CN1197859C - 常山碱和异常山碱及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了对热带疟原虫具有极强活性的、式(A)所示常山碱和式(B)所示异常山碱，以及能够高效、大量合成其的全合成路线。
Description
技术范围
本发明涉及常山碱和异常山碱及其制造方法。
背景技术
从中国产八仙花(绣球花)所得的常山碱(febrifugine)和异常山碱(isofebrifugine)，已知对热带疟原虫显示出强烈的活性。
有报道表明这种对疟原虫有强烈活性的常山碱和异常山碱的化学结构如下式A0、B0所示。
但是，这些常山碱类虽已知是作为由来已久的常山等中药有效成份的活性物质，但只有微量存在于自然之中，很难于分离得到并利用，其合成法的研究表明难于在温和条件下成功有效地合成。
因而，对于常山碱类，要从包括类似物的有效合成方法的开发、从可具有生理活性的立体化学观点等方面进行深入研究。
这里，本发明的课题为，克服以上所述的以往状况，再一次详细地研究了对疟原虫具有强烈活性的根源和化学结构的关系，特定了对热带疟原虫具有强烈活性的物质，同时为了得到这些物质，确立高效、大量合成的全合成路线。
发明内容
本发明为解决上述课题，第一提供了下式(A)所示的常山碱。
第二，提供了下式(B)所示的异常山碱。
第三，提供了具有抗疟活性的上述第一或第二发明的常山碱或异常山碱。
第四，提供了以以上述第一或第二发明的常山碱或异常山碱作为有效成分的抗疟药。
还有，本发明提供了以下的制造方法。即，作为第五的发明，提供了一种常山碱制造方法，其特征在于，下式C
所示的(R1为甲硅烷基，R2为烃基)S体醛化合物、2-烷氧基苯胺化合物和2-烷氧基丙烯化合物在稀土金属水性路易斯酸的存在下，在水性溶剂中发生氨基甲基化反应(曼尼希反应)，得到下式(D)
(R1及R2为前述所示，R3为形成上述2-烷氧基苯胺的烷氧基的烃基。)所示的β-氨基酮化合物的非对映异构体的混合物，这个非对映异构体的反式(anti)体发生环化反应形成哌啶化合物，与喹唑啉化合物反应，得到下式(A)
所示的常山碱。作为第六发明，提供了一种异常山碱的制造方法，其特征在于，下式(C)
(R1为甲硅烷基、R2为烃基)所示的S体醛化合物与2-烷氧基苯胺化合物及2-烷氧基丙烯化合物在稀土金属水性路易斯酸的存在下，在水性溶剂中发生氨基甲基化反应(曼尼希反应)，得到下式(D)
(R1及R2为前述所示，R3为形成2-上述烷氧基苯胺的烷氧基的烃基。)所示的β-氨基酮化合物非对映异构物的混合物，这个非对映异构体的顺式体(Syn)发生环化反应形成哌啶化合物，与喹唑啉化合物反应，得到下式(B)
所示的异常山碱。
作为第七发明，提供了一种常山碱或异常山碱的制造方法，其特征在于，第五及第六发明的方法中，在手性锡(II)路易斯酸催化剂存在下，使下式(E)
(R1为甲硅烷基)所示的甲硅烷氧基丙醛，再与下式(F)
(R2及R4为烃基、R5为甲硅烷基)所示的乙烯化合物发生不对称醇醛反应，得到下式(G)
(R1、R2及R4为上述所示)所示的加成反应化合物，经脱羟基反应及还原反应，得到式(C)所示的醛化合物，再以此化合物进行氨基甲基化反应(曼尼希反应)。
作为第八发明，提供了一种常山碱或异常山碱的制造方法，其特征在于，在上述第五和第六发明的方法中，使式(C)的醛化合物与2-烷氧基二苯胺化合物及2-烷氧基丙烯化合物，在路易斯酸-表面活性剂一体型催化剂的存在下，在水中发生氨基甲基化反应(曼尼希反应)，生成式(D)的β-氨基酮化合物。
如上所述，本发明确立了全新的制造方法，并对以此得到新型的化合物进行详细的研究，作为上述对热带疟原虫有强烈的活性的常山碱和异常山碱，提供了上述式(A)、(B)所示的新型物质。
本发明提供了能够简便、有效、大量合成该新型物质的制造方法。
发明实施的最佳形式
