KR20010024981A - 페브리퓨진 및 이소페브리퓨진과 그 제조방법 - Google Patents
페브리퓨진 및 이소페브리퓨진과 그 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20010024981A KR20010024981A KR1020007012061A KR20007012061A KR20010024981A KR 20010024981 A KR20010024981 A KR 20010024981A KR 1020007012061 A KR1020007012061 A KR 1020007012061A KR 20007012061 A KR20007012061 A KR 20007012061A KR 20010024981 A KR20010024981 A KR 20010024981A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- represented
- compound
- febrifuzin
- formula
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 16
- YLYLCQRQSRDSQR-UHFFFAOYSA-N (+)-Isofebrifugin Natural products C1C2NCCCC2OC1(O)CN1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1 YLYLCQRQSRDSQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- YLYLCQRQSRDSQR-NNKZFNQJSA-N 3-[[(3as,7ar)-2-hydroxy-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3h-furo[3,2-b]pyridin-2-yl]methyl]quinazolin-4-one Chemical compound N([C@H]1C2)CCC[C@H]1OC2(O)CN1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1 YLYLCQRQSRDSQR-NNKZFNQJSA-N 0.000 title description 2
- FWVHWDSCPKXMDB-LSDHHAIUSA-N Febrifugine Chemical compound O[C@@H]1CCCN[C@H]1CC(=O)CN1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1 FWVHWDSCPKXMDB-LSDHHAIUSA-N 0.000 title description 2
- UIHLDYLKWIWXAH-UHFFFAOYSA-N Febrifugine Natural products OC1CCNCC1CC(=O)CN2C=Nc3ccccc3C2=O UIHLDYLKWIWXAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- YLYLCQRQSRDSQR-LZWOXQAQSA-N Isofebrifugine Natural products O=C1N(C[C@@]2(O)O[C@H]3[C@@H](NCCC3)C2)C=Nc2c1cccc2 YLYLCQRQSRDSQR-LZWOXQAQSA-N 0.000 title description 2
- FWVHWDSCPKXMDB-UHFFFAOYSA-N febrifugine dihydrochloride Natural products OC1CCCNC1CC(=O)CN1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1 FWVHWDSCPKXMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- -1 ethene compound Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 claims description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Substances O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 claims description 6
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 4
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N tin(2+) Chemical compound [Sn+2] IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- PISXFRKMFSRNDM-UHFFFAOYSA-N 2-silyloxypropanal Chemical compound [SiH3]OC(C=O)C PISXFRKMFSRNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 abstract description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical compound CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RBGLVWCAGPITBS-UHFFFAOYSA-L bis(trifluoromethylsulfonyloxy)tin Chemical compound [Sn+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F RBGLVWCAGPITBS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 description 2
- SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N scandium atom Chemical compound [Sc] SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 2
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYTUELFFKLZOTE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound OCC(N)(CO)CO.CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O TYTUELFFKLZOTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WGWCJTNWUFFGFH-UHFFFAOYSA-N 3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropanal Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCC=O WGWCJTNWUFFGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002476 Falciparum Malaria Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 235000014486 Hydrangea macrophylla Nutrition 0.000 description 1
- 241001091442 Hydrangeaceae Species 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 206010035500 Plasmodium falciparum infection Diseases 0.000 description 1
- 201000011336 Plasmodium falciparum malaria Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006668 aldol addition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- FZIZEIAMIREUTN-UHFFFAOYSA-N azane;cerium(3+) Chemical compound N.[Ce+3] FZIZEIAMIREUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007821 culture assay Methods 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- JOHCLLAMYIRJOJ-UHFFFAOYSA-K dodecyl sulfate;scandium(3+) Chemical compound [Sc+3].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O JOHCLLAMYIRJOJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Substances OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028172 protozoa infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- DVMZCYSFPFUKKE-UHFFFAOYSA-K scandium chloride Chemical class Cl[Sc](Cl)Cl DVMZCYSFPFUKKE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
열대성 말라리아 원충에 대하여 지극히 강한 활성을 갖는 다음식 (A)
으로 나타내는 페브리퓨진과, 다음식 (B)
으로 나타내는 이소페브리퓨진, 및 그 효율적인 대량합성을 가능하게 하는 전합성 루트(route)를 제공한다.
Description
중국산의 수국에서 얻어진 페브리퓨진(febrifugine) 및 이소페브리퓨진(isofebrifugine)은, 열대성 말라리아(malaria) 원충에 대하여 강한 활성을 보이는 것이 알려지고 있다.
그리고, 말라리아 원충에 대하여 강한 활성을 보이는 이 페브리퓨진과 이소페브리퓨진의 화학구조에 있어서는 다음식 (A0)(B0)로 나타내어지는 것으로 보고되어 있다.
