
るため、医薬品として有用な化合物である。
て、優れた制癌効果を有し、更に免疫抑制作用をも有す
るため、医薬品として有用な化合物である。
塩酸デオキシスパガリンの製法としては、７−グアニ
ジノヘプタンアミドとグリオキシリルスペルミジンとの
酸触媒−脱水縮合反応による合成法〔特公昭61−23183
号〕等が知られている。
ジノヘプタンアミドとグリオキシリルスペルミジンとの
酸触媒−脱水縮合反応による合成法〔特公昭61−23183
号〕等が知られている。
上記の合成法等により得られる塩酸デオキシスパガリ
ンの粉末は、吸湿性を有していた。また、熱安定性も良
好でなかった。
ンの粉末は、吸湿性を有していた。また、熱安定性も良
好でなかった。
本発明は、塩酸デオキシスパガリンの吸湿性及び熱安
定性を改善することを目的とするものである。
定性を改善することを目的とするものである。
本発明を概説すれば、本発明の第１の発明は、塩酸デ
オキシスパガリンのα型結晶に関する。
オキシスパガリンのα型結晶に関する。
また、本発明の第２の発明は、第１の発明の塩酸デオ
キシスパガリンのα型結晶の製造方法に関し、塩酸デオ
キシスパガリンの粉末又は含水シロップを、相対湿度52
％以下、温度０〜30℃の条件下で放置及び／又はかくは
ん練合することを特徴とする。
キシスパガリンのα型結晶の製造方法に関し、塩酸デオ
キシスパガリンの粉末又は含水シロップを、相対湿度52
％以下、温度０〜30℃の条件下で放置及び／又はかくは
ん練合することを特徴とする。
本発明者らは塩酸デオキシスパガリンの粉末又は含水
シロップを低湿度、適温条件下で放置すると、特定のＸ
線回折パターンを有する安定な結晶が得られることを見
出し、当該結晶を塩酸デオキシスパガリンのα型結晶と
命名した。
シロップを低湿度、適温条件下で放置すると、特定のＸ
線回折パターンを有する安定な結晶が得られることを見
出し、当該結晶を塩酸デオキシスパガリンのα型結晶と
命名した。
本α型結晶が、従来の粉末若しくは凍結乾燥粉末に比
べて吸湿性が著しく減弱し、取扱いが容易になっている
こと及び熱安定性においても著しく改善されていること
を見出し、本発明を完成した。
べて吸湿性が著しく減弱し、取扱いが容易になっている
こと及び熱安定性においても著しく改善されていること
を見出し、本発明を完成した。
なお、本発明における塩酸デオキシスパガリンの粉末
とは、含水シロップを真空乾燥し得られる粉末自体でも
良いが、その凍結乾燥粉末であっても良い。
とは、含水シロップを真空乾燥し得られる粉末自体でも
良いが、その凍結乾燥粉末であっても良い。
また、塩酸デオキシスパガリンの含水シロップとは、
塩酸デオキシスパガリンの水溶液を減圧濃縮して得たシ
ロップ状残渣のことであり、通常は含水率30％以下であ
る。
塩酸デオキシスパガリンの水溶液を減圧濃縮して得たシ
ロップ状残渣のことであり、通常は含水率30％以下であ
る。
以下、本発明の塩酸デオキシスパガリンのα型結晶に
ついて説明する。
ついて説明する。
1.X線回折パターン グラファイトモノクロメータを使用したCu放射装置及
びシンチレーションカウンター検出器を備えた島津製作
所Ｘ線回折装置（XD−610）によって測定したＸ線回折
パターンを第１表及び第１図に示す。
びシンチレーションカウンター検出器を備えた島津製作
所Ｘ線回折装置（XD−610）によって測定したＸ線回折
パターンを第１表及び第１図に示す。
すなわち第１図は、本発明の塩酸デオキシスパガリン
のα型結晶のＸ線回折図であり、回折角（度，横軸）と
回折強度（Kcps,縦軸）との関係で示した図である。
のα型結晶のＸ線回折図であり、回折角（度，横軸）と
回折強度（Kcps,縦軸）との関係で示した図である。
2.熱分析 理学電機熱分析装置（TAS−100）によって測定した示
差熱分析（DTA）及び熱重量分析（TG）の結果を第２図
に示す。
差熱分析（DTA）及び熱重量分析（TG）の結果を第２図
に示す。
すなわち第２図は、本発明の塩酸デオキシスパガリン
のα型結晶の示差熱分析及び熱重量分析の結果を示す図
であり、温度（℃，横軸）と重量（mg,縦軸）及び電気
量（μV,縦軸）との関係で示した図である。
のα型結晶の示差熱分析及び熱重量分析の結果を示す図
であり、温度（℃，横軸）と重量（mg,縦軸）及び電気
量（μV,縦軸）との関係で示した図である。
3.吸湿性 塩酸デオキシスパガリンの粉末と塩酸デオキシスパガ
リンのα型結晶の吸湿性を測定するため、各種相対湿度
中に24時間放置し、その重量増加％を求めた。結果を第
２表に示す。
リンのα型結晶の吸湿性を測定するため、各種相対湿度
中に24時間放置し、その重量増加％を求めた。結果を第
２表に示す。
第２表より、本発明の塩酸デオキシスパガリンのα型
結晶は相対湿度52％以下で吸湿性を示さず、粉末と比較
して吸湿性が改善された。
結晶は相対湿度52％以下で吸湿性を示さず、粉末と比較
して吸湿性が改善された。
4.熱安定性 塩酸デオキシスパガリンの粉末と塩酸デオキシスパガ
リンのα型結晶の熱安定性を測定するため、50℃,6日間
放置後の未変化体をHPLCで定量した。結果を第３表に示