本发明具有以上特征，以下就其实施形式进行说明。
首先，本发明的常山碱及异常山碱与前式A0、B0所示的周知的化合物，即绝对立体构型为(2’S，3’R)与(2’R，3’R)者不同，特定为式(A)所示的(2’R，3’S)的常山碱，式(B)所示的(2’S，3’S)的异常山碱。
本发明的这些化合物合成中，式(C)表示的S体的醛化合物为合成路线的第1步关键的中间体。第2步的关键中间体为上式(D)所示的β-氨基酮。
制造方法中前式的(C)、(D)、(E)、(F)、(G)中所示的符号R1表示甲硅烷基，也可以是相同或不同的烃基与Si原子相结合的物质。例如作为三烷基硅烷基，有叔丁基二甲基硅烷基、三甲基硅烷基等。R2为烃基，可以是构成保护基的各种基团。例如苄基。R3也为烃基，可以是甲基、乙基等烷基为代表的各种基团。R4也为烃基，例如苯基等。R5为甲硅烷基，可以是和R1相同的各种基团。
为得到引入上述化合物C醛化合物的醇醛加成化合物G，以不对称醇醛反应进行合成，这里可用金属化合物和手性化合物所得的手性金属化合物作为催化剂。例如，以锡(II)代表的三氟甲磺酸盐及高氯酸化合物和手性胺化合物所得的手性金属化合物作为为有效催化剂。
反应可在醚、腈等有机溶剂中进行。
其中手性锡(II)催化剂很有用。
另外，将上述化合物(C)转变成化合物(D)的氨基甲基化反应(曼尼希反应)可在稀土金属水性路易斯酸催化剂的存在下进行。
例如，镱(Yb)、钪(Sc)等稀土金属的三氟甲磺酸盐和高氯酸化合物。
还有，在上述氨基甲基化反应(曼尼希反应)中，可使用路易斯酸-表面活性剂一体型催化剂。这其中，例如，氯化钪与十二烷基硫酸钠在水中混合得到的十二烷基硫酸钪(STDS)、磺酸盐化合物等为代表的过渡金属表面活性剂化合物及其盐化合物。反应可在水中进行，因而操作非常简便。
以下以实施例说明本发明的实施形式。当然，本发明并不仅限于此。不用说，最好在适当的反应阶段采用已知的反应方式。
实施例
实施例1 醛化合物(C)的制造
根据以下反应式制造醛化合物C
即，在由锡(II)三氟甲磺酸盐和手性二胺化合物所得的手性锡(II)路易斯酸(20mol％)的存在下，将3-叔丁基二甲基硅烷氧基丙醛和2-苄氧基-1-三甲基硅烷氧基-1-苯氧基乙烷在丙腈溶剂中、-78℃下进行反应，以70％优良收率得到非对映异构体和对映异构体选择性对应的醇醛型加成产物。
所得的产物在如上述反应式的第2阶段，脱去3位的羟基，接着将酯基还原为醇，再以Swerm氧化条件(合成，Synthesis-1978，297)，转变为目的物S体醛化合物(C)。
还有，上述手性锡(II)路易斯酸是例如由锡(II)三氟甲磺酸盐与各种手性二胺所得的物质，经确认，各种物质同样地对醇醛加成反应产物的合成有效。
实施例2 β-氨基酮化合物(D)的合成
以下面的反应式制造β-氨基酮化合物。
即，将上述实施例1所得的S体醛化合物(C)，在2-甲氧基苯胺和2-甲氧基丙烯及镱三氟甲磺酸盐(Yb(OTf)3)10mol％的存在下，在四氢呋喃和水的混合溶剂(THF/H2O＝9/1)中，在0～5℃的温度范围内进行反应。
作为氨基甲基化反应(曼尼希反应)的产物，以92％的收率得到β-氨基酮化合物(Syn/Anti＝67/33)。
实施例3 常山碱(A)的合成
按下面的反应式制造常山碱(A)。
将实施例2所得的曼尼希型反应产物的β-氨基酮化合物(D)的非对映异构体的反式(anti)体，经HF处理，脱去TBS保护基，进行溴化环合反应，通过硝酸铵铈(CAN)脱去作为N-保护基的2-甲氧基苯基。这样得到哌啶化合物。
接着，将哌啶化合物的N原子以N-Boc基进行保护，依次用六甲基二硅烷二醇锂(LHMDS)、氯化三甲基甲硅烷(TMSCl)进行处理。
氧化得到的甲硅烷基烯醇醚，再溴化后得到哌啶溴化丙酮化合物。
将其用4-羟基喹唑啉和KOH(75％)进行偶联反应，所得加成产物用6N-HCl处理脱去保护基。
这样就得到预定的常山碱(A)。
用乙醇重结晶后，测定1H及13C的NMR谱及融点(MP)。
1HNMR和13CNMR谱与报道相同，另外融点为138-140℃，也在报道范围内。
另外，旋光度为[α]D 24-28.0°(C＝0.24，EtoH)的负旋光度，与报告的[α]D 25+28.0°(C＝0.5，EtoH)(Koepfly，J.B.；Mead，J.F.；Brockman，Jr.，J.A.-美国化学会志J.Am.Chem.Soc.1949，71，1048)的正旋光度相反。
以上可见，鉴定上式(A)所示为(2’R，3’R)的常山碱。
实施例4 常山碱(B)的制造
按照下面反应式，和实施例3一样得到常山碱(B)。
鉴定得到的化合物为上式(B)所示的(2’S，3’S)的异常山碱。
实施例5 异常山碱(A)的制造
将实施例2中的2-甲氧基丙烯用对甲氧基苄基代替，此外将实施例2中作为稀土金属的镱三氟甲磺酸盐用路易斯酸-表面活性剂一体型催化剂三(十二烷基硫酸)钪(STDS)，在水中，按下式发生反应，制造β-氨基酮，接着和实施例3一样制得常山碱(A)。
几乎定量地得到常山碱(A)。
实施例6
就本发明方法得到的式(A)、(B)所示的常山碱和异常山碱，与已知的上式(A0)、(B0)所示的化合物，评价其其对热带疟原虫的活性。
热带疟原虫的培养检定实验
实验中热带热疟原虫使用P.falciparum FCR-3株(ATCC 30932)。另外，为检验对市售抗疟药氯喹耐药性株的效果，使用P.falciparumK1株的耐氯喹疟原虫。实验所用的培养基为过滤杀菌的RPMI1640培养基，pH为7.4，加入人血清使含量为10％。疟原虫的培养在氧浓度5％，CO2浓度4％、N2浓度90％、温度36.5℃下进行。红细胞压积值(红细胞悬浮液中红细胞所占的体积比)为5％。培养开始时的热带疟原虫的初期感染率为0.1％。用24孔培养板培养，每日更换培养基，保持感染率为4％。感染率是在薄层标本制作后，用吉姆萨染色或Diff-Qick染色，在显微镜(油浸、1000×)下检测，以下式算出疟原虫感染率。
疟原虫感染率％＝
{(感染红细胞数)/(总红细胞数)}×100
实验例1 疟原虫增殖抑制的筛选实验
将培养的疟原虫感染红细胞离心收集，以含有血清的培养基洗净后，添加非感染红细胞，使初期感染率为0.3％。这时的红细胞压积值为3％。实验所用的样品为溶解于灭菌水、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO)的一定浓度的样品。
24孔培养板中各加入5～10微升样品。样品取双份或三份。用灭菌水、DMF或DMSO10微升/孔作为对照。
接着，各加入开始准备的热带疟原虫培养液990～995微升，小心搅拌使之和培养基一样悬浊化。培养板在CO2-O2-N2(5％、5％、90％)恒温箱中培养72小时后，分别将每孔样品制成薄层涂片标本，染色后在显微镜下观察，计算出添加试药后的感染率及对照的感染率。
如上述求得的疟原虫感染率根据下式计算出增殖率，求出对疟原虫的50％增殖抑制浓度(EC50)。结果如表1所示。
增殖率(％)＝{([b]-[a])/([c]-[a])}×100
a：初期感染率
b：加入样品时的感染率
c：未添加样品时(对照)的感染率
实验例2 小鼠FM3A细胞增殖抑制试验
使用小鼠乳腺癌来源的FM3A细胞的野生株F28-7株。培养基为ES培养基中加入非动化胎牛血清使浓度为2％，在CO2浓度5％、37℃下培养。这种条件下的FM3A细胞的倍增时间约为12小时。
进行上述培养，用培养基将进入对数增殖期的细胞稀释成5×104细胞/毫升。样品使用测定抗疟原虫活性时调制的。24孔培养板中各加入5～10微升样品(添加后培养基的最终浓度为1×10-4～1×10-6)。化合物取双份或三份，同时以灭菌水、DMF或DMSO 10微升/孔作为对照。再分别加入准备好的培养细胞悬浮液990～995微升，小心搅拌使之和培养基一样悬浊化。培养48小时后，分别用细胞计数器(CC-108、Toa Medical Electrics公司制造)计测细胞数，按下式计算增殖率。
增殖率(％)＝{([C]-[A])/([B]-[A])}×100
A：初期细胞数
B：48小时后的空白的细胞数
C：加入样品48小时后的细胞数
细胞增殖抑制活性从添加样品后孔内细胞数及对照的细胞数算出。以此评价样品的细胞毒性，以细胞增殖抑制浓度(EC50)表示。EC50值是指疟原虫或FM3A细胞的培养基里未加入样品的对照增殖率、或疟原虫感染率为100％，添加样品后为对照增殖率50％抑制的样品浓度(以摩尔浓度表示)。结果如表1所示。
样品的抗疟作用以对于FM3A细胞，疟原虫的样品的EC50值的比(化疗指数参照下式)进行评价，判定药效。
结果如表1所示。
化疗指数＝(对大鼠FM3A细胞样品的EC50值)/(对热带疟原虫的样品的EC50值)
表1
| 样品 | P.falciparumED50(M) | FM3AEC50(M) | 对疟原虫选择毒性的毒性比(化疗指数) |
| A | 3.0×10-10 | 8.0×10-7 | 2667 |
| A0 | 1.9×10-7 | 2.0×10-5 | 105 |
| B | 7.6×10-11 | 2.2×10-7 | 2895 |
| B0 | 2.0×10-7 | 2.2×10-5 | 110 |
由表1可见，本发明的常山碱(A)和异常山碱(B)，具有选择性的疟原虫增殖抑制活性，可判定从前已知的低水平物质无过于此。
产业上的实用性
根据以上详细说明，本发明提供了对热带性疟原虫具有强烈活性的新型物质常山碱和异常山碱。另外，本发明确立了其全合成路线，提供了有效的、可大量合成的新型制造方法。
Claims (7)
1.下式(A)
所示的常山碱。
2.下式(B)
所示的异常山碱。
3.以权利要求1或2任一项的常山碱或异常山碱作为有效成分的抗疟剂。
4.一种常山碱的制造方法，其特征在于，使下式(C)
R1为甲硅烷基，R2为烃基所示的S体醛化合物、2-烷氧基苯胺化合物和2-烷氧基丙烯化合物在稀土金属水性路易斯酸的存在下，在水性溶剂中发生曼尼希反应，得到下式(D)
R1及R2为前述所示，R3为形成上述2-烷氧基苯胺的烷氧基的烃基所示的β-氨基酮化合物的非对映异构体的混合物，这个非对映异构体的反式体发生环化反应形成哌啶化合物，与喹唑啉化合物反应，得到下式(A)
所示的常山碱。
5.一种异常山碱的制造方法，其特征在于，使下式(C)
R1为甲硅烷基、R2为烃基所示的S体醛化合物与2-烷氧基苯胺化合物及2-烷氧基丙烯化合物在稀土金属水性路易斯酸的存在下，在水性溶剂中发生曼尼希反应，得到下式(D)
R1及R2为前述所示，R3为形成上述烷氧基苯胺的烷氧基的烃基所示的β-氨基酮化合物非对映异构物的混合物，该非对映异构体的顺式体发生环化反应生成哌啶化合物，与喹唑啉化合物反应，得到下式(B)
所示的常山碱。
6.权利要求4或5任一项的制造方法，其特征在于，在手性锡(II)路易斯酸催化剂存在下，得到下式(E)
R1为甲硅烷基
所示的甲硅烷氧基丙醛，再与下式(F)
R2及R4为烃基、R5为甲硅烷基
所示的乙烯化合物发生不对称醇醛反应，得到下式(G)
R1、R2及R4为上述所示
所示的加成反应化合物，经脱羟基反应及还原反应，得到式(C)所示的醛化合物，再以此化合物进行曼尼希反应。
7.权利要求4或5任一项的制造方法，其特征在于，使式(C)的醛化合物与2-烷氧基苯胺化合物及2-烷氧基丙烯化合物，在路易斯酸-表面活性剂一体型催化剂的存在下，在水中发生曼尼希反应，生成式(D)的β-氨基酮化合物。
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