그렇지만, 이들 페브리퓨진류는 옛부터 츠네야마(Tsuneyama)등의 한방약의 유효성분으로서 그 활성이 알려지고 있었던 것이지만, 천연에는 극미량밖에 존재하지 않기 때문에 실제적으로 단리 취득하여 이용하는 것은 어렵고, 그 합성법에 관해서도 검토되었지만 효율적이고 온화한 조건에서 그들을 제조하는 것에는 성공하지 못한 것이 실정이다.
이 때문에, 페브리퓨진류에 있어서는, 유녹체(類緣體)의 합성을 포함시킨 효율적인 합성법의 개발이나, 생리활성을 가능하게 하는 입체화학의 관점부터의 상세한 검토가 요청되고 있었다.
그래서, 본 출원의 발명은, 이상과 같은 종래의 상황을 극복하여, 말라리아 원충에 대한 강한 활성의 근거를 화학구조와의 관련에 있어서 자세히 재검토하고, 열대성 말라리아 원충에 대하여 지극히 강한 활성을 갖는 물질을 특정함과 동시에, 그리고 이것을 가능하게 하기 위한, 효율적인 대량합성이 가능하게 되는 전합성 루트(route)를 확립하는 것을 과제로 하고 있다.
본 출원의 발명은, 페브리퓨진 및 이소페브리퓨진과 그 제조방법에 관한 것이다.
본 출원의 발명은, 상기와 같은 과제를 해결하는 것으로서, 제1에는, 다음식 (A)
으로 나타내는 페브리퓨진을 제공한다.
또한, 제2에는, 다음식 (B)
로 나타내는 이소페브리퓨진을 제공한다.
그리고 제3에는, 항 말라리아활성을 갖는 상기 제1 또는 제2발명의 페브리퓨진 또는 이소페브리퓨진을 제공한다.
더구나, 제4에는, 상기 제1 또는 제2발명의 페브리퓨진 또는 이소페브리퓨진을 유효성분과 하는 항 말라리아제를 더 제공한다.
더구나, 본 출원의 발명은, 이하의 제조방법도 제공한다. 즉, 제5의 발명으로서, 다음식 (C)
(R1은 실릴기를, R2는 탄화수소기를 보인다.)
로 나타내어지는 S체 알데히드화합물을, 2-알콕시아닐린화합물 및 2-알콕시프로판화합물과, 희토류금속 수계 루이스(Lewis)산의 존재하에서 수성용매중에서 맨닛히형 반응시켜 다음식 (D)
(R1및 R2는 상기의 것을 보이고, R3은, 상기 2-알콕시아닐린의 알콕시기를 형성하는 탄화수소기를 보인다)
로 나타내어지는 β-아미노케톤화합물의 디아스테레오머(Diastereomer)의 혼합물을 생성시키고, 이 디아스테레오머의 안티(anti)체를 고리화반응시켜 피페리딘화합물로 이끌고, 퀴나졸린화합물과의 반응을 경유하여 다음식 (A)
으로 나타내어지는 페브리퓨진을 얻는 것을 특징으로 하는 페브리퓨진의 제조방법을, 제6의 발명으로서, 다음식 (C)
(R1은 실릴기를, R2는 탄화수소기를 보인다)
로 나타내어지는 S체 알데히드화합물을, 2-알콕시아닐린 및 2-알콕시프로판과, 희토류금속 수계 루이스산의 존재하에서 수성용매중에서 맨닛히형 반응시켜 다음식 (D)
(R1및 R2는 상기의 것을 보이고, R3은, 상기 2-알콕시아닐린의 알콕시기를 형성하는 탄화수소기를 보인다 )
로 나타내어지는 β-아미노케톤화합물의 디아스테레오머의 혼합물을 생성시키고, 이 디아스테레오머의 신(syn)체를 고리화반응시켜 피페리딘화합물로 이끌고, 퀴나졸린화합물과의 반응을 경유하여 다음식 (B)
로 나타내어지는 페브리퓨진을 얻는 것을 특징으로 하는 이소페브리퓨진의 제조방법을 제공한다.
제7의 발명으로서, 제5 또는 제6의 발명의 방법에 있어서, 키랄석(II) 루이스산{Chiral tin(Ⅱ) Lewis acid} 촉매의 존재하에서, 다음식 (E)
(R1은 실릴기를 보인다)
로 나타내어지는 실릴옥시프로파날과, 다음식 (F)
(R2및 R4는 탄화수소기를, R5는 실릴기를 보인다)
로 나타내어지는 에텐화합물을 부제 알돌반응시켜 다음식 (G)
(R1, R2및 R4는 상기의 것을 보인다)
로 나타내어지는 부가반응화합물을 생성시키고, 탈 히드록시기반응 및 환원반응에 의해 식 (C)의 알데히드화합물을 생성시키고, 이를 맨닛히형 반응시키는 것을 특징으로 하는 페브리퓨진 또는 이소페브리퓨진의 제조방법을 제공한다.