す。
リンのα型結晶の熱安定性を測定するため、50℃,6日間
放置後の未変化体をHPLCで定量した。結果を第３表に示
す。
第３表に示す通り、本発明の塩酸デオキシスパガリン
のα型結晶は粉末と比較して熱安定性が改善された。
のα型結晶は粉末と比較して熱安定性が改善された。
5.元素分析 α型結晶をデシケーター中シリカゲルで24時間乾燥
後、元素分析を行ったところ、塩酸デオキシスパガリン
の一水和物（C17H37N7O3・3HCl・H2O）に一致した。
後、元素分析を行ったところ、塩酸デオキシスパガリン
の一水和物（C17H37N7O3・3HCl・H2O）に一致した。
Ｃ Ｈ Ｎ Cl 理論値（％） 39.65 8.22 19.04 20.66 実験値（％） 39.43 8.31 18.86 20.50 本発明の塩酸デオキシスパガリンのα型結晶は次の方
法により製造することができる。
法により製造することができる。
まず、本発明で用いる塩酸デオキシスパガリンの粉末
の製造方法は特に限定はなく、例えば、特公昭61−2318
3号公報、実施例３記載の方法により製造される。
の製造方法は特に限定はなく、例えば、特公昭61−2318
3号公報、実施例３記載の方法により製造される。
次いで得られた粉末を低湿度、好ましくは相対湿度52
％以下で、適温下に放置することにより本発明の塩酸デ
オキシスパガリンのα型結晶が得られる。
％以下で、適温下に放置することにより本発明の塩酸デ
オキシスパガリンのα型結晶が得られる。
放置温度は、塩酸デオキシスパガリンが分解しない温
度なら特に制限とないが、０℃〜30℃が実用的である。
放置時間は、粉末の量及び放置湿度により異なるが、５
日〜20日であり、通常は約10日で結晶となる。また、塩
酸デオキシスパガリンの含水シロップより、α型結晶を
得ることもできる。塩酸デオキシスパガリンの水溶液を
減圧濃縮して得た含水シロップを低湿度、好ましくは相
対湿度52％以下に放置することによりα型結晶が得られ
る。放置温度と放置時間は、上記とほぼ同様にあるが、
この時、含水シロップをかくはんすることにより、ま
た、塩酸デオキシスパガリンのα型結晶を適量接種する
ことにより時間を短縮することができる。
度なら特に制限とないが、０℃〜30℃が実用的である。
放置時間は、粉末の量及び放置湿度により異なるが、５
日〜20日であり、通常は約10日で結晶となる。また、塩
酸デオキシスパガリンの含水シロップより、α型結晶を
得ることもできる。塩酸デオキシスパガリンの水溶液を
減圧濃縮して得た含水シロップを低湿度、好ましくは相
対湿度52％以下に放置することによりα型結晶が得られ
る。放置温度と放置時間は、上記とほぼ同様にあるが、
この時、含水シロップをかくはんすることにより、ま
た、塩酸デオキシスパガリンのα型結晶を適量接種する
ことにより時間を短縮することができる。
最も実用的な方法として、含水率20％以下の含水シロ
ップにあらかじめ得たα型結晶を適量接種し、相対湿度
30％以下でかくはんし、数時間で固化させ、これを、シ
リカゲル存在下のデシケーター中に放置し、完全に結晶
化させる方法を挙げることができる。
ップにあらかじめ得たα型結晶を適量接種し、相対湿度
30％以下でかくはんし、数時間で固化させ、これを、シ
リカゲル存在下のデシケーター中に放置し、完全に結晶
化させる方法を挙げることができる。
次に本発明の塩酸デオキシスパガリンのα型結晶の製
造方法を実施例により具体的に説明するが、本発明はこ
れら実施例に限定されるものでない。
造方法を実施例により具体的に説明するが、本発明はこ
れら実施例に限定されるものでない。
実施例１ 塩酸デオキシスパガリンの粉末500mgを25℃、相対湿
度52％中に11日間放置し、結晶を得た。得られた結晶
は、第１図に示されるα型結晶特有のＸ線回折パターン
を示した。
度52％中に11日間放置し、結晶を得た。得られた結晶
は、第１図に示されるα型結晶特有のＸ線回折パターン
を示した。
実施例２ 塩酸デオキシスパガリンの凍結乾燥粉末500mgを25
℃、相対湿度43％中に11日間放置し、α型結晶を得た。
℃、相対湿度43％中に11日間放置し、α型結晶を得た。
実施例３ 塩酸デオキシスパガリンの凍結乾燥粉末500mgを25
℃、相対湿度31％中に11日間放置し、α型結晶を得た。
℃、相対湿度31％中に11日間放置し、α型結晶を得た。
実施例４ 塩酸デオキシスパガリン40gを含有する水溶液100mlを
減圧濃縮し、シロップ状残渣46gを得た。α型結晶を20m
g接種し、相対湿度15％の恒湿室でかくはんした。２時
間後、固化した残渣をシリカゲル存在下のデシケーター
中に３日間放置し、α型結晶を得た。
減圧濃縮し、シロップ状残渣46gを得た。α型結晶を20m
g接種し、相対湿度15％の恒湿室でかくはんした。２時
間後、固化した残渣をシリカゲル存在下のデシケーター
中に３日間放置し、α型結晶を得た。
本発明の塩酸デオキシスパガリンα型結晶は、相対湿
度52％以下では吸湿性を有せず、デオキシスパガリンの
製剤化するに当り、極めて取扱いやすいものであり、更
に熱安定性も改善された。
度52％以下では吸湿性を有せず、デオキシスパガリンの
製剤化するに当り、極めて取扱いやすいものであり、更
に熱安定性も改善された。
第１図は、本発明の塩酸デオキシスパガリンのα型結晶
のＸ線回折図である。第２図は、本発明の塩酸デオキシ
スパガリンのα型結晶の示差熱分析及び熱重量分析の結
果を示す図である。
のＸ線回折図である。第２図は、本発明の塩酸デオキシ
スパガリンのα型結晶の示差熱分析及び熱重量分析の結
果を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 梅田 芳久 滋賀県大津市瀬田３丁目４番１号 寶酒 造株式会社中央研究所内 (72)発明者 加藤 郁之進 滋賀県大津市瀬田３丁目４番１号 寶酒 造株式会社中央研究所内 (72)発明者 才野 哲之 埼玉県与野市八王子５―11―14―101 (56)参考文献 特開 平３−72454（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−45247（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−76047（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−15055（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−62152（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−178852（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−178853（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−198455（ＪＰ，Ａ) 米国特許4525299（ＵＳ，Ａ) Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｕ ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，1982．Ｖｏｌ. 35，Ｎｏ．12，1665−1669 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 279/14 C07C 277/08 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】塩酸デオキシスパガリンのα型結晶。
- 【請求項２】塩酸デオキシスパガリンの粉末又は含水シ
ロップを、相対湿度52％以下、温度０〜30℃の条件下で
放置及び／又はかくはん練合することを特徴とする塩酸
デオキシスパガリンのα型結晶の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13287889 | 1989-05-29 | ||
| JP1-132878 | 1989-05-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03128351A JPH03128351A (ja) | 1991-05-31 |
| JP2775047B2 true JP2775047B2 (ja) | 1998-07-09 |
Family
ID=15091672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13401690A Expired - Fee Related JP2775047B2 (ja) | 1989-05-29 | 1990-05-25 | 塩酸デオキシスパガリンのα型結晶及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2775047B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011136905A2 (en) * | 2010-04-07 | 2011-11-03 | Onyx Therapeutics, Inc. | Crystalline peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor |
-
1990
- 1990-05-25 JP JP13401690A patent/JP2775047B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｕｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８２．Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．１２，１６６５−１６６９ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03128351A (ja) | 1991-05-31 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |