CN1017621B - 晶状去氧精胍啉(deoxyspergualin)的制备方法 - Google Patents
晶状去氧精胍啉(deoxyspergualin)的制备方法Info
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Abstract
本发明涉及具有抗肿瘤及免疫抑制活性的N-〔4-(3-氨基丙基)氨丁基〕-2-(7-胍基庚酰胺)-2-羟基乙酰胺三盐酸盐及其制备方法。
Description
本发明涉及具有抗肿瘤及免疫抑制活性的N-〔4-（3-氨基丙基）氨丁基〕-2-（7-胍基庚酰胺）-2-羟基乙酰胺三盐酸盐（以下简称去氧精胍啉盐酸盐），及其制备方法。
去氧精胍啉的分子式如下，它对各种动物
肿瘤有良好拮抗活性，并有良好的免疫抑制活性，因此，对临床应用是一个有用的化合物。去氧精胍啉常规制备成三盐酸盐。
用7-胍基庚酰胺与乙醛酰亚精胺经酸催化脱水缩合的合成方法制备去氧精胍啉盐酸盐是已知的〔美国专利号4，518，532和4，603，015〕。
按上述合成方法得到的去氧精胍啉盐酸盐粉末有不合要求的性质，如吸湿性及热不稳定性。本发明提供的去氧精胍啉盐酸盐结晶改善了其吸湿及热不稳定性。
简言之，本发明涉及去氧精胍啉盐酸盐的结晶，本发明也涉及去氧精胍啉盐酸盐结晶的制备方法，该方法的特征是将去氧精胍啉盐酸盐的粉末或水悬浮糖浆状物在水和水相混或水溶的有机溶剂存在下结晶化。
我们首次发现去氧精胍啉盐酸盐可以结晶，并且与传统制备和使用的粉末或冷冻干燥粉末相比，该结晶明显的改善了吸湿性，治疗性能和热稳定性。本发明以这种发现为基础。
在本发明中，术语“去氧精胍啉盐酸盐粉末”意指由去氧精胍啉盐酸盐的水悬浮糖浆减压干燥得到的粉末或冷冻干燥的粉末。术语“去氧精胍啉盐酸盐水悬浮糖浆”意指由减压浓缩去氧精胍啉盐酸盐水溶液所得的糖浆状剩余物。通常这种糖浆状物的水含量是30%或以下。
本发明的晶状去氧精胍啉盐酸盐改善了吸湿性和热稳定性，该结晶呈α-型或β-型。
可用下法制备去氧精胍啉盐酸盐的α-型结晶：
去氧精胍啉盐酸盐本身可用各种方法制备，其中之一是美国专利号4，518，532实例4中叙述的方法。本发明不限于任何特定的制备去氧精胍啉盐酸盐的方法。
当去氧精胍啉盐酸盐在低湿度大气中放置时，最好相对湿度（以下简称为RH）在52%或以下，在适宜的温度、该粉末结晶成为本发明的去氧精胍啉盐酸盐α-型结晶。
晶化所用的温度不限于任何特定的温度或温度范围，以不引起去氧精胍啉盐酸盐降解为条件，而实际使用温度是在0℃到30℃的范围。晶化所需的时间为2～20天，通常大约10天，取决于粉末的量和温度。
α-型结晶也可由去氧精胍啉盐酸盐的糖浆状物得到。就是，浓缩去氧精胍啉盐酸盐的水溶液至产生糖浆状物，然后在低湿度大气中放置，最好RH为52%或以下，得α-型结晶。晶化温度和时间类似于以上所述，但晶化时间可通过搅拌糖浆状物或在糖浆状物中加适量α-型结晶而缩短。
制备α-型结晶最实用的方法如下。把小量预先制备的α-型结晶加到水含量在20%（W/W）或以下的糖浆状物水悬浮液中，在30%或以的RH进行搅拌，直至它几小时内固化。储存在硅胶干燥器内，使晶化完全。
去氧精胍啉盐酸盐α-型结晶的物化性质如下。
1.X-射线衍射图形：
研究X-射线衍射图形（在图1和表1所示），使用X-射线衍射仪（Shimadzu XD-610），它装有CuX-射线管，石墨单色仪和检测用的闪烁计数器。
图1表明去氧精胍啉盐酸盐α-型结晶的X-射线粉末衍射图形，衍射角（度）列于横坐标，强度（Kcps）在纵坐标。
X-光源：铜X-射线管40KV，30mA.λ＝1.54051
滤器：石墨单色仪
2.热分析：
用Rigaku Benki（TAS-100型）仪同时得到的
去氧精胍啉盐酸盐α-型结晶差热分析（DTA）和热解重量分析（TG）的结果列于图2。以温度（℃）为横坐标，重量（mg）或电子伏特（μV）为纵坐标来描绘该结果。
3.吸湿性：
为了评价去氧精胍啉盐酸盐粉末和α-型结晶的吸湿性，测定了在不同RH（%）条件下储存24小时后每个样品的重量改变。结果列于表2。
如表2指明的，在RH为52%或以下的条件下去氧精胍啉盐酸盐α-型结晶不吸水，与粉末相比表明吸湿度改善。
4.热稳定性：
为了评价去氧精胍啉盐酸盐α-型结晶与其粉末相比的热稳定性，样品在50℃贮放6天，用高压液相色谱（HPLC）分析，测定未分解物的量，结果列于表3。
正如表3所指明的，α-型结晶的热稳定性显著改善。
去氧精胍啉盐酸盐β-型结晶可用下法制备。去氧精胍啉盐酸盐本身可用各种方法制备，其中之一是美国专利号4，518，532实例4中所叙述的方法。本发明不限于制备去氧精胍啉盐酸盐的任何特定的方法。如此得到的去氧精胍啉盐酸盐粉末在水和一种水溶或水相混的有机溶剂的混合液中放置，即得去氧精胍啉盐酸盐的β-型结晶。
本发明中可用于晶化的有机溶剂是能与水混合均匀的溶剂。例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环及其混合物都可应用。最好的溶剂是乙醇，但不特别限于此。用于结晶的溶剂浓度范围，例如溶液中乙醇，一般为85至99.5%（V/V）优选90至99%（V/V）。
晶化温度不是关键，只要所用温度不引起去氧精胍啉盐酸盐降解即可，通常在-20°-50℃的范围，最好是由5℃到室温。晶化所需时间为2到20天的范围，取决于所用的盐酸盐的量，通常大约是10天。在晶化早期阶段放入小量预先得到的β-型晶种可促进晶化。
在上述方法中，可用去氧精胍啉盐酸盐的糖浆状物（糖浆水悬浮液）代替其粉末。这样，就要考虑糖浆中的水含量，因此在晶化系统中有机溶剂，如乙醇的浓度是85-99.5%，最好是90-98（V/V）。
用于晶化的有机溶剂与去氧精胍啉盐酸盐的比例不受限制，但通常在比例为3∶1-20∶1（V/W）的范围内。
晶化时搅拌可减少晶化时间，这种晶化时间范围为几小时到几天。这样形成的β-型结晶可用任何普通方法收集，如减压过滤或用离心过滤。
去氧精胍啉盐酸盐β-型结晶的物化性质如下。
1.X-射线衍射图形：
研究X-射线衍射图形（在图3和表4表明）所用X-射线衍射仪装有CuX-射线管、石墨单色仪和检测用的闪烁计数器。
图3表明，去氧精胍啉盐酸盐β-型结晶的粉末X-射线衍射图，以衍射角（度）为横坐标，强度（Kcps）为纵坐标
2.热分析
用Shimadzu仪（DTG-40型）同时得到的去氧精胍啉盐酸盐β-型结晶的差热分析（DTA）和热解重量分析（TG）的结果列于图4。以温度（℃）为横坐标，重量（mg）或电子伏特（μV）为纵坐标描绘该结果。
3.吸湿性：
在不同的RH（%）中贮放24小时后，测每个样品的重量变化来评价去氧精胍啉盐酸盐的粉末和β-型结晶的吸湿性。结果列于表5。
如表5指明的，在所有湿度条件下β-型结晶的重量变化比粉末小。还有，β-型结晶在RH为64%时不潮解，而粉末在这种湿度时潮解。
4.热稳定性：
为了评价去氧精胍啉盐酸盐β-型结晶与粉末相比的热稳定性，样品在50℃贮放6天，用HPLC分析来测定未分解物的量。结果列于表6。
由表6可明显地看到，β-型结晶显著的改善热稳定性。
本发明将由下面的实例进一步阐明。然而应当明白，本发明决不限于这些实例。
实例1
将去氧精胍啉盐酸盐（500mg）在25℃和RH为52%的条件下放置11天使其晶化。得结晶（506mg），具有图1所示的典型α-型结晶的X-射线衍射图形。
实例2
把去氧精胍啉盐酸盐（500mg）的冷冻干燥粉末在25℃和RH为43%时放置11天，得α-型结晶（510mg）
实例3
在25℃和RH为31%时把去氧精胍啉盐酸盐的冷冻干燥粉末（500mg）放置11天得α-型结晶（509mg）。
实例4
40g去氧精胍啉盐酸盐水溶液减压浓缩，产生糖浆剩余物（46g）。然后加20mgα-型结晶，混合物在室温，RH为15%时搅拌。搅拌2小时后，固化的剩余物放在硅胶干燥器内3天得α-型结晶（42g）。
实例5
把0.5ml95%（V/V）乙醇加到装有100mg去氧精胍啉盐酸盐粉末的小瓶中，溶液在5℃放3天。在溶剂中形成的结晶减压过滤收集，减压干燥得55mgβ-型结晶。所得结晶的X-射线衍射图表明为如图3所示的典型β-型结晶的X-射线衍射图形。
实例6
将含有20g去氧精胍啉盐酸盐的水溶液（100ml）减压浓缩得24g糖浆剩余物。把75ml乙醇加到该剩余物内，种入20mgβ-型晶种。混合物在5℃放9天。按实例5的方法收集结晶、干燥，得β-型结晶（16g）。
实例7
将去氧精胍啉盐酸盐（150g）的水溶液（500ml）减压浓缩得糖浆状剩余物（175g）。1升乙醇加到该剩余物中，在5℃搅拌2天。形成的结晶离心过滤收集，减压干燥得129gβ-型结晶。
实例8
将去氧精胍啉盐酸盐（950g）的水溶液（4升）减压浓缩得糖浆状剩余物（1120克），加1.5升乙醇，将悬浮液转移到晶化用的容器内（10升体积）。把6.5升乙醇及2gβ-型结晶在搅拌下加入混合物中，搅拌（在15℃）继续4天。离心过滤收集结晶，减压干燥，得880gβ-型结晶。
本发明的晶状去氧精胍啉盐酸盐是新的，在吸湿性和热稳定性方面都有明显改善，该结果使得去氧精胍啉在调配和储存方面都较易处理。
表1 α-型结晶的X-射线衍射图形
d（
） I/I1d（
） I/I1
11.78 0.46 4.04 0.76
10.64 0.53 3.90 0.91
7.49 0.34 3.78 0.76
5.03 0.36 3.50 1.00
4.72 0.51 3.39 0.95
4.39 0.84 3.12 0.64
表2.在不同湿度条件下的重量变化
RH（%） 重量增加（%）
粉末 α-型结晶
14 1.5 -
31 5.9 -0.8
43 9.1 -0.4
52 12.6 -0.2
64 17.9 17.8
表3.热稳定性比较
粉末 α-型结晶
量（%） 83 100.0
注：量（%）＝ (储存后的量)/(开始的量) ×100
表4 β-型结晶的X-射线衍射图形
d（
） I/I1d（
） I/I1
15.77 0.32 4.14 0.70
10.91 0.42 3.66 1.00
4.88 0.39 3.31 0.52
4.67 0.53 3.21 0.52
X-射线源：铜X-光管.40KV，30mA.
λ＝1.54051
滤器：石墨单色仪
表5 在不同湿度条件下的重量变化
RH（%） 重量增加（%）
粉末 β-型结晶
31 5.9 1.7
43 9.1 2.6
52 12.6 3.8
64 17.9 7.3
76 28.3 14.0
表6 热稳定性的比较
粉末 β-型结晶
量（%） 89.8 100.6
注：量（%）＝ (储存后的量)/(开始的量) ×100
Claims (1)
1、一种制备晶状去氧精胍啉三盐酸盐的方法，它包括将去氧精胍啉三盐酸盐粉末或水悬浮糖浆状物在乙醇存在下结晶，其中在结晶系统中乙醇浓度为85-99.5%(v/v)。
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Effective date of registration: 20040903 Address after: Shiga County, Japan, chemical medicine Co., Ltd. Patentee after: TAKARA BIO Inc. Address before: Japanese government of Kyoto Prefecture Patentee before: Treasure Wine Products Corp. |
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