더구나 제8의 발명으로서, 상기 제5 또는 제6의 발명 방법에 있어서, 식 (C)의 알데히드화합물과 2-알콕시디아닐린화합물 및 2-알콕시프로펜(propene)화합물과의 반응을, 루이스산-계면활성제 일체형 촉매의 존재하에서 수중에서 맨닛히형 반응시켜 식 (D)의 β-아시케톤화합물을 생성시키는 페브리퓨진 또는 이소페브리퓨진의 제조방법도 제공한다.
이상과 같은 본 출원의 발명은, 완전히 새로운 제조방법을 확립하는 것에 동반하여 얻어진 생성화합물에 관해서 상세히 검토함에 의해, 열대성 말라리아 원충에 대하여 강한 활성을 갖는 페브리퓨진 및 이소페브리퓨진으로서 상기의 식 (A)(B)로 나타내어지는 신규물질을 제공하는 것이다.
그리고, 본 출원의 발명은, 이 신규물질을 간편히 효율 좋게, 대량합성 가능하게 제공할 수 있는 제조법을 제시하는 것이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 출원의 발명은 이상과 같은 특징을 갖는 것이지만, 이하에 그 실시의 형태에 있어서 설명한다.
우선, 본 발명의 페브리퓨진 및 이소페브리퓨진는, 상기 식 (A0)(B0)로 하여 나타내는 공지의 화합물, 요컨대 그 절대 입체배치가 (2'S, 3'R) 및 (2'R, 3'R)의 것과는 다르고, 식 (A)로 나타내어지는 (2'R, 3'S)의 페브리퓨진과, 식 (B)로 나타내어지는 (2'S, 3'S)의 이소페브리퓨진으로서 특정된다.
그리고, 이들 본 발명의 화합물의 제조에 있어서는, 상기 식 (C)로 나타내어지는 S체 알데히드화합물이 합성 이상의 루트(route)의 제1의 키(key)로 되는 중간체이다. 그리고 제2의 키로 되는 중간체는 상기 식 (D)의 β-아미노케톤 화합물이다.
제조방법에 있어서의 상기 식 (C)(D)(E)(F)(G)에서 표시되는 부호 R1은 실릴기를 나타내고 있고, 동일 또는 다른 탄화수소기가 Si원자에 결합한 것이어도 좋다. 예를 들면 트리알킬실릴기로서, t-부틸디메틸실릴, 트리메틸실릴기 등이 예시된다. R2는 탄화수소기로서, 보호기를 구성하는 각종이 것이어도 좋다. 예를 들면 벤질기이다. R3도 탄화수소기이고, 메틸기, 에틸기 등의 알킬기를 비롯하여 각종의 것이어도 좋다. R4도 탄화수소이다. 페닐기 등이 예시된다. R5는 실릴기로, R1과 같이 각종의 것이어도 좋다.
상기 화합물(C)의 알데히드화합물을 이끌기 위한 알돌 부가화합물(G)은, 부제 알돌반응으로서 제조되지만, 이 경우에는, 금속화합물과 키랄화합물로부터 얻어지는 키랄금속화합물을 촉매로서 쓸 수 있다. 예를 들면 주석(II)을 대표적인 것으로 하는 트리프레이트(triflate)나 과염소산화합물과, 키랄아민화합물로부터 얻어지는 키랄금속화합물 촉매가 유효하다.
에테르류, 니트릴류 등의 유기용매중에서 반응을 할 수 있다.
그중에서도 키랄주석(Ⅱ)촉매가 유용하다.
또한, 상기 화합물(C)을 화합물(D)로 유도하는 맨닛히형 반응은, 희토류금속의 수계 루이스산 촉매의 존재하에서 할 수 있다.
예를 들면 이테르비움(ytterbium; Yb), 스칸디움(Scandium; Sc)등의 희토류금속의 트리프레이트나 과염소산화합물이다.
더욱이나, 상기 맨닛히형 반응에 있어서는, 루이스산-계면활성제 일체형 촉매를 쓰는 것도 유효하다. 이들은, 예를 들면 염화 스칸디움과 도데실황산 나트륨과의 수중에서의 혼합에 의해 얻어지는 스칸듐도데실설페이트(STDS)나, 술폰산염화합물을 비롯하는 천이금속의 계면활성제화합물과의 염화합물로서 각종 사용할 수가 있다. 반응은 수중에서 할 수 있고, 그 조작은 대단히 간편하다.
그래서 이하에 실시예에 따라 더구나 본 발명의 실시의 형태에 관해서 설명한다. 물론 본 발명은 이하의 예에 의해 한정되는 것은 아니다. 종래 공지의 반응방식이 적당한 반응단계에서 채용되어 좋은 것은 말할 필요도 없다.
<실시예 1> 알데히드화합물(C)의 제조
다음 반응식에 따라서 알데히드화합물(C)을 제조했다.
즉, 주석(II) 트리프레이트 및 키랄 디아민화합물로부터 얻어지는 키랄석(II) 루이스산(20㏖%)의 존재하에서, 3-t-부틸디메틸실릴옥시프로파날을, 2-벤질옥시-1-트리메틸실릴옥시-1-페녹시에탄과, 프로피오니트릴 용매중에 있어 -78℃의 온도로 반응시키고, 70%의 수율로 뛰어난 다이아스테레오(diastereo-) 및 에난치오(enantio-) 선택성으로 대응하는 알돌형 부가반응 생성물을 얻었다.
얻어진 이 생성물에 관해서 상기 반응식과 같이 2단계에서, 3위의 히드록시기를 탈리시키고, 이어서 에스테르기를 환원하여 알코올체로 하고, 더구나 스웜(Swerm)산화조건(Synthesis- 1978, 297)에 의해 목적으로 하는 S체 알데히드화합물(C)로 변환했다.
또, 상기의 키랄주석(II) 루이스산은, 예를 들면 주석(II) 트리프레이트와 각종의 키랄 디아민과에 의해 얻어지는 것으로, 각종의 것이 동일하게 알돌형 부가반응생성물의 합성에 유효한 것이 확인되었다.
<실시예 2> β-아미노케톤화합물(D)의 합성
다음 반응식에 따라서β-아미노케톤화합물(D)을 제조했다.
즉, 상기 실시예 1에 의해 얻어진 S체 알데히드화합물(C)을, 2-메톡시아닐린 및 2-메톡시프로펜과, 잇테르비움트리프레이트{Yb(OTf)3} 10㏖%의 존재하에서, 테트라히드로퓨란(THF)으로 물과의 혼합물(THF/H2O= 9/1)로 되는 수성용매중에 있어 0∼5℃의 온도범위로써 반응시켰다.
맨닛히반응형 생성물로서의 β-아미노케톤화합물을 92% 수율(Syn/anti= 67/33)로 얻었다.
<실시예 3> 페브리퓨진(A)의 합성
다음 반응식에 따라서 페브리퓨진(A)를 제조했다.
실시예 2에 있어서 얻은 맨닛히형 반응생성물로서의 β-아미노케톤화합물(D)의 디아스테레오머의 안티(anti)체를 HF로 처리하여 TBS보호기를 탈리시키고, 취소(臭素)화에 의해 고리화시키고, 세륨암모니움니트레트(CAN)에 의해 N-보호기로서의 2-메톡시페닐기를 탈리시켰다. 이에 의해 피페리딘화합물을 얻었다.
이어서 피페리딘화합물의 N원자를 N-Boc기로서 보호하고, 리튬헥사메틸디실라지드(LHMDS), 트리메틸실릴염화물(TMSCI)에 의해 순차 처리했다.
얻어진 실릴에놀에테르를 산화하고, 이어서 취소화하여 피페리딘 취소화 아세톤화합물을 얻었다.
이것을, 4-히드록시퀴나졸린과, KOH(75%)를 써 커플링(coupling) 반응시키고, 얻어진 부가생성물을 6N-HCI에 의해 처리하여 보호기를 탈리시켰다.
이에 따라 정치적으로 페브리퓨진(A)을 얻었다.
에탄올로부터 재결정한 뒤에,1H 및13C의 NMR 스펙트럼과 융점(MP)을 측정했다.
1H NMR 및l3C NHR 스펙트럼은, 보고되고 있는 것과 동일하고, 또한 융점 138∼140℃도 보고되고 있는 범위였다.
단지, 광학적 회전(optical rotation)은, [α]D 24-28.0°(C=0.24, EtOH)으로 네가티브이고, 이미 보고되어 있는 [α]D 25+28°(c=0.5, EtOH)(Koepfly, J. B.; Mead, J. F.; Brockman, Jr., J. A. - J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 1048)의 포지티브의 것과는 상위(相違)하였다.
이상의 것부터, 상기 식(A)으로 나타내어지는 (2'R, 3'R)의 페브리퓨진인 것이 동정되었다.
<실시예 4> 페브리퓨진(B)의 제조
다음 반응식에 따라서, 실시예 3과 같이 하여 이소페브리퓨진(B)를 얻었다.
이것은, 상기 식(B)로 나타내어지는 (2'S, 3'S)의 이소페브리퓨진이라고 동정되었다.
<실시예 5> 이소페브리퓨진(A)의 제조
실시예 2에서 쓴 2-메톡시프로펜 대신에, p-메톡시벤질옥시기를 갖는 2-메톡시프로펜을 쓰고, 또한 실시예 2에 있어서의 희토류금속으로서의 잇테르비움의 트리프라이트 대신에, 루이스산-계면활성 일체형 촉매로서의 스칸듐트리스도데실설페이트(STDS)를 써, 수중에서, 다음식의 반응식에 따라서 β-아미노케톤화합물을 제조하고, 이어서 실시예 3과 같이 하여 페브리퓨진(A)를 제조했다.
거의 정량적으로 페브리퓨진(A)를 얻었다.
<실시예 6>
본 발명 방법에 의해 얻어진 식 (A)(B)로 나타내어지는 페브리퓨진 및 이소페브리퓨진에 관해서, 종래 공지의 상기 식 (A0)(B0)로 나타내어지는 화합물과 함께, 열대성 말라리아 원충에 대하는 활성을 평가했다.
열대열 말라리아 원충의 배양검정시험
실험에서는 열대열 말라리아 원충으로서 P. 펠시파럼(falciparum) FCR-3 균주(strain)(ATCC 30932)를 썼다. 또한, 항 말라리아제로서 시판되고 있는 클로로퀸(chloroquine)의 내성주에 대한 효과를 검증하기 위해서 P. 펠시파럼 K1 균주의 클로로퀸 내성 말라리아 원충을 썼다. 실험에 쓴 배지는, 여과 멸균한 RPMI 1640배지로, pH를 7.4에 맞추고, 인간 혈청을 10%보다 되도록 첨가했다. 말라리아 원충의 배양은 O2농도 5%, CO2농도 4%, N2농도 90%, 온도는 36.5℃로 행했다. 헤마토크릿트값(hematocrit level; 적혈구 부유액 중에 차지하는 적혈구 부피의 비율)은 5%로 하여 썼다. 배양 개시시의 열대열 말라리아 원충의 초기감염율은 0.1%로 했다. 24웰 배양플레이트를 써 배양하고, 배지는 매일 교환하고, 감염율 4%로 계대배양을 했다. 감염율은 박층말표본(薄層沫標本)을 작성하고, 김자(Giemsa)염색 혹은 Diff-Qick 염색을 한 뒤, 현미경(油浸, 1000×) 하에서 계측하고, 말라리아 원충 감염율을 하기 식으로 산출했다.
말라리아 원충 감염율(%) = {(감염적혈구수)/(총적혈구수)}×100
<시험예 1> 말라리아 원충 증식저해 스크리닝(screening) 시험
배양한 말라리아 원충 감염적혈구를 원심으로 모아, 혈청을 포함하는 배지로 세정을 한 뒤, 비감염 적혈구를 가하고, 초기 감염율을 0.3%로 했다. 이때의 헤마토크릿트값은 3%이다. 실험에 쓰는 샘플은 멸균수, 디메틸포름아미드(DMF) 혹은 디메틸술폭사이드(DMSO)에 용해하고, 소정농도의 샘플로 했다.
24웰 배양플레이트에 샘플을 5∼10㎕씩 가했다. 샘플은 듀플리케이트(duplicate) 혹은 트리플리케이트(triplicate)로 잡았다. 제어는 멸균수, DMF 혹은 DMSO를 10㎕/웰 가했다.
다음에, 미리 준비해 둔 열대열 말라리아 원충 배양액을 990∼995㎕씩 가하고, 조용히 피펫팅을 하여 배지에 균일하게 현탁시켰다. 배양플레이트는 CO2-O2-N2(5%, 5%, 90%) 인큐베이터 중에서 72시간 배양한 뒤, 각각의 웰에 관해서 박층도말표본(薄層塗沫標本)을 작성하고, 염색한 뒤, 현미경 하에서 관찰하고, 시약을 가했고 감염율 및 제어의 감염율을 산출했다.
상기로 구한 말라리아 원충 감염율로부터 다음 식에 의해서 증식율을 산출함에 의해, 말라리아 원충에 대한 50% 증식저해농도(EC50)를 구했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
증식율(%) = {([b]-[a])/([c]-[a])}×100
a : 초기감염율
b : 샘플 첨가시의 감염
c : 샘플 비첨가시(control)의 감염율
<시험예 2> 마우스 FM3A 세포증식저해시험
마우스유방암 유래 FM3A 세포의 야성주인 F28-7주를 썼다. 배지는 ES배지에 비동화(非動化)한 태아소혈청을 2%로 되도록 첨가하고, CO2농도 5%, 37℃로 배양했다. 이 조건하에서의 FM3A 세포의 배가시간은 약 12시간이었다.
전배양을 하고, 대수증식기에 들어간 세포를 5×104 cells/㎖로 되도록 배지로 희석했다. 샘플은 말라리아 원충의 항 말라리아 활성측정시 조제한 것을 썼다. 24웰 배양플레이트에 샘플 용액을 5∼10㎕씩 가한 것(배지 등을 가하면 최종농도는 1×10-4∼1×10-6)으로 되었다. 화합물은 듀플리케이트(duplicate) 혹은 트리플리케이트(triplicate)로 잡고, 제어(control)로서 멸균수, DMF 혹은 DMSO를 10㎕ 가한 웰도 동시에 준비했다. 다음에, 준비해 둔 배양세포 부유액을 990∼995㎕씩 가해, 조용히 피펫팅을 하여 배지에 균일하게 현탁시켰다.
48시간 배양한 뒤, 각각의 웰에 관해서 세포수를 자기제어(self controller; CC-108, Toa Medical Electrics사제)로 계수하고, 하기 식으로 증식율을 산출했다.
증식율(%) = {([C]-[A])/([B]-[A])}×100
A : 초기세포수
B : 48시간 뒤의 제어(control)의 세포수
C : 샘플 첨가한 48시간 뒤의 세포수
세포증식저해활성은, 샘플을 첨가한 웰의 세포수 및 제어의 세포수로부터 산출했다. 이에 따라, 샘플의 세포독성을 평가하고, 세포증식 저해농도(EC50)로 나타냈다. EC50값이란 말라리아 원충, 혹은 FM3A세포의 배지에 샘플을 첨가하지 않는 제어의 증식율, 혹은 말라리아 원충 감염율을 100%로 하고, 샘플 첨가에 의해서 제어의 증식율을 50% 저해하는 샘플의 농도의 것이다(㏖농도로 표시한다). 결과를 표 1에 보인다.
샘플의 항 말라리아작용은, FM3A세포에 대한 말라리아 원충의 샘플의 EC50값의 비(화학요법계수, 하기 식 참조)으로부터 평가하고, 약효판정을 했다.
결과를 표 1에 나타냈다.
화학요법계수 = (마우스 FM3A세포에 대하는 샘플의 EC50값)÷(열대열 말라리아 원충에 대하는 샘플의 EC50값)
표 1
샘플 | P. falciparumED50(M) | FM3A EC50(M) | 말라리아 원충에 대한 선택독성의 독성비(화학요법계수) |
A | 3.0×10-10 | 8.0×10-7 | 2667 |
A0 | 1.9×10-7 | 2.0×10-5 | 105 |
B | 7.6×10-11 | 2.2×10-7 | 2895 |
B0 | 2.0×10-7 | 2.2×10-5 | 110 |
표 1로부터도 명백하듯이, 본 발명의 페브리퓨진(A) 및 이소페브리퓨진(B)은, 선택적인 말라리아 원충 증식저해활성을 가지고, 종래 공지의 것은 지극히 저레벨의 것에 지나지 않는 것이 판명했다.
이상 자세히 설명한 대로, 본 출원의 발명에 의해서, 열대성 말라리아 원충에 대해 지극히 강한 활성을 갖는 신규물질로서의 페브리퓨진 및 이소페브리퓨진이 제공된다. 또한, 본 출원의 발명에 의해서, 그 전합성 루트(route)를 확립하기 위한, 효율적이고, 대량합성 가능한, 신규한 제조방법이 제공된다.
Claims (8)
- 다음식 (A)으로 나타내는 페브리퓨진.
- 다음식 (B)으로 나타내는 이소페브리퓨진.
- 항 말라리아활성을 갖는 청구항 1 또는 2중 어느 하나의 페브리퓨진 또는 이소페브리퓨진.
- 청구항 1 또는 2중 어느 하나의 페브리퓨진 또는 이소페브리퓨진을 유효성분으로 하는 항 말라리아제.
- 다음식 (C)(R1은 실릴기를, R2는 탄화수소기를 보인다)로 나타내어지는 S체 알데히드화합물을, 2-알콕시아닐린화합물 및 2-알콕시프로판화합물과, 희토류금속 수계 루이스산의 존재하에서 수성용매중에서 맨닛히형 반응시켜 다음식 (D)(R1및 R2는 상기의 것을 보이고, R3은, 상기 2-알콕시아닐린의 알콕시기를 형성하는 탄화수소기를 보인다)로 나타내어지는 β-아미노케톤화합물의 디아스테레오머의 혼합물을 생성시키고, 이 디아스테레오머의 안티체를 고리화반응시켜 피페리딘화합물로 이끌어, 퀴나졸린화합물과의 반응을 경유하여 다음식 (A)으로 나타내어지는 페브리퓨진을 얻는 것을 특징으로 하는 페브리퓨진의 제조방법.
- 다음식 (C)(R1은 실릴기를, R2는 탄화수소기를 보인다)로 나타내어지는 S체 알데히드화합물을, 2-알콕시아닐린 및 2-알콕시프로판과, 희토류금속 수계 루이스산의 존재하에서 수성용매중에서 맨닛히형 반응시켜 다음식 (D)(R1및 R2는 상기의 것을 보이고, R3은, 상기 2-알콕시아닐린의 알콕시기를 형성하는 탄화수소기를 보인다)로 나타내어지는 β-아미노케톤화합물의 디아스테레오머의 혼합물을 생성시키고, 이 디아스테레오머의 신(syn)체를 고리화반응시켜 피페리딘화합물로 이끌어, 퀴나졸린화합물과의 반응을 경유하여 다음식 (B)으로 나타내어지는 페브리퓨진을 얻는 것을 특징으로 하는 이소페브리퓨진의 제조방법.
- 청구항 5 또는 6중 어느 한 방법에 있어서, 키랄주석(Ⅱ) 루이스산 촉매의 존재하에서, 다음식 (E)(R1은 실릴기를 보인다)로 나타내어지는 실릴옥시프로파날과, 다음식 (F)(R2및 R4는 탄화수소기를, R5는 실릴기를 보인다)로 나타내어지는 에텐화합물을 부제 알돌반응시켜 다음식 (G)(R1, R2및 R4는 상기의 것을 보인다)로 나타내어지는 부가반응화합물을 생성시키고, 탈 히드록시기반응 및 환원반응에 의해 식 (C)의 알데히드화합물을 생성시키고, 이것을 맨닛히형 반응시키는 것을 특징으로 하는 페브리퓨진 또는 이소페브리퓨진의 제조방법.
- 청구항 5 또는 6중 어느 한 방법에 있어서, 식 (C)의 알데히드화합물과 2-알콕시디아닐린화합물 및 2-알콕시프로펜화합물와의 반응을, 루이스산-계면활성제 일체형 촉매의 존재 하에서 수중에서 맨닛히형 반응시켜 식(D)의 β-아시케톤화합물을 생성시키는 페브리퓨진 또는 이소페브리퓨진의 제조방법.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP99-52631 | 1999-03-01 | ||
JP05263199A JP3459189B2 (ja) | 1999-03-01 | 1999-03-01 | フェブリフジンおよびイソフェブリフジンとその製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20010024981A true KR20010024981A (ko) | 2001-03-26 |
KR100416182B1 KR100416182B1 (ko) | 2004-01-24 |
Family
ID=12920182
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR10-2000-7012061A KR100416182B1 (ko) | 1999-03-01 | 2000-03-01 | 페브리퓨진 및 이소페브리퓨진과 그 제조방법 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6420372B1 (ko) |
EP (1) | EP1076057B1 (ko) |
JP (1) | JP3459189B2 (ko) |
KR (1) | KR100416182B1 (ko) |
CN (1) | CN1197859C (ko) |
AU (1) | AU769510B2 (ko) |
CA (1) | CA2330798C (ko) |
DE (1) | DE60029697T2 (ko) |
TW (1) | TWI267512B (ko) |
WO (1) | WO2000052005A1 (ko) |
ZA (1) | ZA200006915B (ko) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004000319A1 (en) * | 2002-06-20 | 2003-12-31 | U.S. Army Medical Research And Materiel Command | Antimalarial activities of febrifugine analogues |
FR2842423B1 (fr) * | 2002-07-18 | 2005-07-08 | Centre Nat Rech Scient | Composes a activite anti-parasitaire et medicaments les renfermant |
DE602006013668D1 (de) | 2005-10-04 | 2010-05-27 | Director General Defence Res & | Aus gomphostemma niveum isolierte verbindung gegen malaria |
JP4829152B2 (ja) * | 2007-03-08 | 2011-12-07 | 独立行政法人科学技術振興機構 | フェブリフジン及びイソフェブリフジンの新規製造方法 |
US20110212100A1 (en) * | 2007-08-15 | 2011-09-01 | Tracy Keller | Methods for modulating development and expansion of il-17 expressing cells |
CN101648942B (zh) * | 2009-09-21 | 2011-04-06 | 王孝麒 | 一种常山酮衍生物的制备方法 |
CN102603615B (zh) * | 2012-02-22 | 2013-11-13 | 中国海洋大学 | 2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的中间体及其制备方法 |
DE112013007543T5 (de) * | 2013-10-30 | 2016-08-04 | Latvian Institute Of Organic Synthesis | Neu substituierte 2-Aminoquinazolin-4(3H)-one Derivate als Malaria Aspartat protease Inhibitoren |
CN103980251B (zh) * | 2014-04-24 | 2017-01-18 | 广东工业大学 | 常山碱衍生物及其在制备抗耐药菌药物中的应用 |
CN104472872A (zh) * | 2014-11-15 | 2015-04-01 | 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 | 常山碱的新用途 |
WO2019109055A1 (en) * | 2017-12-02 | 2019-06-06 | Allied-Bristol Life Sciences, Llc | Febrifugine derivatives |
CN112662382A (zh) * | 2019-10-16 | 2021-04-16 | 中国石油化工股份有限公司 | 一种数据中心导热工质 |
CN111100079B (zh) * | 2019-12-30 | 2021-03-19 | 重庆市畜牧科学院 | 一类常山碱衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4762838A (en) * | 1985-08-30 | 1988-08-09 | Pfizer Inc. | Quinazolin-4(3H)-one derivatives as anticoccidial agents |
-
1999
- 1999-03-01 JP JP05263199A patent/JP3459189B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-03-01 AU AU28245/00A patent/AU769510B2/en not_active Ceased
- 2000-03-01 CA CA002330798A patent/CA2330798C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-01 WO PCT/JP2000/001192 patent/WO2000052005A1/ja active IP Right Grant
- 2000-03-01 TW TW089103539A patent/TWI267512B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 CN CNB008002525A patent/CN1197859C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-01 KR KR10-2000-7012061A patent/KR100416182B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 US US09/674,362 patent/US6420372B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-01 EP EP00906594A patent/EP1076057B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-01 DE DE60029697T patent/DE60029697T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-24 ZA ZA200006915A patent/ZA200006915B/en unknown
-
2002
- 2002-07-03 US US10/187,895 patent/US6844350B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA200006915B (en) | 2001-12-05 |
US6420372B1 (en) | 2002-07-16 |
WO2000052005A1 (fr) | 2000-09-08 |
JP2000247971A (ja) | 2000-09-12 |
KR100416182B1 (ko) | 2004-01-24 |
US6844350B2 (en) | 2005-01-18 |
EP1076057A4 (en) | 2003-02-12 |
EP1076057B1 (en) | 2006-08-02 |
DE60029697D1 (de) | 2006-09-14 |
CN1197859C (zh) | 2005-04-20 |
DE60029697T2 (de) | 2007-08-09 |
TWI267512B (en) | 2006-12-01 |
CA2330798C (en) | 2008-06-17 |
CN1296483A (zh) | 2001-05-23 |
AU2824500A (en) | 2000-09-21 |
CA2330798A1 (en) | 2000-09-08 |
EP1076057A1 (en) | 2001-02-14 |
AU769510B2 (en) | 2004-01-29 |
US20020193387A1 (en) | 2002-12-19 |
JP3459189B2 (ja) | 2003-10-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100416182B1 (ko) | 페브리퓨진 및 이소페브리퓨진과 그 제조방법 | |
DE60008133T2 (de) | Farbstoff-markierte imidazochinolin-verbindungen | |
DE69231522T2 (de) | 1-substituierte-4-amino-1h-imidazo 4,5-c chinoline, zwischenprodukte und arzneimittel | |
EP0001981B1 (de) | Neue 9-(Omega-heteroarylamino-alkylamino)-erythromycine, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE69629333T2 (de) | Adduktabschirmungstest | |
Mishra et al. | Anti‐HIV activity of thiosemicarbazone and semicarbazone derivatives of (±)‐3‐menthone | |
BG107508A (bg) | Нови хетероарилови производни и тяхното използване като лекарствени средства | |
MX2014015249A (es) | Derivados de segunda generacion del antibiotico antifungico anfotericina b de n-sustiduidos y metodos de su preparacion y aplicacion. | |
DE19907588A1 (de) | C-21 Modifizierte Epothilone | |
DE69410614T2 (de) | Bis-naphthalimide für die behandlung von krebs | |
Rivalle et al. | Antitumor amino-substituted pyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 3-g] isoquinolines and pyrido [4, 3-b] carbazole derivatives: synthesis and evaluation of compounds resulting from new side chain and heterocycle modifications | |
DE102011012060A1 (de) | Massenspektrometrische Bestimmung der inhibitorischen Wirkung von Substanzen gegenüber beta-Lactamasen | |
Mughal et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel dihydropyrimidine-2-thione derivatives as potent antimicrobial agents: experimental and molecular docking approach | |
Jaycox et al. | Potential DNA bis‐intercalating agents: Synthesis and antitumor activity of novel, conformationally restricted bis (9‐aminoacridines) | |
US9085574B2 (en) | Method for producing benzazoloquinolium (BQs) salts, using the composition as cellular markers, and using the biological activity of the composition | |
JP2000186065A (ja) | 鎖状ポリアミン系化合物及びポリアミン系抗ガン剤 | |
DE69329935T2 (de) | Haptene, tracer, immunogene und antikörper für carbazol - und dibenzofuran - derivate | |
DE60132981T2 (de) | Duale moleküle enthaltend ein peroxydderivat,deren synthese und deren verwendung als heilmittel | |
US6020360A (en) | Anticancer property of dithiolopyrrolones | |
DE3531453A1 (de) | Substituierte 7-oxomitosan-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende, pharmazeutische mittel | |
DE3928900A1 (de) | Neue nucleotidderivate, ihre herstellung und ihre verwendung | |
DE69719071T2 (de) | Phenanthridiniumderivate | |
WO1998020013A1 (de) | Neue knoevenagel-kondensationsprodukte, verfahren zu deren herstellung und verwendung | |
Barlin et al. | Potential antimalarials. II. N4-Substituted 2-Methoxy (and 2-hydroxy)-1, 5-naphthyridin-4-amines | |
US6660871B2 (en) | Synthesis of 4H-chromene derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130110 Year of fee payment: 10 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20131218 Year of fee payment: 11 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |