DE60132981T2

DE60132981T2 - Duale moleküle enthaltend ein peroxydderivat,deren synthese und deren verwendung als heilmittel

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Publication number: DE60132981T2
Application number: DE60132981T
Authority: DE
Inventors: Bernard Meunier; Anne Robert; Odile Dechy-Cabaret; F. Residence "Le soleil de laMer" BENOIT-VICAL
Original assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date: 2000-04-06
Filing date: 2001-04-04
Publication date: 2009-03-19
Anticipated expiration: 2021-04-05
Also published as: FR2807433A1; MXPA02009856A; OA13294A; AU2001248463B2; HK1056882A1; US20040038957A1; EP1268470B1; BR0109885A; NO329526B1; ZA200207851B; FR2807433B1; CA2405076A1; ATE387441T1; NZ521774A; HUP0300428A2; CN1426410A; DK1268470T3; AP1399A; IL151918A0; WO2001077105A1

Description

Aufgabe der Erfindung sind Doppelmoleküle, die ein Peroxidderivat enthalten, insbesondere eine Antimalariawirkung aufweisen, ihre Synthese und ihre therapeutischen Anwendungen.
Malaria ist weltweit eine der Haupt-Infektionsursachen und befällt jährlich 100 bis 200 Millionen Menschen. Der seit einigen Jahren beobachtete starke Wiederausbruch der Krankheit ist auf mehrere Faktoren zurückzuführen, nämlich:

– die Überträger, und zwar die Anopheles, die gegen klassische und preiswerte Insektizide wie DDT (Abkürzung von Trichlor-1,1,1-bis(p-chlorphenyl)-2,2-ethan) resistent geworden sind,
– die Zunahme der Bevölkerung in den Risikogebieten, und hauptsächlich
– die Resistenz zahlreicher Stämme von Plasmodium falciparum, des Parasiten, der für tödliche Formen der Krankheit verantwortlich ist, gegen klassisch eingesetzte Medikamente wie Chloroquin und Mefloquin. Die Entdeckung von Artemisinin (1, 2), einem starken Antimalaria-Extrakt von Artemisia anmia, hat die Aufmerksamkeit auf Moleküle gerichtet, die wie Artemisinin eine Endoperoxid-Funktion aufweisen (3, 4). Artemisinin und bestimmte halbsynthetische Derivate davon, wie Artemether und Artesunat, haben sich gegenüber resistenten Stämmen von P. falciparum als sehr wirksam erwiesen. Die hohen Kosten dieser Verbindungen mit natürlichem Ursprung und die Versorgungsrisiken weisen jedoch größere Nachteile auf. Daher ist das Interesse an synthetischen Antimalaria-Verbindungen zu ermessen, die zu günstigen Preisen zugänglich sind und einen Wirkungsmechanismus aufweisen, der demjenigen von Artemisinin ähnlich ist, nämlich einer alkylierenden Wirkung auf das Häm und/oder Proteine von Parasiten.

Die Untersuchung dieser Verbindungen hat die Erfinder dazu veranlasst, eine neue Synthesestrategie auf der Grundlage der Verwendung von Verbindungen zu entwickeln, die im Parasiten wirksam angereichert werden und eine Wirkung vom Artemisin-Typ entfalten können.
Die Erfinder haben festgestellt, dass man, indem man ein kovalentes Addukt einer Animalaria-Eigenschaften aufweisenden Verbindung und eines Derivats vom Peroxidtyp bildet, Kopplungsprodukte, die überraschenderweise eine synergetische Wirkung der Fähigkeit zum Eindringen und der Wirkung von jeweiligen Bestandteilen auf chloroquin-resistente Stämme aufweisen, und im Allgemeinen mit einer hohen Wirksamkeit gegen ein weites Spektrum von Parasiten erhält.
Folglich betrifft die Erfindung Doppelmoleküle, die in Form von Kopplungsprodukten vorliegen und insbesondere eine Antimalariawirkung insbesondere gegen P. falciparum aufweisen.
Ihre Aufgabe besteht darüber hinaus in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Synthese dieser Moleküle, das eine begrenzte Anzahl von Stufen umfasst und zu einem Satz von preisgünstigen Produkten führt und daher leicht im industriellen Maßstab verwertbar ist.
Die Erfindung betrifft darüber hinaus biologische Anwendungen dieser Moleküle und insbesondere die Ausnutzung ihrer Antimalaria-Eigenschaften zur Herstellung von Medikamenten.
Die Doppelmoleküle der Erfindung sind dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Kopplungsprodukte handelt, die der Formel (I)
entsprechen, wobei

– A einen Molekülrest mit einer Antimalariawirkung darstellt, die
– Y₁ und Y₂, die gleich oder verschieden sind, eine lineare oder verzweigte C1- bis C5-Alkylenkette darstellen, die gegebenenfalls einen oder mehrere Amin-, Amid- Sulfonamid-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Ether- oder Thioetherreste enthält, wobei diese C1- bis C5-Alkylenkette gegebenenfalls durch einen C1- bis C5-Alkylrest substituiert sein kann, wobei entweder Y₁ oder Y₂ fehlen kann,
– U eine Amin-, Amid-, Sulfonamid-, Carboxyl-, Ether- oder Thioetherfunktion sein kann, wobei diese Funktion die Verbindung zwischen Y₁ und Y₂ gewährleistet,
– Z₁ und Z₂, die gleich oder verschieden sind, einen Arylen- oder einen linearen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten, Alkylenrest darstellen, wobei entweder Z₁ oder Z₂ fehlen kann oder die Gesamtheit aus Z₁ + Z₂ eine polycyclische Struktur darstellt, die die Verbindungskohlenstoffe Ci und Cj einschließt,
– R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine funktionelle Gruppe darstellen, die dazu fähig ist, die Wasserlöslichkeit des Doppelmoleküls zu erhöhen, und vorzugsweise aus -COOH, -OH, -N(R_a, R_b) ausgewählt sind, wobei R_a und R_b gleich oder verschie den sind und ein Wasserstoffatom oder einen C1-C5-Alkylrest darstellen,
– R_x und R_y ein cyclisches Peroxid mit 4 bis 8 Gliedern bilden, das 1 oder 2 zusätzliche Sauerstoffatome in der cyclischen Struktur umfassen kann, wobei Cj einer der Eckpunkte des cyclischen Peroxids ist, oder
– R_x oder R_y ein cyclisches Peroxid mit 4 bis 8 Gliedern darstellt, das in der cyclischen Struktur 1 oder 2 zusätzliche Sauerstoffatome oder einen oder mehrere identische oder verschiedene Substituenten R₃ umfassen kann, die im Ring beliebige verschiedene Positionen einnehmen, wobei mindestens eines davon ein Halogenatom, eine -OH-Gruppe, eine -CF₃-Gruppe, einen Arylrest, einen C1- bis C5-Alkyl- oder Alkoxyrest, eine -NO₂-Gruppe darstellt, wobei der oder die anderen Substituenten eine dieser Bedeutungen hat oder ein Wasserstoffatom darstellt, die Kohlenstoff-Eckpunkte des cyclischen Peroxids gegebenenfalls durch einen oder mehrere durch R₃ definierten Substituenten substituiert sein können, zwei benachbarte Substituenten eine cyclische, gesättigte oder ungesättigte Struktur mit 5 oder 6 Gliedern bilden können, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Substituenten R₃ in einer beliebigen Position substituiert sein kann, wobei der andere Substituent, R_x oder R_y, R₃ sein kann,

Vorzugsweise transportiert der Rest A die gekoppelte Verbindung in das Innere des Parasiten, wo sie dann eine alkylierende Wirkung auf Häm und/oder die Proteine des Parasiten ausübt.
In einer bevorzugten Klasse von erfindungsgemäßen Derivaten stellt A einen stickstoffhaltigen Heterocyclus dar, der aus einem Aminochinolin der folgenden Formel (II) oder einem 1,5-Naphthyridin der folgenden Formel (III) ausgewählt ist
wobei

– R₃ einen oder mehrere identische oder verschiedene Substituenten darstellt, die verschiedene Positionen einnehmen, wobei mindestens einer ein Halogenatom, eine -OH-Gruppe, eine -CF₃-Gruppe, einen Arylrest, einen C1- bis C5-Alkyl- oder Alkoxyrest, eine -NO₂-Gruppe darstellt und der oder die anderen Substituenten eine dieser Bedeutungen haben oder ein Wasserstoffatom darstellen,
– R₄ einen linearen, verzweigten oder cyclischen C1- bis C5-Alkylrest oder ein Wasserstoffatom darstellt.

In einer anderen bevorzugten Klasse der Erfindung stellt A einen Rest der Formel (IV) R₅-CHOH- (IV)dar, wobei R₅ einen Arylrest oder einen stickstoffhaltigen, heterocyclischen Rest darstellt.
Bevorzugte Bedeutungen für R₅ entsprechen den Resten 9-Phenanthrenyl oder 4-Chinolinyl, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere R₃-Gruppen substituiert sind.
In noch einer anderen bevorzugten Klasse stellt A einen Phenol-2-(aminomethyl)-Rest der Formel (V)
darstellt, in dem R₃, R_a und R_b wie oben definiert sind.
Eine andere bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Doppelmolekülen umfasst einen Substituenten A, der einen Biguanidrest veranschaulicht, der aus den Proguanilderivaten der Formel (VI)
oder den Cycloguanilderivaten der Formel (VII)
ausgewählt ist, wobei R₃ wie oben definiert ist.
In einer anderen bevorzugten Klasse stellt A einen Pyrimidinrest und insbesondere das Pyrimethamin der Formel (VIII)
oder der Formel (IX)
dar, wobei R₃ wie oben definiert ist.
In noch einer anderen bevorzugten erfindungsgemäßen Klasse stellt A einen Acridinrest der Formel (X)
dar, wobei R₃ und R₄ jeweils wie oben definiert sind.
Die Erfindung betrifft Doppelmoleküle wie die oben definierten, insbesondere diejenigen, die den oben erwähnten bevorzugten Klassen entsprechen und in denen R_x und R_y zusammen ein cyclisches Peroxid bilden.
In den ganz besonders bevorzugten Doppelmolekülen dieses Typs veranschaulichen R_x und R_y ein Trioxan, das durch ein oder mehrere Substituenten R₃ substituiert ist.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung, die vorteilhaft mit der vorhergehenden Ausführungsform verwendet wird, veranschaulichen Z₁ und Z₂ einen Cyclohexyl- oder Biscyclopentylrest.
In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform, die gegebenenfalls mit einer der vorhergehenden Ausführungsformen verwendet wird, sind Y₁-U-Y₂ so ausgewählt, dass die Wasserlöslichkeit des Moleküls so angepasst wird, dass ihm eine optimale Wirkung verliehen wird.
Die Erfindung betrifft darüber hinaus ein Verfahren zur Synthese von oben definierten Molekülen.
Dieses Verfahren umfasst die Reaktion von reaktiven Derivaten von A und Peroxid-Derivaten, welche die Reste R_x und R_y so aufweisen, dass ein Verbindungsglied wie dasjenige gebildet wird, das im Zusammenhang mit Formel (I) definiert ist.
Unter Anwendung der klassischen Techniken sind für den Fachmann diverse Synthesewege leicht zugänglich. Zur Synthese beispielsweise von Peroxiden sei vorzugsweise auf die Arbeit von S. Patai, "The Chemistry of peroxides", John Wiley and Sons Ltd., 1983, verwiesen.
Zur Herstellung von Doppelmolekülen, die als Peroxid ein Trioxan und als Derivat A ein Aminochinolin enthalten, wird somit wie folgt vorgegangen:

a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XI)
wobei R₃ wie oben definiert ist und "hal" ein Halogenatom darstellt, mit einem Diaminderivat der Formel (XII) R₄-NH-Y₁-U₁ (XII)wobei R₄ und Y₁ wie oben definiert sind und U₁ eine -NH₂-Gruppe darstellt, die zum Erhalt einer Verbindung der Formel (XIII)
führt, wobei R₃, R₄ und Y₁ wie oben definiert sind,
b) die Bestrahlung in Gegenwart von molekularem Sauerstoff und einem Photosensibilisator eines Derivats der folgenden Formel (XIV) bis (XVII),
gefolgt von der Reaktion mit einem Diketon wie dem 1,4-Cyclohexadion der Formel (XVIII) oder dem cis-Bicyclo[3.3.0]octan-3,7-dion der Formel (XIX),
die zu ketonfunktionalisierten Trioxanen der allgemeinen Formel (XX)
führt, wobei Z₁, Z₂ und R₃ wie oben definiert sind,
c) die Kopplung des Derivats der Formel (XIII) mit dem Trioxan der Formel (XX) durch eine reduktive Aminierung, gegebenenfalls gefolgt von einer Umsetzung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wodurch das Kupplungsprodukt in Form eines Salzes erhalten wird.

Die Stufe a) erfolgt vorteilhaft bei einer Temperatur von 80°C bis 140°C und unter Rühren. Das Diaminderivat wird vorzugsweise in einer Menge von 5 Moläquivalenten eingesetzt. Nach dem Abkühlen wird das erhaltene Produkt durch Extraktion isoliert, beispielsweise mittels eines organischen Lösungsmittels wie Dichlormethan, und danach nach Bedarf gereinigt.
Zur Umsetzung von Stufe b) führt man eine photosensibilisierte Oxidation eines Ausgangsolefins in Gegenwart von molekularem Sauerstoff durch. Beim Photosensibilisator handelt es sich vorzugsweise um ein klassisches Mittel wie Tetraphenylporphyrin oder Bengalrosa.
Anschließend lässt man das erhaltene Peroxid mit einem Diketon, vorzugsweise in einer Menge von 4 bis 10 Moläquivalenten, reagieren. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat bei einer Temperatur unterhalb von –50°C, insbesondere unterhalb von 70°C, über mehrere Stunden. Anschließend wird das funktionalisierte Trioxan gereinigt. Man greift beispielsweise auf eine Säulenchromatographie zurück. Zur Synthese der Trioxan-Vorstufe von Trioxaquinen der Formel (XIII) wird ein ähnliches Protokoll verwendet: 2,3-Dimethylbut-2-en wird unter den obigen Bedingungen photochemisch oxidiert, anschließend mit 2 bis 10 Moläquivalenten eines Oxoaldehyds, einigen Tropfen Trifluoressigsäure und 2 Moläquivalenten N-Iodsuccinimid in Kontakt gebracht. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur und unter Lichtausschluss mehrere Stunden lang durchgeführt. Anschließend wird das funktionalisierte Trioxan gereinigt, wobei man beispielsweise auf eine Säulenchromatographie zurückgreift.
Die Stufe der Kopplung c) zwischen dem Keton und dem primären Amin erfolgt in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumtriacetoxyborhydrid bei Raumtemperatur.
Diese Verbindungen werden mit einem Stoffmengenverhältnis (primäres Amin/Keton) von etwa 1,25 eingesetzt, wobei das Reduktionsmittel in einer Menge von 1,25 Äquivalenten/Keton verwendet wird. Zum Erhalt des Kopplungsprodukts in Form eines Salzes protoniert man basische Stickstoffe, indem man eine pharmakologisch annehmbare Säure zugibt. Beispielsweise seien Citronensäure, Weinsäure, Oxalsäure und Fumarsäure aufgeführt.
Die Reaktion kann mit 2 Äquivalenten Säure durchgeführt werden. Das protonierte Produkt wird anschließend isoliert und nach Bedarf einem oder mehreren Reinigungsschritten unterzogen.
Eine Untersuchung von pharmakologischen Eigenschaften von Kopplungsprodukten der Erfindung hat gezeigt, dass sie eine Antimalariawirkung auf P. falciparum ausüben, die in humanen Erythrozyten kultiviert wurden.
Der Erhalt einer solchen Wirkung ist umso wichtiger, als sich Resistenzphänomene von Stämmen von Plasmodium falciparum, der tödlichen Spezies, gegenüber üblichen Antimalaria-Medikamenten entwickeln und darüber hinaus ein Impfschutz, für den umfangreiche Untersuchungen durchgeführt wurden, vor mehreren Jahren nicht erzielt werden konnte.
Die Erfindung zielt somit darauf ab, Eigenschaften dieser Kopplungsprodukte, die darüber hinaus eine Bedeutung einer großen Ungiftigkeit aufweisen, zur Erzeugung von pharmazeutischen Zusammensetzungen auszunutzen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung sind dadurch gekennzeichnet, dass sie eine wirksame Menge mindestens eines Kopplungsprodukts wie dem oben definierten in Verbindung mit einem pharmazeutisch inerten Vehikel umfassen.
Diese Zusammensetzungen umfassen gegebenenfalls Wirkprinzipien anderer Medikamente. Insbesondere sei ihre Kombination mit jedem anderen Antimalariamittel (Aminochinolin, einem Arylalkohol, der eine Aminfunktion umfasst, Aminderivaten von ortho-Cresol, Sulfonen, Sulfonamiden, Biguaniden, Aminopyrimidinen, Aminotriazinen oder Chinazolinen sowie Antibiotika (Tetracyclin, Rifampicin, Gramicildin D, Valinomycin und insbesondere Quinolonen) und Antifungiziden, die eine Antimalaria-Wirkung aufweisen, aufgeführt.
Man verwendet sie vorteilhaft auch in Kombination mit Verbindungen, die ihre Assimilierung erleichtern, wie Zuckern wie Glucose.
Die Zusammensetzungen der Erfindung sind zur Behandlung von Malaria besonders geeignet.
Die Erfindung zielt daher auch auf die Anwendung von oben definierten Kopplungsprodukten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Malaria ab.
Die Konditionierung wird mit Hinblick auf den Verkauf, insbesondere die Kennzeichnung und die Gebrauchsanweisungen, und vorteilhaft mit Hinblick auf die Verpackung als Funktion der vorgesehenen speziellen therapeutischen Anwendung vorgenommen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung sind in verschiedenen Formen, insbesondere oral, rektal oder als Injektion verabreichbar.
Die oral verabreichten Zusammensetzungen enthalten vorteilhaft 40 bis 300 mg des Wirkprinzips pro Dosiereinheit, vorzugsweise 40 bis 100 mg. Sie liegen vorteilhaft in Form insbesondere von Tabletten, Pillen, Kapseln, Tropfen vor.
Die injizierbaren Formen enthalten pro Dosiereinheit 20 bis 300 mg des Wirkprinzips, vorzugsweise 50 bis 100 mg. Sie liegen in Form von intravenös, subkutan oder intramuskulär injizierbaren Formen vor, die ausgehend von sterilen oder sterilisierbaren Lösungen hergestellt werden. Es kann sich auch um Suspensionen oder Emulsionen handeln.
Zur rektalen Verabreichung verwendet man Zäpfchen.
Als Anhaltspunkt sei angegeben, dass die beim Menschen verwendbare Dosierung den folgenden Dosen entspricht: zur Behandlung der Malaria verabreicht man an den Patienten beispielsweise 50 bis 300 mg/Tag in einer oder mehreren Dosen.
Die Erfindung zielt darüber hinaus auf biologische Reagenzien ab, der Wirkprinzipien aus den oben definierten Derivaten bestehen.
Diese Reagenzien können in Untersuchungen von möglichen Antimalariawirkungen als Bezugsstoffe oder Eichsubstanzen verwendet werden.
Andere Merkmale und Vorteile der Erfindung gehen aus den folgenden Beispielen hervor, die sich auf den Erhalt von Kopplungsprodukten von Chinolinen und Trioxanen, die als "Trioxaquine" bezeichnet werden, und die Untersuchung ihrer antiparasitischen Wirkung beziehen. Die Formeln der Verbindungen 1 bis 34, deren Synthese in diesen Beispielen beschrieben ist, sind zur Beschreibung aufgeführt.
Beispiel 1: Trioxaquin 4
Synthese des 7-Chlor-4-[N-aminoethyl)amino]-chinolins 1
Eine Mischung von 4,7-Dichlorchinolin (2,0 g, 10 mmol) und 1,2-Diaminoethan (2,7 g, 45 mmol) wird 5 h lang unter Rühren mittels eines Magnetrührers bei 85°C erwärmt. Nach der Zugabe von 1 N Natriumhydroxid (15 ml) wird der erhaltene Feststoff mit Ethylacetat (100 ml) bei 50°C extrahiert. Die organische Phase wird mit destilliertem Wasser, anschließend mit einer gesättigten NaCl-Lösung, anschließend nochmals mit destilliertem Wasser gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, und das erhaltene Produkt wird im Vakuum getrocknet (1,3 g, 58%).
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ, ppm: 8,52 (d, 3J_HH = 5,5 Hz, 1H, H2'), 7,94 (d, ⁴J_HH = 2,2 Hz, 1H, H8'), 7,72 (d, ³J_HH = 8,9 Hz, 1H, H5'), 7,35 (dd, ³J_HH = 8,9 Hz, ⁴J_HH = 2,2 Hz, 1H, H6'), 6,40 (d, ³J_HH = 5,5 Hz, 1H, H3'), 5,76 (s breit, 1H, HN9'), 3,32 (m, 2H, H₂C10'), 3,11 (tr, 2H, H₂C11'), 1,39 (s breit, H₂N12').
MS (DCI/NH₃ ⁺) m/z (%): 221 (2), 222 (MH⁺, 100), 223 (14), 224 (33), 225 (4).
Synthese des ketonfunktionalisierten Trioxans 2
Eine Mischung von 1,4-Diphenyl-1,3-cyclopentadien (50 mg, 0,23 mmol) und Tetraphenylporphyrin (5 mg) in Dichlormethan (5 ml) wird in Gegenwart von molekularem Sauerstoff (1,15 bar) 1 h lang mit einer Weißlichtlampe (200 W) bestrahlt. Das Peroxid wird mit quantitativer Ausbeute erhalten. Das rohe Peroxid, das in Dichlormethan in Lösung vorliegt, wird in ein Bad von –70°C gestellt; 10 Moläquivalente von 1,4-Cyclohexadion (260 mg, 2,3 mmol) und 0,5 Äquivalente Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (20 μl, 0,11 mmol) werden zugegeben, und die Reaktionsmischung wird 4 h lang auf –70°C gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von Triethylamin (40 μl) beendet. Nachdem die Raumtemperatur wieder erreicht ist, wird das Reaktionsmilieu mit destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Das funktionalisierte Trioxan wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Eluent: Hexan/Ethylacetat, 80/20, v/v) gereinigt (Ausbeute: 55%).
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃), δ, ppm: 7,60-7,30 (m, 10H, H-Phenyl), 6,35 (dd, J_HH = 1,6 und 4,0 Hz, 1H, H6), 5, 26 (s breit, 1H, H5), 3,31 und 3,05 (2 × d, ²J_HH = 17,0 Hz, 2 × 1H, H₂C8), 2,56-2,43 (m, 5H), 2,26 (m, 1H), 2,05 (m, 2H).
MS (DCI/NH₃ ⁺) m/z (%): 363 (MH⁺, 24), 364 (7), 380 (MNH₄ ⁺, 100), 381 (27), 382 (7).
Kopplung eines primären Amins mit dem Keton durch eine reduzierende Aminierung: Erhalt des Trioxaquins 3
Das Keton 2 (99 mg, 0,27 mmol) und das primäre Amin 1 (76 mg, 0,34 mmol) werden in CH₂Cl₂ (5 ml) gelöst. Man gibt Natriumtriacetoxyborhydrid (72 mg, 0,34 mmol) zu. Die Mischung wird 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsmilieu mit destilliertem Wasser gewaschen; die organische Phase wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird bis zur Trockene eingedampft (Ausbeute: 87%).
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ, ppm: 8,50 (2 × d, 1H, H2'), 7,95 (2 × d, 1H, H8'), 7,70 (2 × d, 1H, H5'), 7,63-7,25 (m, 11H, H6' und 10H Phenyl), 6,35 (m, 2H, H3' und H6), 5,99 (s breit, 1H, HN9'), 5,17 (2 × s breit, 1H, H5), 3,31 (m, 3H, H₂C10' und HC8), 3,05 (m, 3H, H₂C11' und HC8), 2,61 (m, 2H, Cyclohexyl), 2,42 (m, 1H, HC12), 2,10-1,25 (m, 7H, 6H, Cyclohexyl und HN12').
MS (DCI/NH₃ ⁺) m/z (%): 566 (11), 568 (MH⁺, 100), 569 (38), 570 (41), 571 (12).
Erhalt des Trioxaquindicitrats 4
Das Trioxaquin 3 (25 mg, 0,04 mmol) wird in Aceton (0,5 ml) gelöst. Man gibt Citronensäure (17 mg, 2,0 Äquivalente) in Aceton (0,5 ml) gelöst zu. Das Dicitrat des Trioxaquins fällt aus; es wird abzentrifugiert, zweimal mit Diethylether gewaschen, im Vakuum getrocknet.
¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ, ppm: 8,59 (2 × d, 1H, H2'), 8,30 (2 × d, 1H, H5'), 7,95 (2 × d, 1H, H8'), 7,70 (m, 5H, H6' und 4H Phenyl), 7,50 (m, 6H, Phenyl), 6,73 (2 × d, 1H, H3'), 6,60 (2 × q, 1H, H6), 5,42 (2 × s breit, 1H, H5), 3,71 (m, 2H, H₂C10'), 3,55-3,25 (m, 4H, H₂C11', HC8 und HC12), 3,12 (d, 1H, HC8), 2,76 (d, 4H, Citrat), 2,65 (d, 4H, Citrat), 2,10-1,50 (m, 8H, Cyclohexyl).
MS (ES) m/z (%): im positiven Modus 568,2 (M⁺)
im negativen Modus 190,9 (Citrat)
Mikro-Elementaranalyse: für C₄₆H₅₀O₁₇N₃Cl

% Theor.: C 58,01 H 5,29 N 4,41

% Exp.: C 57,65 H 5,09 N 4,49
Beispiel 2: Trioxaquin 7
Synthese des 7-Chlor-4-[N-(3-aminopropyl)amino]-chinolins 5
Eine Mischung von 4,7-Dichlorchinolin (5 g, 25 mmol) und 1,3-Diaminopropan (9,3 g, 126 mmol) wird unter Rückfluss des Diamins (118°C) 5 h lang unter Rühren mittels eines Magnetrührers erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der erhaltene Feststoff mit Dichlormethan (3 × 100 ml) unter Rückfluss extrahiert. Die organische Phase wird mit destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. die Konzentration der Dichlormethan-Phase und die anschließende Zugabe von Hexan bewirken ein Ausfallen des Produkts in Form eines hellgelben Feststoffs, der abfiltriert, mit Hexan gewaschen, unter Vakuum getrocknet wird (4,5 g, Ausbeute = 76%).
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ, ppm: 8,48 (d, ³J_HH = 5, 5 Hz, 1H, H2'), 7,90 (d, ⁴J_HH = 2,2 Hz, 1H, H8'), 7,70 (d, ³J_HH = 8,9 Hz, 1H, H5'), 7,50 (s breit, 1H, HN9'), 7,29 (dd, ³J_HH = 8,9 Hz, ⁴J_HH = 2,2 Hz, 1H, H6'), 6,30 (d, ³J_HH = 5,5 Hz, 1H, H3'), 3,39 (m, 2H, H₂C10'), 3,03 (tr, 2H, H₂C12'), 1,87 (m, 2H, H₂C11'), 1,58 (s breit, HN13').
MS (DCI/NH₃ ⁺) m/z (%): 235 (2), 236 (MH⁺, 100), 237 (14), 238 (34), 239 (5).
Kopplung eines primären Amins mit dem Keton mittels einer reduzierenden Aminierung: Erhalt des Trioxaquins 6
Das Keton 2 (199 mg, 0,55 mmol) und das primäre Amin 5 (165 mg, 0,70 mmol) werden in CH₂Cl₂ (10 ml) gelöst. Man gibt Natriumtriacetoxyborhydrid (146 mg, 0,69 mmol) zu. Die Mischung wird 15 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsmilieu wird anschließend mit destilliertem Wasser gewaschen; die organische Phase wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird bis zur Trockene eingedampft (Ausbeute: 96%).
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ, ppm: 8,51 (2 × d, 1H, H2'), 8,04 (s breit, 1H, HN9'), 7,90 (2 × d, 1H, H8'), 7,80 (2 × d, 1H, H5'), 7,65-7,25 (m, 11H, H6' und 10H Phenyl), 6,30 (m, 2H, H3' und H6), 5,14 (2 × s breit, 1H, H5), 3,39 (q, 2H, H₂C10'), 3,29 (d, 1H, HC8), 2,95 (m, 3H, H₂C12' und HC8), 2,60 (m, 2H, Cyclohexyl), 2,42 (m, 2H, HC12 und HN13'), 2,10-1,25 (m, 1OH, 8H Cyclohexyl und H2 C 11').
MS (DCI/NH₃ ⁺) m/z (%): 580 (5), 582 (MH⁺, 100), 583 (39), 584 (39), 585 (15).
Erhalt des Trioxaquindicitrats 7
Das Trioxaquin 4 (81 mg, 0,14 mmol) wird in Aceton (4 ml) gelöst. Man gibt Citronensäure (80 mg, 3,0 Äquivalente) gelöst in Aceton (5 ml) zu. Trioxaquindicitrat fällt aus; es wird zentrifugiert, zweimal mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ, ppm: 8,60 (2 × d, 1H, H2'), 8,42 (2 × d, 1H, H5'), 7,93 (2 × d, 1H, H8'), 7,65 (m, 5H, H6' und 4H Phenyl), 7,45 (m, 6H, Phenyl), 6,72 (2 × d, 1H, H3'), 6,61 (2 × q, 1H, H6), 5,43 (2 × s breit, 1H, H5), 3,8-3,0 (m, 7H, H₂C10', H₂C12', H₂C8 und HC12), 2,76 (d, 4H, Citrat), 2,65 (d, 4H, Citrat), 2,20-1,40 (m, 10H, 8H Cyclohexyl und H₂C11').
MS (ES) m/z (%): im positiven Modus 582, 3 (M⁺)
im negativen Modus 190,8 (Citrat)
Mikro-Elementaranalyse: für C₄₇H₅₂O₁₇N₃Cl, 1 H₂O

% Theor.: C 57,35 H 5,53 N 4,27

% Exp.: C 57,09 H 5,20 N 4,24
Beispiel 3: Trioxaquin 10
Synthese des 7-Chlor-4-[N-(4-aminobutyl)amino]-chinolins 8
Eine Mischung von 4,7-Dichlorchinolin (5 g, 25 mmol) und 1,4-Diaminobutan (13 ml, 129 mmol) wird unter Rückfluss des Diamins 5 h lang unter Rühren mittels eines Magnetrührers erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der erhaltene Feststoff mit Dichlormethan (3 × 100 ml) unter Rückfluss extrahiert. Die organische Phase wird mit destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. Das Konzentrieren der Dichlormethanphase, gefolgt von der Zugabe von Hexan, bewirkt ein Ausfallen des Produkts in Form eines hellgelben Feststoffs, der abfiltriert, mit Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet wird (3,4 g, Ausbeute = 54%).
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) 8, ppm: 8,50 (d, ³J_HH = 5,5 Hz, 1H, H2'), 7,92 (d, ⁴J_HH = 2,2 Hz, 1H, H8'), 7,72 (d, ³J_HH = 8,9 Hz, 1H, H5'), 7,31 (dd, ³J_HH = 8,9 Hz, ⁴J_HH = 2,2 Hz, 1H, H6'), 6,36 (d, ³J_HH = 5,5 Hz, 1H, H3'), 6,04 (s breit, 1H, HN9'), 3,29 (m, 2H, H₂C10'), 2,81 (tr, 2H, H₂C13'), 1,85 (m, 2H, H₂C11'), 1,64 (m, 2H, H₂C12'), 1,45 (s breit, H, N14').
MS (DCI/NH₃ ⁺) m/z (%): 249 (2), 250 (MH⁺, 100), 251 (18), 252 (36), 253 (5).
Kopplung eines primären Amins mit dem Keton durch eine reduzierende Aminierung: Erhalt des Trioxaquins 9
Das Keton 2 (170 mg, 0,47 mmol) und das primäre Amin 8 (150 mg, 0,60 mmol) werden in CH₂Cl₂ (10 ml) gelöst. Man gibt Natriumtriacetoxyborhydrid (125 mg, 0,59 mmol) zu. Die Mischung wird 15 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsmilieu wird anschließend mit destilliertem Wasser gewaschen; die organische Phase wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird bis zur Trockene abgedampft (Ausbeute: 69%).
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃), ppm: 8,50 (2 × d, 1H, H2'), 7,89 (2 × d, 1H, H8'), 7,78 (2 × d, 1H, H5'), 7,65-7,25 (m, 11H, H6 und 10H Phenyl), 6,35 (m, 2H, H3' und H6), 5,96 (s breit, 1H, HN9'), 5,18 (2 × s breit, 1H, H5), 3,30 (m, 3H, H₂C10' und HC8), 3,00 (2 × d, 1H, HC8), 2,74 (q, 211, H₂C13'), 2,61 (m, 2H, Cyclohexyl), 2,46 (m, 1H, HC12), 2,10-1,25 (m, 11H, 6H Cyclohexyl, HN14', H₂C11' und H₂C12').
MS (DCI/NH₃ ⁺) m/z (%): 596 (MH⁺).
Erhalt des Trioxaquindicitrats 10
Das Trioxaquin 9 (51 mg, 0,09 mmol) wird in Aceton (1 ml) gelöst. Man gibt Citronensäure (33 mg, 2,0 Äquivalente) in Aceton (1 ml) gelöst zu. Das Trioxaquindicitrat fällt aus; es wird abzentrifugiert, zweimal mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d₆), ppm: 8,56 (2 × d, 1H, H2'), 8,45 (2 × d, 1H, 115'), 7,95 (m + 2 × d, 2H, HN9' und H8'), 7,68 (m, 5H, H6' und 4H Phenyl), 7,48 (m, 6H, Phenyl), 6,72 (2 × d, 1H, H3'), 6,60 (2 × q, 1H, H6), 5,41 (2 × s breit, 1H, H5), 3,50 (m, 2H, H₂C10'), 3,55-3,10 (m, 5H, H₂C13', H₂C8 und HC12), 2,75 (d, 4H, Citrat), 2,65 (d, 4H, Citrat), 2,10-1,50 (12H, 8H Cyclohexyl, H₂C11' und H₂C12').
MS (ES) n/z (%): im positiven Modus 596,2 (M⁺)
im negativen Modus 190,8 (Citrat)
Mikro-Elementaranalyse: für C₄₈H₅₄O₁₇N₃Cl, 4 H₂O

% Theor.: C 54,78 H 5,94 N 3,99

% Exp.: C 54,88 H 5,08 N 4,06
Beispiel 4: Trioxaquine 13a und 13b
Synthese des ketonfunktionalisierten Trioxans 11
Eine Mischung von 1,4-Diphenyl-1,3-cyclopentadien (153 mg, 0,7 mmol) und Tetraphenylporphyrin (5 mg) in Dichlormethan (5 ml) wird in Gegenwart von molekularem Sauerstoff (1,15 bar) 1 h lang bei 5°C mit einer Weißlichtlampe (200 W) bestrahlt. Das Peroxid wird in quantitativer Ausbeute erhalten. Das rohe, in Dichlormethan gelöste Peroxid wird in ein Bad von –70°C eingebracht; 4 Moläquivalente Cisbicyclo(3.3.0)octan-3,7-dion (410 mg, 3,0 mmol) und 0,4 Äquivalente Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (50 μl, 0,3 mmol) werden zugegeben, und die Reaktionsmischung wird 2 h lang bei –70°C gerührt. Die Reaktion wird durch die Zugabe von Triethylamin (100 μl) beendet. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsmilieu mit destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Eine Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Eluent: Hexan/Ethylacetat, 70/30, v/v) ermögliche eine Trennung der beiden Trioxan-Isomere 11a und 11b (Gesamtausbeute: 42%).
Isomer 11a:

¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃), δ, ppm: 7,60-7,30 (m, 10H, Phenyl), 6,29 (dd, 1H, H6), 5,27 (s breit, 1H, H5), 3,21 und 3,02 (2 × d, ²J_HH = 17,0 Hz, 2 × 1H, H₂C8), 2,83 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,20 (m, 3H), 1,77 (m, 2H).
MS (DCI/NH₃ ⁺) m/z (%): 406 (MNH₄ ⁺, 100), 407 (30), 408 (8).

Isomer 11b:

¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ, ppm: 7,60-7,30 (m, 10H, Phenyl), 6,32 (dd, 1H, H6), 5,25 (s breit, 1H, H5), 3,22 und 3,02 (2 × d, ²J_HH = 17 Hz, 2 × 1H, H₂C8), 2,90 (m, 2H), 2,50-2,15 (m, 7H), 1,79 (m, 1H).
MS (DCI/NH₃ ⁺) (%): 404 (3), 405 (3), 406 (MNH₄ ⁺, 100), 407 (31), 408 (6), 409 (1).

Kopplung eines primären Amins mit dem Keton durch eine reduzierende Aminierung: Erhalt der Trioxaquine 12a und 12b
Das Keton 11a (163 mg, 0,42 mmol) und das primäre Amin 1 (120 mg, 0,54 mmol) werden in CH₂Cl₂ (15 ml) gelöst. Man gibt Natriumtriacetoxyborhydrid (114 mg, 0,54 mmol) zu. Die Mischung wird mehrere Wochen lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsmilieu mit destilliertem Wasser gewaschen; die organische Phase wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird bis zur Trockene eingedampft (Ausbeute: 66%).
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃), ppm: 8,42 (d, 1H, H2'), 7,86 (d, 1H, H8'), 7,75 (d, 1H, H5'), 7,65-7,25 (m, 11H, H6' und 10H Phenyl), 6,30 (d, 1H, H3'), 6,23 (m, 1H, H6), 6,18 (s breit, 1H, HN9'), 5,25 (s breit, 1H, H5), 3,57 (s breit, 1H, HN12'), 3,37 (m, 2H, H₂C10') HC8), 3,20 (m, 2H, HC8 und 1H Bicyclopentyl), 3,00 (m, 3H, H₂C11' und HC8), 2,75 (m, 1H, Bicyclopentyl), 2,45 (m, 2H, HC12 und 1H Bicyclopentyl), 2,20 (m, 2H, Bicyclopentyl), 1,74-1,10 (m, 5H, Bicyclopentyl).
MS (DCI/NH₃ ⁺) m/, (%): 594 (MH⁺).
Das Keton 11b (148 mg, 0,38 mmol) und das primäre Amin 1 (110 mg, 0,50 mmol) werden in CH₂Cl₂ (15 ml) gelöst. Man gibt Natriumtriacetoxyborhydrid (154 mg, 0,73 mmol) zu. Die Mischung wird eine Woche lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsmilieu mit destilliertem Wasser gewaschen; die organische Phase wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird bis zur Trockene abgedampft (Ausbeute: 68%).
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ, ppm: 8,48 (d, 1H, H2'), 7,88 (d, 1H, 118'), 7,73 (d, 1H, H5'), 7,65-7,25 (m, 11H, H6' und 10H Phenyl), 6,27 (m, 2H, H3' und H6), 6,06 (s breit, 1H, HN9'), 5,25 (s breit, 1H, H5), 3,25 (m, 2H, H₂C10'), 3,21 (d, 1H, HC8), 3,01 (d, 1H, HC8), 2,94 (m, 3H, H₂C11' und 1H Bicyclopentyl), 2,54 (m, 3H, HC 12 und 2H Bicyclopentyl), 2,10 (m, 4H, HN12' und 3H Bicyclopentyl), 1,77 (m, 1H, Bicyclopentyl), 1,25 (m, 3H, Bicyclopentyl).
MS (DCI/NH₃ ⁺) m/z (%): 594 (MH⁺, 100), 595 (44), 596 (44).
Erhalt der Trioxaquindicitrate 13a und 13b
Das Trioxaquin 12a (166 mg, 0,28 mmol) wird in Aceton (5 ml) gelöst. Man gibt Citronensäure (160 mg, 3,0 Äquivalente) in Aceton (5 ml) gelöst zu. Trioxaquindicitrat fällt aus; es wird abzentrifugiert, zweimal mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d₆), ppm: 8,63 (d, 1H, H2'), 8,40 (d, 1H, H5'), 8,00 (d, 1H, H8'), 7,70 (m, 5H, H6' und 4H Phenyl), 7,50 (m, 6H, Phenyl), 6,79 (d, 1H, H3'), 6,60 (q, 1H, H6), 5,53 (s breit, 1H, H5), 3,75 (m, 3H, H₂C10' und HC8), 3,30 (m, 2H, HC8 und HC12), 3,12 (m, 2H, H₂C11'), 2,80 (d, 4H, Citrat), 2,68 (d, 4H, Citrat), 2,39 (m, 4H, Bicyclopentyl), 2,10-1,50 (m, 6H, Bicyclopentyl).
MS (ES) m/z (%): im positiven Modus 594, 3 (M⁺).
Mikro-Elementaranalyse: für C₄₈H₅₂O₁₇N₃Cl, 1 H₂O

% Theor.: C 57,86 H 5,46 N 4,22

% Exp.: C 58,11 H 5,02 N 4,66
Das Trioxaquin 12b (153 mg, 0,26 mmol) wird in Aceton (5 ml) gelöst. Man gibt Citronensäure (150 mg, 3,0 Äquivalente) in einer Acetonlösung (5 ml) zu. Das Trioxaquindicitrat fällt aus; es wird zentrifugiert, zweimal mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ, ppm: 8,60 (d, 1H, H2'), 8,34 (d, 1H, H5'), 7,95 (d, 1H, H8'), 7,73 (m, 5H, H6' und 4H Phenyl), 7,51 (m, 6H, Phenyl), 6,73 (d, 1H, H3'), 6,60 (q, 1H, H6), 5,55 (s breit, 1H, H5), 3,69 (m, 3H, H₂C10' und HC8), 3,44 (m, 1H, HC12), 3,25 (m, 1H, HC8), 3,16 (m, 2H, H₂C11'), 2,77 (d, 4H, Citrat), 2,65 (d, 4H, Citrat), 2,55-2,05 (m, 6H, Bicyclopentyl), 1,80-1,40 (m, 4H, Bicyclopentyl).
MS (ES) m/z (%): im positiven Modus 594, 2 (M⁺)
im negativen Modus 190,9 (Citrat)
Mikro-Elementaranalyse: für C₄₈H₅₂O₁₇N₃Cl, 1 H₂O

% Theor.: C 57,86 H 5,46 N 4,22

% Exp.: C 58,19 H 5,05 N 4,17
Beispiel 5: Trioxaquine 15a und 15b
Kopplung eines primären Amins mit dem Keton durch eine reduzierende Aminierung: Erhalt der Trioxaquine 14a und 14b
Das Keton 11a (29 mg, 0,075 mmol) und das primäre Amin 8 (25 mg, 0,10 mmol) werden in CH₂Cl₂ (5 ml) gelöst. Man gibt Natriumtriacetoxyborhydrid (21 mg, 0,10 mmol) zu. Die Mischung wird 48 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsmilieu wird anschließend mit destilliertem Wasser gewaschen; die organische Phase wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird bis zur Trockene eingedampft (Ausbeute: 64%).
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ, ppm: 8,45 (d, 1H, H2'), 7,92 (d, 1H, H8'), 7,75 (d, 1H, H5'), 7,65-7,25 (m, 11H, H6' und 10H Phenyl), 6,33 (m, 2H, H3' und HN9'), 6,27 (m, 1H, H6), 5,25 (s breit, 1H, H5), 3,25 (m, 2H, H₂C10'), 3,19 (d, 1H, HC8), 3,00 (m, 2H, HC8 und 1H Bicyclopentyl), 2,8-2,0 (m, 8H, 4H Bicyclopentyl, H₂C13', HC12 und HN14'), 1,75-1,10 (m, 9H, 5H Bicyclopentyl, H₂C11' und H₂C12').
MS (DCI/NH₃ ⁺) m/z (%): 622 (MH⁺).
Das Keton 11b (26 mg, 0,07 mmol) und das primäre Amin 8 (21 mg, 0,084 mmol) werden in CH₂Cl₂ (5 ml) gelöst. Man gibt Natriumtriacetoxyborhydrid (18 mg, 0,085 mmol) zu. Die Mischung wird 48 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsmilieu wird anschließend mit destilliertem Wasser gewaschen; die organische Phase wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird bis zur Trockene abgedampft. Die erhaltene Mischung enthält 70% des Trioxaquins 12b und wird so, wie sie ist, in der folgenden Stufe eingesetzt.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ, ppm: 8,44 (d, 1H, H2'), 7,90 (d, 1H, H8'), 7,75 (d, 1H, H5'), 7,65-7,25 (m, 11H, H6' und 10H Phenyl), 6,30 (m, 3H, H3', H6 und HN9'), 5,24 (s breit, 1H, H5), 3,25 (m, 2H, H₂C10'), 3,20 (d, 1H, HC8), 3,00 (m, 1H, HC8), 2,85 (m, 1H, Bicycbpentyl), 2,65-2,0 (m, 9H, 5H Bicyclopentyl, H₂C13', HC12 und HN14'), 1,8-1,6 (m, 5H, 1H Bicyclopentyl, H₂C11' und H₂C12'), 1,24 (m, 3H, Bicyclopentyl).
Erhalt der Trioxaquindicitrate 15a und 15b
Das Trioxaquin 14a (30 mg, 0,05 mmol) wird in Aceton (0,4 ml) gelöst. Man gibt Citronensäure (22 mg, 2,4 Äquivalente) in Aceton (0,4 ml) gelöst zu. Das Trioxaquindicitrat fällt aus; es wird zentrifugiert, zweimal mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ, ppm: 8,59 (d, 1H, H2'), 8,48 (d, 1H, H5'), 8,17 (s breit, 1H, HN9'), 7,97 (d, 1H, He), 7,70 (m, 5H, H6' und 4H Phenyl), 7,50 (m, 6H, Phenyl), 6,77 (d, 1H, H3'), 6,57 (q, 1H, H6), 5,50 (s breit, 1H, H5), 3,51 (m, 3H, H₂C10' und HC8), 3,10 (m, 4H, H₂C13', HC8 und HC12), 2,78 (d, 4H, Citrat), 2,67 (d, 4H, Citrat), 2,37 (m, 4H, Bicyclopentyl), 2,10-1,50 (m, 10H, 6H Bicyclopentyl, H₂C11' und H₂C12').
MS (ES) m/z (%): im positiven Modus 622,3 (M⁺)
im negativen Modus 191,2 (Citrat)
Das Trioxaquin 14b (28 mg, Rohmischung) wird in Aceton (1 ml) gelöst. Man gibt Citronensäure (30 mg, 4,4 Äquivalente) in Aceton (2 ml) gelöst zu. Das Trioxaquindicitrat fällt aus; es wird abzentrifugiert, zweimal mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ, ppm: 8,57 (d, 1H, H2'), 8,45 (d, 1H, H5'), 7,93 (d, 1H, H8'), 7,70 (m, 5H, H6' und 4H Phenyl), 7,51 (m, 6H, Phenyl), 6,70 (d, 1H, H3'), 6,61 (q, 1H, H6), 5,52 (s breit, 1H, H5), 4,0-3,0 (m, 7H, H₂C10', H₂C13', H₂C8 und HC12), 2,75 (d, 4H, Citrat), 2,65 (d, 4H, Citrat), 2,55-2,05 (m, 6H, Bicyclopentyl), 1,90-1,30 (m, 8H, 4H Bicyclopentyl, H₂C11' und H₂C12').
MS (ES) m/z (%): im positiven Modus 622,4 (M⁺)
im negativen Modus 191,2 (Citrat)
Beispiel 6: Trioxaquin 18
Synthese des ketonfunktionalisierten Trioxans 16
Eine Mischung von α-Terpinen (420 mg, 3,0 mmol) und Tetraphenylporphyrin (5 mg) in Dichlormethan (5 ml) wird in Gegenwart von molekularem Sauerstoff (1,15 bar) 7 h lang bei 5°C mit einer Weißlichtlampe (200 W) bestrahlt. Das Peroxid wird mit quantitativer Ausbeute erhalten. Das in Dichlormethan gelöste rohe Peroxid wird in einem Bad von –70°C positioniert; 6 Moläquivalente 1,4-Cyclohexadion (2,05 g, 18,3 mmol) und 0,4 Äquivalente Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (200 μl, 1,1 mmol) werden zugegeben, und die Reaktionsmischung wird unter Rühren 2 h lang bei –70°C gehalten. Die Reaktion wird durch die Zugabe von Triethylamin (400 μl) beendet. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsmilieu mit destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Das funktionalisierte Trioxan 16 wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent Hexan/Ethylacetat), 85/15, v/v) gereinigt (Ausbeute: 38%).
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ, ppm: 5,40 (m, 1H, H6), 4,00 (m, 1H, H5), 2,67 (m, 1H), 2,41 (m, 4H), 2,22 (m, 4H), 2,00 (m, 3H), 1,50 (m, 1H), 0,99 (m, 9H).
MS (DCI/NH₃ ⁺) m/z (%): 297 (26), 298 (MNH₄ ⁺, 100), 299 (48), 300 (8), 301 (1).
Kopplung eines primären Amins mit dem Keton durch eine reduzierende Aminierung: Erhalt des Trioxaquins 17
Das Keton 16 (113 mg, 0,40 mmol) und das primäre Amin 1 (115 mg, 0,52 mmol) werden in CH₂Cl₂ (10 ml) gelöst. Man gibt Natriumtriacetoxyborhydrid (109 mg, 0,51 mmol) zu. Die Mischung wird 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsmilieu wird anschließend mit destilliertem Wasser gewaschen; die organische Phase wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird bis zur Trockene abgedampft (Ausbeute: 82%).
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ, ppm: 8,50 (2 × d, 1H, H2'), 7,92 (2 × d, 1H, H8'), 7,69 (2 × d, 1H, H5'), 7,35 (2 × dd, 1H, H6'), 6,36 (2 × d, 1H, H3'), 5,95 (s breit, 1H, HN9'), 5,41 (m, 1H, H6), 4,00 (m, 1H, H5), 3,29 (m, 2H, H₂C10'), 3,02 (m, 2H, H₂C11'), 2,63 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,20-1,90 (m, 5H), 1,85 (m, 3H), 1,50 (m, 4H), 1,02 (m, 9H).
MS (DCI/NH₃ ⁺) m/ (%): 484 (2), 485 (6), 486 (MH⁺, 100), 487 (36), 488 (42), 489 (12), 490 (2).
Erhalt des Trioxaquindicitrats 18
Das Trioxaquin 17 (45 mg, 0,09 mmol) wird in Aceton (1 ml) gelöst. Man gibt Citronensäure (53 mg, 3,0 Äquivalente) in Aceton (1 ml) gelöst zu. Trioxaquindicitrat fällt aus; es wird abzentrifugiert, zweimal mit Diethylether gewaschen, im Vakuum getrocknet.
¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ, ppm: 8,62 (2 × d, 1H, H2'), 8,35 (2 × d, 1H, H5'), 7,97 (2 × d, 1H, H8'), 7,69 (2 × dd, 1H, H6'), 6,75 (2 × d, 1H, H3'), 5,45 (m, 1H, H6), 4,17 (m, 1H, H5), 3,75 (m, 2H, H₂C10'), 3,35 (m, 2H, H₂C11'), 3,05 (m, 1H), 2,76 (d, 4H, Citrat), 2,65 (d, 4H, Citrat), 2,29 (m, 3H), 2,07 (m, 4H), 1,72 (m, 3H), 1,57 (m, 3H), 1,10 (m, 9H).
MS (ES) m/z (%): im positiven Modus 486,2 (M⁺)
Mikro-Elementaranalyse: für C₃₉H₅₂O₁₇N₃Cl

% Theor.: C 53,84 H 6,03 N 4,83

% Exp.: C 54,25 H 5,43 N 5,04
Beispiel 7: Trioxaquin 20
Kopplung eines primären Amins mit dem Keton durch eine reduzierende Aminierung: Erhalt des Trioxaquins 19
Das Keton 16 (100 mg, 0,36 mmol) und das primäre Amin 8 (115 mg, 0,46 mmol) werden in CH₂Cl₂ (10 ml) gelöst. Man gibt Natriumtriacetoxyborhydrid (101 mg, 0,48 mmol) zu. Die Mischung wird 15 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsmilieu wird anschließend mit destilliertem Wasser gewaschen; die organische Phase wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird bis zur Trockene eingedampft (Ausbeute: 62%).
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ, ppm: 8,47 (2 × d, 1H, H2'), 7,89 (2 × d, 1H, H8'), 7,74 (2 × d, 1H, H5'), 7,35 (2 × dd, 1H, H6'), 6,34 (2 × d, 1H, H3'), 5,9 5,7 (m, 1H, HN9'), 5,39 (m, 1H, H6), 4,00 (m, 1H, H5), 3,27 (m, 2H, H₂C10'), 2,70 (m, 2H, H₂C13'), 2,60-2,35 (m, 3H), 2,30-1,95 (m, 5H), 1,83 (m, 3H), 1,67 (m, 4H, H₂C11 und H₂C12'), 1,50 (m, 4H), 1,00 (m, 9H).
MS (DCI/NH₃ ⁺) m/z (%): 514 (3), 515 (MH⁺, 100), 516 (28), 517 (36), 518 (11).
Erhalt des Trioxaquindicitrats 20
Das Trioxaquin 19 (46 mg, 0,09 mmol) wird in Aceton (1 ml) gelöst. Man gibt Citronensäure (44 mg, 2,6 Äquivalente) in Aceton (1 ml) gelöst zu. Das Trioxaquindicitrat fällt aus; es wird abzentrifugiert, zweimal mit Diethylether gewaschen, im Vakuum getrocknet.
¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ, ppm: 8,56 (2 × d, 1H, H2'), 8,45 (2 × d, 1H, H5'), 7,95 (2 × d, 1H, H8'), 7,67 (2 × dd, 1H, H6'), 6,72 (2 × d, 1H, H3'), 5,45 (m, 1H, H6), 4,15 (m, 1H, H5), 3,50 (m, 2H, H₂C10'), 3,20 (m, 1H), 3,05 (m, 2H, H₂C13'), 2,76 (d, 4H, Citrat), 2,65 (d, 4H, Citrat), 2,29 (m, 3H), 2, 07 (m, 4H), 1,80 (m, 7H), 1,55 (m, 3H), 1,10 (m, 9H).
MS (ES) m/z (%): im positiven Modus 514,4 (M⁺)
Mikro-Elementaranalyse: für C₄₁H₅₆O₁₇N₃Cl

% Theor.: C 54,83 H 6,29 N 4,68

% Exp.: C 54,32 H 5,80 N 4,52
Beispiel 8: Trioxaquine 23a und 23b
Synthese von funktionalisierten Trioxanen mit einem Keton 21a, 21b und 21c
Eine Mischung aus α-Terpinen (320 mg, 2,76 mmol) und Tetraphenylporphyrin (5 mg) in Dichlormethan (10 ml) wird in Gegenwart von molekularem Sauerstoff (1,15 bar) 7 h lang bei 5°C mit einer Weißlichtlampe (200 W) bestrahlt. Das Peroxid wird in quantitativer Ausbeute erhalten. Das in Dichlormethan gelöste rohe Peroxid wird in einem Bad mit –70°C positioniert; 4 Moläquivalente Cisbicyclo(3.3.0)octan-3,7-dion (1,62 g, 11,7 mmol) und 0,5 Äquivalente Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (250 μl, 1,38 mmol) werden zugegeben, und die Reaktionsmischung wird unter Rühren 4 h lang auf –70°C gehalten. Die Reaktion wird durch die Zugabe von Triethylamin (400 μl) beendet. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsmilieu mit destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Eine Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetat, 70/30, v/v) ermöglicht die Trennung der drei Trioxanisomere 21c, 21a und 21b in der Elutionsreihenfolge (Gesamtausbeute: 35%).
Isomer 21a:

¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ, ppm: 5,37 (d breit, 1H, H6), 3,85 (d breit, 1H, H5), 3,10-2,60 (m, 3H), 2,48 (m, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,90-1,40 (m, 4H), 0,99 (m, 9H).
MS (DCI/NH₃ ⁺) m/z (%): 323 (4), 324 (MNH₄ ⁺, 100), 325 (21), 326 (5).

Isomer 21b:

¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ, ppm: 5,38 (d breit, 1H, H6), 3,88 (d breit, 1H, H5), 2,82 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,5-2,0 (m, 10H), 1,72 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,99 (m, 9H).
MS (DCIiNH₃ ⁺) m/ (%): 323 (14), 324 (MNH₄ ⁺, 100), 325 (23), 326 (5), 327 (1).

Isomer 21c:

¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ, ppm: 5,23 (m, 1H, H6), 4,40 (m, 1H, H5), 3,10-2,6 (m, 3H), 2,49 (m, 2H), 2,17 (m, 6H), 1,9-1,5 (m, 4H), 1,37 (s, 3H), 1,00 (m, 6H).
MS (DCI/NH₃ ⁺) m/z (%): 323 (26), 324 (MNH₄ ⁺, 100), 325 (19), 326 (5), 327 (1).

Kopplung eines primären Amins mit dem Keton durch eine reduzierende Aminierung: Erhalt der Trioxaquine 22a und 22b
Das Keton 21a (70 mg, 0,23 mmol) und das primäre Amin 1 (66 mg, 0,30 mmol) wurden in CH₂Cl₂ (5 ml) gelöst. Man gibt Natriumtriacetoxyborhydrid (61 mg, 0,29 mmol) zu. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Woche lang gerührt. Das Reaktionsmilieu wird anschließend mit destilliertem Wasser gewaschen, die organische Phase wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird bis zur Trockene abgedampft (Ausbeute: 70%).
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ, ppm: 8,45 (d, 1H, H2'), 7,85 (d, 1H, H8'), 7,70 (d, 1H, H5'), 7,29 (dd, 1H, H6'), 6,31 (d, 1H, H3'), 6,09 (s breit, 1H, HN9'), 5,36 (d breit, 1H, H6), 3,87 (d breit, 1H, H5), 3,31 (m, 2H, H₂C10'), 3,11 (m, 2H), 2,99 (m, 2H, H₂C11'), 2,75-2,35 (m, 3H), 2,20 (m, 6H), 1,90-1,40 (m, 4H), 1,21 (m, 2H), 0,98 (m, 9H).
MS (DCI/NH₃ ⁺) m/z (%): 512 (MH⁺, 100), 513 (32), 514 (46), 515 (15), 516 (7).
Das Keton 21b (35 mg, 0,11 mmol) und das primäre Amin 1 (32 mg, 0,14 mmol) werden in CH₂Cl₂ (5 ml) gelöst. Man gibt Natriumtriacetoxyborhydrid (30 mg, 0,14 mmol) zu. Die Mischung wird mehrere Wochen lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsmilieu mit destilliertem Wasser gewaschen; die organische Phase wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird bis zur Trockene eingedampft (Ausbeute: 75%).
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ, ppm: 8,46 (d, 1H, H2'), 7,90 (d, 1H, H8'), 7,76 (d, 1H, H5'), 7,35 (dd, 1H, H6'), 6,34 (d, 1H, H3'), 6,03 (s breit, 1H, HN9'), 5,42 (d breit, 1H, H6), 3,89 (d breit, 1H, H5), 3,26 (m, 2H, H₂C10'), 2,97 (m, 3H, HC11' und 1H), 2,7-1,9 (m, 11H), 1,70 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 0,98 (m, 9H).
MS (DCI/NH₃ ⁺) m/z (%): 510 (10), 512 (MH⁺, 100), 513 (35), 514 (51), 515 (16), 516 (7).
Erhalt der Trioxaquindicitrate 23a und 23b
Das Trioxaquin 22a (82 mg, 0,16 mmol) wird in Aceton (5 ml) gelöst. Man gibt Citronensäure (90 mg, 2,9 Äquivalente) in Aceton (5 ml) gelöst zu. Das Trioxaquindicitrat fällt aus; es wird abzentrifugiert, zweimal mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ, ppm: 8,62 (d, 1H, H2'), 8,40 (d, 1H, H5'), 7,97 (d, 1H, H8'), 7,69 (dd, 1H, H6'), 6,78 (d, 1H, H3'), 5,49 (d breit, 1H, H6), 4,02 (d breit, 1H, H5), 3,78 (m, 2H, H₂C10'), 3,65 (m, 1H), 3,32 (m, 2H, H₂C11'), 2,79 (d, 4H, Citrat), 2,68 (d, 4H, Citrat), 2,60-1,90 (m, 9H), 1,80 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,10 (m, 9H).
MS (ES) m/z (%): im positiven Modus 512,3 (M⁺)
im negativen Modus 190,8 (Citrat)
Mikro-Elementaranalyse: für C₄₁H₅₄O₁₇N₃Cl

% Theor.: C 54,95 H 6,08 N 4,69

% Exp.: C 55,07 H 6,15 N 4,52
Das Trioxaquin 22b (44 mg, 0,09 mmol) wird in Aceton (4 ml) gelöst. Man gibt Citronensäure (50 mg, 3,0 Äquivalente) in Aceton (4 ml) gelöst zu. Das Trioxaquindicitrat fällt aus; es wird abzentrifugiert, zweimal mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ, ppm: 8,62 (d, 1H, H2'), 8,36 (d, 1H, H5'), 7,96 (d, 1H, H8'), 7,70 (dd, 1H, H6'), 6,75 (d, 1H, H3'), 5,48 (d breit, 1H, H6), 4,05 (d breit, 1H, H5), 3,73 (m, 2H, H₂C10'), 3,45 (m, 1H), 3,29 (m, 2H, H₂C11'), 2,80 (d, 4H, Citrat), 2,68 (d, 4H, Citrat), 2,31 (m, 6H), 2,06 (m, 4H), 1,8-1,4 (m, 5H), 1,10 (m, 9H).
MS (ES) m/z (%): im positiven Modus 512,5 (M⁺)
im negativen Modus 191,2 (Citrat)
Mikro-Elementaranalyse: für C₄₁H₅₄O₁₇N₃Cl, 2 H₂O

% Theor.: C 52,81 H 6,27 N 4,51

% Exp.: C 52,93 H 5,49 N 5,18
Beispiel 9: Trioxaquine 25a und 25b
Kopplung eines primären Amins mit dem Keton durch eine reduzierende Aminierung: Erhalt der Trioxaquine 24a und 24b
Das Keton 21a (70 mg, 0,23 mmol) und das primäre Amin 8 (71 mg, 0,28 mmol) werden in CH₂Cl₂ (5 ml) gelöst. Man gibt Natriumtriacetoxy borhydrid (61 mg, 0,29 mmol) zu. Die Mischung wird 1 Woche lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsmilieu mit destilliertem Wasser gewaschen; die organische Phase wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird bis zur Trockene eingedampft (Ausbeute: 51%).
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ, ppm: 8,49 (d, 1H, H2'), 7,92 (m, 1H, H8'), 7,74 (m, 1H, H5'), 7,32 (m, 1H, H6'), 6,35 (m, 1H, H3'), 6,0-5,8 (m, 1H, HN9'), 5,39 (d breit, 1H, H6), 3,88 (d breit, 1H, H5), 3,26 (m, 2H, H₂C10'), 2,91 (m, 2H), 2,68 (m, 2H, H₂C11'), 2,48 (m, 3H), 2,20 (m, 6H), 1,90-1,40 (m, 8H), 1,22 (m, 2H), 0,97 (m, 9H).
MS (DCI/NH₃ ⁺) m/z (%): 538 (7), 539 (5), 540 (MH⁺, 100), 541 (37), 542 (70), 543 (21), 544 (13).
Das Keton 21b (35 mg, 0,11 mmol) und das primäre Amin 8 (40 mg, 0,16 mmol) werden in CH₂Cl₂ (5 ml) gelöst. Man gibt Natriumtriacetoxyborhydrid (33 mg, 0,16 mmol) zu. Die Mischung wird mehrere Wochen lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsmilieu wird anschließend mit destilliertem Wasser gewaschen; die organische Phase wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird bis zur Trockene eingedampft (Ausbeute: 76%).
¹H-NMR (250 MHz, CDC13) δ, ppm: 8,48 (d, 1H, H2'), 7,90 (d, 1H, H8'), 7,75 (d, 1H, H5'), 7,33 (dd, 1H, H6'), 6,33 (d, 1H, H3'), 6,02 (s breit, 1H, HN9'), 5,41 (d breit, 1H, H6), 3,90 (d breit, 1H, H5), 3,25 (m, 2H, H₂C10'), 2,93 (m, 1H), 2,67 (m, 2H, H₂C11'), 2,45 (m, 3H), 2,20 (m, 6H), 2,00 (m, 2H), 1,8-1,6 (m, 6H), 1,48 (m, 1H), 1,25 (m, 2H), 1,00 (m, 9H).
MS (DCI/NH₃ ⁺) m/z (%): 538 (10), 539 (9), 540 (MH⁺, 100), 541 (40), 542 (67), 543 (23), 544 (14).
Erhalt der Trioxaquindicitrate 25a und 25b
Das Trioxaquin 24a (63 mg, 0,12 mmol) wird in Aceton (5 ml) gelöst. Man gibt Citronensäure (70 mg, 3,0 Äquivalente) in Aceton (5 ml) gelöst zu. Das Trioxaquindicitrat fällt aus; es wird abzentrifugiert, zweimal mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d₆), ppm: 8,58 (d, 1H, H2'), 8,49 (d, 1H, H5'), 8,14 (s breit, 1H, HN9'), 7,97 (d, 1H, H8'), 7,70 (dd, 1H, H6'), 6,77 (d, 1H, H3'), 5,48 (d breit, 1H, H6), 4,03 (d breit, 1H, H5), 3,50 (m, 2H, H₂C10'), 3,36 (m, 1H), 3,04 (m, 2H, H₂C13'), 2,75 (d, 4H, Citrat), 2,65 (d, 4H, Citrat), 2,60-1,95 (m, 9H), 1,90-1,45 (m, 1OH), 1,10 (m, 9H).
MS (ES) m/z (%): im positiven Modus 540,3 (M⁺)
im negativen Modus 191,2 (Citrat)
Mikro-Elementaranalyse: für C₄₃H₅₈O₁₇N₃Cl

% Theor.: C 55,88 H 6,33 N 4,55

% Exp.: C 55,35 H 6,27 N 4,37
Das Trioxaquin 24b (47 mg, 0,09 mmol) wird in Aceton (4 ml) gelöst. Man gibt Citronensäure (50 mg, 3,0 Äquivalente) in Aceton (4 ml) gelöst zu. Das Trioxaquindicitrat fällt aus; es wird zentrifugiert, zweimal mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ, ppm: 8,58 (d, 1H, H2'), 8,45 (d, 1H, H5'), 8,01 (s breit, 1H, HN9'), 7,95 (d, 1H, H8'), 7,69 (dd, 1H, H6'), 6,75 (d, 1H, H3'), 5,47 (d breit, 1H, H6), 4,05 (d breit, 1H, H5), 3,48 (m, 2H, H₂C10'), 3,35 (m, 1H), 3,03 (m, 2H, H₂C13'), 2,76 (d, 4H, Citrat), 2,65 (d, 4H, Citrat), 2,30 (m, 6H), 2,06 (m, 4H), 1,9-1,4 (m, 9H), 1,09 (m, 9H).
MS (ES) m/z (%): im positiven Modus 540,4 (M⁺)
im negativen Modus 191,0 (Citrat)
Mikro-Elementaranalyse: für C₄₃H₅₈O₁₇N₃Cl, 1 H₂O

% Theor.: C 54,80 H 6,42 N 4,46

% Exp.: C 54,93 H 6,01 N 4,44
Beispiel 10: Trioxaquine 28a und 28b
Synthese von mit einem Keton 26a und 26b funktionalisierten Trioxanen
Eine Mischung von 1,3-Cyclohexadien (400 mg, 5 mmol) und Tetraphenylporphyrin (5 mg) in Dichlormethan (10 ml) wird in Gegenwart von molekularem Sauerstoff (1,15 bar) 5 h lang mit einer Weißlichtlampe (200 W) bestahlt. Das Peroxid wird in quantitativer Ausbeute erhalten. Das rohe Peroxid in einer Dichlormethanlösung wird in einem Bad von –70°C positioniert; 4 Moläquivalente 1,4-Cyclohexandion (2,3 g, 20 mmol) und 0,5 Äquivalente Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (500 μl, 2,8 mmol) werden zugegeben, und die Reaktionsmischung wird 4 h lang unter Rühren auf –70°C gehalten. Die Reaktion wird durch die Zugabe von Triethylamin (1000 μl) beendet. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsmilieu mit destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Eine Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetat, 70/30, v/v) ermöglicht die Trennung der beiden Trioxanisomere 26a und 26b (Gesamtausbeute: 2%).
Isomer 26a: ¹H-NMR (250 MHz, CDC13) δ, ppm: 5,70 (m, 1H, H6), 5,57 (m, 1H, H7), 4,50 (m, 1H, H5), 4,25 (ddd, 1H, H10), 2,68 (m, 1H), 2,45 (m, 5H), 2,32 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,55 (m, 1H).
MS (DCI/NH₃ ⁺) m/z (%): 241 (2), 242 (MNH₄ ⁺, 100), 243 (16), 244 (5).
Isomer 26b: ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ, ppm: 6,00 (m, 1H), 5,73 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,60-1,80 (m, 12H).
MS (DCI/NH₃ ⁺) m/z (%): 241 (2), 242 (MNH₄ ⁺, 100), 243 (17), 244 (5).
Kopplung eines primären Amins mit dem Keton durch eine reduzierende Aminierung: Erhalt der Trioxaquine 27a und 27b
Das Keton 26a (9 mg, 0,04 mmol) und das primäre Amin 1 (12 mg, 0,05 mmol) werden in CH₂Cl₂ (3 ml) gelöst. Man gibt Natriumtriacetoxyborhydrid (21 mg, 0,10 mmol) zu. Die Mischung wird 15 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsmilieu wird anschließend mit destilliertem Wasser gewaschen; die organische Phase wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird bis zur Trockene eingedampft (Ausbeute: 35%).
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ, ppm: 8,49 (d, 1H, H2'), 7,93 (2 × d, 1H, H8'), 7,75 (2 × d, 1H, H5'), 7,37 (m, 1H, H6'), 6,35 (m, 2H, H3' und HN9'), 5,66 (d breit, 1H, H6), 5,55 (d breit, 1H, H7), 4,48 (d breit, 1H, H5), 4,15 (d breit, 1H, H10), 3,38 (m, 2H, H₂C10'), 3,10 (m, 2H, H₂C11'), 2,67 (m, 2H), 2,49 (m, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,10-1,30 (m, 7H).
MS (DCI/NH₃ ⁺) m/z (%): 430 (MH⁺, 100), 431 (30), 432 (47).
Das Keton 26b (7 mg, 0,03 mmol) und das primäre Amin 1 (15 mg, 0,07 mmol) werden in CH₂Cl₂ (5 ml) gelöst. Man gibt Natriumtriacetoxyborhydrid (12 mg, 0,06 mmol) zu. Die Mischung wird anschließend 34 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsmilieu mit destilliertem Wasser gewaschen; die organische Phase wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird bis zur Trockene eingedampft (Ausbeute: 45%).
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ, ppm: 8,50 (2 × d, 1H, H2'), 7,92 (2 × d, 1H, H8'), 7,70 (2 × d, 1H, H5'), 7,36 (2 × dd, 1H, H6'), 6,34 (2 × d, 1H, H3'), 6,06 (s breit, 1H, HN9'), 5,99 (m, 1H, H6), 5,72 (m, 1H, H7), 4,41 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,32 (m, 2H, H₂C10'), 3,05 (m, 2H, H₂C11'), 2,63 (m, 2H), 2,30 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 2,00-1,35 (m, 7H).
MS (DCI/NH₃ ⁺) m/Z (%): 428 (15), 429 (9), 430 (MH⁺, 100), 431 (30), 432 (49), 433 (14).
Erhalt des Trioxaquindicitrats 28b
Das Trioxaquin 27b (6 mg, 0,014 mmol) wird in Aceton (1 ml) gelöst. Man gibt Citronensäure (10 mg, 3,7 Äquivalente) in Aceton (1 ml) gelöst zu. Das Trioxaquindicitrat fällt aus; es wird zentrifugiert, zweimal mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ, ppm: 8,65 (d, 1H, H2'), 8,37 (d, 1H, H5'), 7,98 (d, 1H, H8'), 7,69 (dd, 1H, H6'), 6,75 (d, 1H, H3'), 6,05 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,75 (m, 2H, HC10'), 3,34 (m, 3H, H, C13' und 1H), 2,80 (d, 4H, Citrat), 2,68 (d, 4H, Citrat), 2,50-1,50 (m, 12H).
MS (ES) m/z (%): im positiven Modus 430, 2 (M⁺)
im negativen Modus 191, 2 (Citrat)
Mikro-Elementaranalyse: für C₃₅H₄₄O₁₇N₃Cl

% Theor.: C 51,65 H 5,45 N 5,17

% Exp.: C 51,69 H 5,18 N 4,66
Beispiel 11: Trioxaquin 32
Synthese des Oxoaldehyd-4-oxopentanals 29
Zu einer Suspension von Pyridiniumchlorchromat (PCC) (6,4 g, 30 mmol) in Dichlormethan (25 ml) gibt man langsam 3-Acetylpropan-1-ol (2,0 g, 20 mmol). Die Reaktionsmischung wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Ether an Kieselgel filtriert. Der schwarze Rückstand wird zweimal mit Ether gewaschen, und die filtrierten Etherphasen werden vereinigt und eingedampft. Der Aldehyd wird in Form einer dunklen Flüssigkeit erhalten (Reinheit 80%, Ausbeute 84%).
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ, ppm: 9,75 (s, 1H), 2,70 (s breit, 4H), 2,14 (s, 3H).
Synthese eines mit dem Keton 30 funktionalisierten Trioxans
Eine Mischung von 2,3-Dimethylbut-2-en (270 mg, 3,2 mmol) und Tetraphenylporphyrin (5 mg) in Dichlormethan (5 ml) wird in Gegenwart von molekularem Sauerstoff (1,15 bar) 7 h lang bei 5°C mit einer Weißlichtlampe (200 W) bestrahlt. Das Peroxid wird in quantitativer Ausbeute erhalten. Zu dem in Dichlormethan gelösten rohen Peroxid gibt man 7 Moläquivalente 4-Oxopentanal 29 (2,2 g, 22 mmol) und mehrere Tropfen Trifluoressigsäure, CF₃COOH. Die Mischung wird 90 min lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend werden 2 Äquivalente N-Iodsuccinimid (1,35 g, 6 mmol) zugegeben, und 2 Äquivalente N-Iodsuccinimid (1,35 g, 6 mmol) werden zugegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 3 h lang unter Lichtausschluss gerührt, wonach das Reaktionsmilieu mit 20%igem Natriumthiosulfat gewaschen und anschließend das Wasser abdestilliert wird. Nach einem Trocknen über Natriumsulfat wird bis zur Trockene eingedampft, das funktionalisierte Trioxan 30 wird mittels Säulenchromatographie an Aluminiumoxid (Eluent: Hexan/Ether, 50/50, v/v) gereinigt (Ausbeute: 14%).
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ, ppm: 5,39 (t, 1H, H3), 3,31 (d, ²J_HH = 11 Hz, 1H, HC10), 3,12 (d, ²J_HH = 11 Hz, 1H, HC10), 2,55 (m, 2H, H₂C12), 2,15 (s, 3H, H₃C14), 1,83 (m, 2H, H₂C11), 1,48 (2 s, 6H, H₃C8 und H₃C7), 1,06 (s, 3H, H₃C9).
MS (DCI/NH₃ ⁺) m/z (%): 359 (22), 360 (MNH₄ ⁺, 100), 361 (14), 362 (2).
Kopplung eines primären Amins mit dem Keton durch eine aminierende Reduktion: Erhalt des Trioxaquins 31
Das Keton 30 (13 mg, 0,04 mmol) und das primäre Amin 1 (15 mg, 0,07 mmol) werden in CH₂Cl₂ (4 ml) gelöst. Man gibt Natriumtriacetoxyborhydrid (11 mg, 0,05 mmol) zu. Die Mischung wird 7 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsmilieu mit destilliertem Wasser gewaschen; die organische Phase wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird bis zur Trockene abgedampft (Ausbeute: 59%).
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ, ppm: 8,50 (d, 1H, H2'), 7,95 (d, 1H, 118'), 7,72 (d, 1H, H5'), 7,39 (2 × dd, 1H, H6'), 6,37 (2 × d, 1H, H3'), 6,00 (s breit, 1H, HN9'), 5,37 (t, 1H, H3), 3,30 (m, 3H, H₂C10' und HC10), 3,11 (d, 2J_HH = 11 Hz, 1H, HC10), 3,00 (m, 2H, H₂C11'), 2,74 (m, 1H, HC13), 1,8 (s breit, 1H, HN12'), 1,65-1,55 (m, 4H, H₂C11 und H₂C12), 1,50 (2 s, 6H, H₃C8 und H₃C7), 1,10 (d, 3H, H₃C14), 1,05 (s, 3H, H₃C9).
MS (DCI/NH₃ ⁺) m/z (%): 547 (6), 548 (MH⁺, 100), 549 (29), 550 (37), 551 (9).
Erhalt des Trioxaquindicitrats 32
Das Trioxaquin 31 (40 mg, 0,073 mmol) wird in Aceton (1 ml) gelöst. Man gibt Citronensäure (52 mg, 3,7 Äquivalente) in Aceton (1 ml) gelöst zu. Das Trioxaquindicitrat fällt aus; es wird abzentrifugiert, zweimal mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ, ppm: 8,63 (d, 1H, H2'), 8,37 (d, 1H, H5'), 7,99 (d, 1H, H8'), 7,71 (dd, 1H, H6'), 6,77 (d, 1H, H3'), 5,37 (t, 1H, H3), 3,70 (m, 4H, H₂C10', HC10 und HC13), 3,34 (m, 3H, H₂C11' und HC10), 2,78 (d, 4H, Citrat), 2,67 (d, 4H, Citrat), 2,0-1,6 (m, 4H), 1,54-1,35 (m, 6H), 1,22 (m, 6H).
MS (ES) m/z (%): im positiven Modus 548,2 (M⁺)
im negativen Modus 191,2 (Citrat)
Mikro-Elementaranalyse: für C₃₄H₄₇O₁₇N₃ClI

% Theor.: C 43,81 H 5,08 N 4,51

% Exp.: C 44,08 H 4,69 N 4,72
Beispiel 12: Trioxaquin 34
Kopplung eines primären Amins mit dem Keton durch eine reduktive Aminierung: Erhalt des Trioxaquins 33
Das Keton 30 (23 mg, 0,07 mmol) und das primäre Amin 8 (27 mg, 0,11 mmol) werden in CH₂Cl₂ (5 ml) gelöst. Man gibt Natriumtriacetoxyborhydrid (27 mg, 0,13 mmol) zu. Die Mischung wird 10 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsmilieu wird anschließend mit destilliertem Wasser gewaschen; die organische Phase wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird bis zur Trockene abgedampft (Ausbeute: 10%).
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ, ppm: 8,50 (d, 1H, H2'), 7,90 (d, 1H, H8'), 7,75 (d, 1H, H5'), 7,34 (2 × dd, 1H, H6'), 6,38 (2 × d, 1H, H3'), 6,00-5,70 (s breit, 1H, HN9'), 5,35 (t, 1H, H3), 3,30 (m, 3H, H₂C10' und HC10), 3,11 (d, 2J_HH = 11 Hz, 1H, HC10), 2,71 (m, 2H, H₂C13'), 2,51 (m, 1H, HC13), 1,78 (m, 4H), 1,65 (m, 4H), 1,48 (2 s, 6H, H₃C8 und H₃C7), 1,25 (m, 3H), 1,09 (s, 3H, H₃C9).
MS (DCI/NH₃ ⁺) m/z (%): 576 (MH⁺).
Erhalt des Trioxaquindicitrats 34
Das Trioxaquin 33 (20 mg, 0,035 mmol) wird in Aceton (1 ml) gelöst. Man gibt Citronensäure (24 mg, 4,5 Äquivalente) in Aceton (1 ml) gelöst zu. Das Trioxaquindicitrat fällt aus; es wird abzentrifugiert, zweimal mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ, ppm: 8,62 (d, 1H, H2'), 8,46 (d, 1H, H5'), 7,96 (m, 2H, H8' und HN9'), 7,70 (m, 1H, H6'), 6,73 (d, 1H, H3'), 5,50 (t, 1H, H3), 4,0-3,0 (m, 7H, H₂C10', H₂C13', H₂C10 und HC13), 2,77 (d, 4H, Citrat), 2,66 (d, 4H, Citrat), 1,9-1,6 (m, 8H), 1,53 (m, 6H), 1,4-1,1 (m, 6H).
MS (ES) m/z (%): im positiven Modus 576,2 (M⁺)
Beispiel 13: Untersuchung der Antimalaria-Wirkung von Trioxaquinen auf P. falciparum.
Hiernach sind die Ergebnisse aufgeführt, die in vitro an P. fulciparum erhalten wurden, die in humanen Eryhtrozyten kultiviert worden waren.
Experimenteller Teil
Die Stämme von P. falciparum werden gemäß dem Verfahren von Trager und Jensen (5) mit den folgenden Modifikationen (6) kontinuierlich kultiviert: Die Parasiten werden in roten Blutkörperchen (O±) gehalten, die in einem Milieu RPMI 1640, das mit 25 mM HEPES + 30 ml NaHCO₃ versetzt ist und 5% des humanen Serums AB+ als Ergänzung enthält, auf 1% verdünnt sind. Die Parasitenpopulationen sind durch Flotation mit einer Gelatinelösung und anschließend eine Lyse mit 5%iges D-Sorbit (7,8) auf eine Periode von 4 h synchronisiert. Der nigerianische Stamm wird als chloroquin-empfindlich betrachtet, und die Stämme FcM29-Kamerun und FcB1-Kolumbien sind chloroquinon-resistent (CI₅₀ für Chloroquin > 100 nM) (9, 10). Die Tests der Antimalaria-Wirkung erfolgen mittels des radioaktiven Mikroverfahrens nach Desjardins (11). Die Versuche werden dreifach auf Mikroplatten mit 96 Vertiefungen durchgeführt, wobei die Ablesungen bei einem Hämatokritwert von 1% und einer Parasitämie von 0,5–1% erfolgen. Bei jedem Versuch werden die Parasiten mit abnehmenden Konzentrationen des Medikaments entweder 32 h oder 72 h lang inkubiert (als Referenz enthalten 4 Vertiefungen Chloroquindiphosphat). Die erste Verdünnung des Medikaments erfolgt mit 10 mg/ml in Dimethylsulfoxid, und die folgenden Verdünnungen werden mit RPMI 1640 durchgeführt. Das Wachstum der Parasiten wird durch Einarbeitung von tritiiertem Hypoxanthin im Vergleich zur Einarbeitung in Abwesenheit des Medikaments (als 100% angenommen) gemessen, und die CI₅₀-Werte werden graphisch bestimmt, indem der Prozentwert der Hemmung als Funktion der Konzentration des Medikaments aufgezeichnet wird. Die IC₅₀, die nach 32 h, derjenigen Zeitdauer, die dem Ende des Trophozytenstadiums am nächsten ist, gemessen wird, ermöglicht die Bestimmung des Einflusses der Verbindung auf die Reifung des Parasiten, die nach 72 h gemessene IC₅₀ entspricht der Dauer von 1,5 Lebenszyklen des Parasiten in roten Blutkörperchen, was auf eine mögliche Auswirkung auf die Reinvasion von Erythrozyten hindeutet.
Strukturen von getesteten Trioxaquinen:
Ergebnisse
Die Trioxaquine 9, 3 und 6 sowie das Trioxaquincitrat 4 wurden unabhängig an den nigerianischen Stämmen FcB1 und FcM29 getestet; die erhaltenen Ergebnisse wurden mit denjenigen für Chloroquindiphosphat und denjenigen von zwei Fragmenten von Trioxaquinen verglichen: dem Chinolinamin 1 (n = 2) und dem Trioxanketon 2.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst: Tabelle. Für 9, 3, 6, 4 gemessene CI₅₀-Werte, unabhängig an drei Stämmen von Plasmodium falciparum getestet.

^aCQR = chloroquin-resistenter Stamm. CQR + = stark chloroquin-resistenter Stamm, CQS = chloroquin-empfindlicher Stamm. ^b nicht bestimmt. ^e zum Vergleich aufgeführt.

Die für die Verbindungen 3, 4, 6 und 9 aufgeführten CI⁵⁰-Werte liegen zwischen 5 und 50 ng/ml, was Konzentrationen von 8 bis 86 nM entspricht.
Sowohl bei den chloroquin-empfindlichen als auch bei den chloroquin-resistenten Stämmen (mit Ausnahme von 6 beim empfindlichen nigerianischen Stamm) sind Trioxaquin-Proben sind aktiver als Chloroquin. Die erhöhte Wirksamkeit von 9, 3 und 4 gegenüber den empfindlichen und resistenten Stämmen, die der Wirkung nicht nur von Chloroquin, sondern auch derjenigen der beiden Fragmente, dem Chinolinamin 1 (n = 2) und dem Trioxanketon 2, bei weitem überlegen ist, deutet auf eine beträchtliche synergetische Wirkung zwischen dem Trioxan- und dem Chloroquinolin-Fragment dieser Verbindungen hin.
Die Citratform von Verbindung 4 erhöht die Löslichkeit im wässrigen Medium beträchtlich, wobei sie eine erhöhte Wirksamkeit erhält. Die Protonierung mit anderen Säuren als Citronensäure führt zu Salzen mit denselben Vorteilen (Hydrochlorid, Sulfat, Tartrat).
Die geringen CI₅₀-Werte, die mit dem Trioxaquin 3 bei den Stämmen FcB1, FcM29 bzw. beim nigerianischen Stamm (9 nM, 18 nM bzw. 1,8 nM) sowie mit 9 beim Citrat 4 erhalten wurden, deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit dieser Verbindungen über ein großes Spektrum von Parasiten erhalten bleibt.
Beispiel 14: Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen auf der Grundlage von erfindungsgemäßen Molekülen

– in Form von teilbaren Tabletten • Wirkstoff: 100 mg • Trägermittel: Stärke, Kieselsäuregel, pulverisierter stärkehaltiger Zucker, Gelatine, Magnesiumstearat.
– in Form von Filmtabletten • Wirkstoff: 300 mg • Trägermittel: Kern: Weizenstärke, pulverisierter stärkehaltiger Zucker (pulverförmige Saccharose, mit Stärke versetzt), Kieselsäuregel, Gelatine, Magnesiumstearat. Umhüllung: Methylhydroxypropylcellulose, Polyoxyethylenglycol 20 000
– in Form von Sirupen • Wirkstoff: 25 mg/ml • Trägermittel: Citronensäure, Saccharose, Kaffeeextrakt, Karamell, gereinigtes Wasser.
– in Form von injizierbaren Lösungen • Wirkstoff: 100 mg für eine 1-ml-Ampulle, 200 mg für eine 2-ml-Ampulle, 400 mg für eine 4-ml-Ampulle. • Trägermittel: Natriumchlorid und Wasser für injizierbare Präparate.
– in Form von 25%igen injizierbaren Lösungen • Wirkstoff: 500 mg • Trägermittel: Milchsäure (löslichmachendes Mittel), Ameisensäure, Wasser für injizierbare Präparate. Konservierungsmittel: wasserfreies Natriumsulfit, entsprechend 0,61 mg/Amp. Schwefeldioxid
– in Form von trinkbaren Suspensionen mit 100 mg/ml • Wirkstoff: 20 mg/ml • Trägermittel: mikrokristalline Cellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, Propylenglycol, Sorbit, wasserfreie Citronensäure, Natriumcitrat, Natriumbenzoat, Banane-Vanille-Aroma, Dimethylpolysiloxan-Emulsion, gereinigtes Wasser.

Beispiel 15:
Wirkung des Trioxaquincitrats 4 auf humane Isolate
Das Trioxaquincitrat 4 mit der Bezeichnung DU-1102 wurde an humanen Isolaten von Plasmodium falciparum getestet, von denen bestimmte gegenüber Chloroquinon und/oder Pyrimethamin resistent sind. Die erhaltenen Werte der Konzentration, bei der 50% gehemmt werden, CI₅₀, betragen 11 bis 68 ng/ml, was einem geometrischen Mittel von 41 ng/ml, d. h. 43 nM, entspricht.
Die Wirkung von DU-1102 auf diese Isolate ist von ihrer Empfindlichkeit oder ihrer Resistenz gegenüber anderen getesteten Antimalariamitteln unabhängig.
Es gibt keine Korrelation zwischen DU-1102 einerseits und Chloroquin oder Pyrimethamin andererseits, was auf das Fehlen einer Wahrscheinlichkeit für eine Kreuzresistenz zwischen DU-1102 und diesen bereits eingesetzten Antimalariamitteln hindeutet.
Diese Ergebnisse deuten auf eine gute Wirkung von Trioxaquinen auf die Wildstämme von P. falciparum hin. Wirkung des nachfolgend veranschaulichten Trioxaquincitrats DU-1302:

2.1. In vitro weist diese Verbindung eine Wirkung CL₅₀ = 6 nM auf P. falciparum in Kultur auf.
2.2. Das Trioxaquincitrat DU-1302 ist in vivo bei Mäusen wirksam, die mit P. vinckei infiziert sind (als "4-Tage-"Test bezeichnet: Behandlung an 4 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend 24 h nach der Inokulation des Parasiten), – DE₅₀ = 5 mg/kg/Tag, d. h. 6 μmol/kg/Tag, intraperitoneal, ohne dass in 2 Monaten ein Wiederausbruch beobachtbar ist, – DE₅₀ = 18 mg/kg/Tag, d. h. 20 μmol/kg/Tag, oral.
2.3. Das Trioxaquincitrat DU-1302 weist nach einer oralen Verabreichung von 100 mg/kg/Tag an drei aufeinanderfolgenden Tagen an gesunde Mäuse keine offensichtliche Toxizität auf.

3. Fehlen einer Mutagenität der Trioxaquincitraten DU-1102 und DU-1302
Die beiden obigen Verbindungen induzierten keine DNA-Reparatur (keine SOS-Reaktion in E. coli GE864 bei Konzentration von 5, 10, 15 und 20 μM: beim verwendeten Puffer handelt es sich um 3 μM Mitomycin C). Sie sind daher für E. coli bei diesen Konzentrationen nichtmutagen. Formeln von Verbindungen, deren Synthese in den Beispielen beschrieben ist

Claims

Doppelmoleküle, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Kopplungsprodukte handelt, die der Formel (I)
entsprechen, wobei – A einen Molekülrest mit einer Antimalariawirkung der Gruppe darstellt, die Folgendes umfasst: – einen stickstoffhaltigen Heterocyclus, der aus einem Aminochinolin der folgenden Formel (II) oder einem 1,5-Naphthyridin der folgenden Formel (III) ausgewählt ist,
wobei – R₃ einen oder mehrere identische oder verschiedene Substituenten darstellt, die verschiedene Positionen einnehmen, wobei mindestens einer ein Halogenatom, eine -OH-Gruppe, eine -CF₃-Gruppe, einen Arylrest, einen C1- bis C5-Alkyl- oder Alkoxyrest, eine -NO₂-Gruppe darstellt und der oder die anderen Substituenten eine dieser Bedeutungen haben oder ein Wasserstoffatom darstellen, – R₄ einen linearen, verzweigten oder cyclischen C1- bis C5-Alkylrest oder ein Wasserstoffatom darstellt, – einen Rest der Formel (IV) R₅-CHOH, wobei R⁵ einen Arylrest oder einen stickstoffhaltigen Heterocyclus darstellt, – einen Phenol-2(aminomethyl)-Rest der Formel (V)
wobei R₃ oben definiert ist, und R_a und R_b, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder einen C1- bis C5-Rest darstellen, – einen Biguanidrest, der aus den Proguanilderivaten der Formel (VI)
oder dem Cycloguanil der Formel (VII),
wobei R₃ oben definiert ist, ausgewählt ist, – einen Pyrimidinrest und insbesondere ein Pyrimethamin der Formel
oder der Formel (IX)
wobei R₃ wie oben definiert ist, – einen Pyrimidinrest, – einen Acridinrest der Formel (X)
wobei R₃ und R₄ oben definiert sind, – Y₁ und Y₂, die gleich oder verschieden sind, eine lineare oder verzweigte C1- bis C5-Alkylenkette darstellen, die gegebenenfalls einen oder mehrere Amin-, Amid- Sulfonamid-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Ether- oder Thioetherreste enthält, wobei diese C1- bis C5-Alkylenkette gegebenenfalls durch einen C1- bis C5-Alkylrest substituiert sein kann, wobei entweder Y₁ oder Y₂ fehlen kann, – U eine Amin-, Amid-, Sulfonamid-, Carboxyl-, Ether- oder Thioetherfunktion sein kann, wobei diese Funktion die Verbindung zwischen Y₁ und Y₂ gewährleistet, – Z₁ und Z₂, die gleich oder verschieden sind, einen Arylen- oder einen linearen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten, Alkylenrest darstellen, wobei entweder Z₁ oder Z₂ fehlen kann oder die Gesamtheit aus Z₁ + Z₂ eine polycyclische Struktur darstellt, die die Verbindungskohlenstoffe Ci und Cj einschließt, – R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine funktionelle Gruppe darstellen, die dazu fähig ist, die Wasserlöslichkeit des Doppelmoleküls zu erhöhen, und vorzugsweise aus -COOH, -OH, -N(R_a, R_b) ausgewählt sind, wobei R_a und R_b oben definiert sind, – R_x und R_y ein cyclisches Peroxid mit 4 bis 8 Gliedern bilden, das 1 oder 2 zusätzliche Sauerstoffatome in der cyclischen Struktur umfassen kann, wobei Cj einer der Eckpunkte des cyclischen Peroxids ist, oder – R_x oder R_y ein cyclisches Peroxid mit 4 bis 8 Gliedern darstellt, das in der cyclischen Struktur 1 oder 2 zusätzliche Sauerstoffatome oder einen oder mehrere identische oder verschiedene Substituenten R₃ umfassen kann, die im Ring beliebige verschiedene Positionen einnehmen, wobei mindestens eines davon ein Halogenatom, eine -OH-Gruppe, eine -CF₃-Gruppe, einen Arylrest, einen C1- bis C5-Alkyl- oder Alkoxyrest, eine -NO₂-Gruppe darstellt, wobei der oder die anderen Substituenten eine dieser Bedeutungen hat oder ein Wasserstoffatom darstellt, die Kohlenstoff-Eckpunkte des cyclischen Peroxids gegebenenfalls durch einen oder mehrere durch R₃ definierten Substituenten substituiert sein können, zwei benachbarte Substituenten eine cyclische, gesättigte oder ungesättigte Struktur mit 5 oder 6 Gliedern bilden können, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Substituenten R₃ in einer beliebigen Position substituiert sein kann, wobei der andere Substituent, R_x oder R_y, R₃ sein kann, und deren Additionssalze mit pharmakologisch annehmbaren Säuren.
Moleküle nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A einen stickstoffhaltigen Heterocyclus darstellt, der ausgewählt ist aus einem Aminochinolin der folgenden Formel (II) oder einem 1,5-Naphthyridin der folgenden Formel (III)
wobei – R₃ einen oder mehrere identische oder verschiedene Substituenten darstellt, die beliebige Positionen einnehmen, wobei mindestens einer davon ein Halogenatom, eine -OH-Gruppe, eine -CF₃-Gruppe, einen Arylrest, einen C1- bis C5-Alkyl- oder Alkoxyrest, eine -NO₂-Gruppe darstellt, wobei der oder die anderen Substituenten eine dieser Bedeutungen haben oder ein Wasserstoffatom sind, – R₄ einen linearen, verzweigten oder cyclischen C1- bis C5-Alkylrest oder ein Wasserstoffatom darstellt.
Moleküle nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A einen Rest der Formel (IV) R₅-CHOH- (IV)veranschaulicht, wobei R⁵ einen Arylrest oder einen stickstoffhaltigen, heterocyclischen Rest darstellt.
Moleküle nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R⁵ ein 9-Phenanthrenyl- oder 4-Chinolinylrest ist, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere R₃-Gruppen substituiert ist.
Moleküle nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A einen Phenol-2-(aminomethyl)-Rest der Formel (V)
darstellt, in dem R₃, R_a und R_b wie in Anspruch 1 definiert sind.
Moleküle nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A einen Biguanidrest darstellt, der aus den Proguanilderivaten der Formel (VI)
oder den Cycloguanilderivaten der Formel (VII)
ausgewählt ist, wobei R₃ wie in Anspruch 1 definiert ist.
Moleküle nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A einen Pyrimidinrest und insbesondere das Pyrimethamin der Formel (VIII)
oder der Formel (IX)
darstellt, wobei R₃ wie in Anspruch 1 definiert ist.
Moleküle nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A einen Acridinrest der Formel (X)
darstellt, wobei R₃ und R₄ jeweils wie in den Ansprüchen 1 und 2 definiert sind.
Moleküle nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R_x und R_y zusammen ein cyclisches Peroxid bilden.
Moleküle nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R_x und R_y ein Trioxan darstellen, das durch einen oder mehrere Substituenten R₃ substituiert ist.
Moleküle nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass R₃ einen einzigen Substituenten darstellt, wobei dieser Substituent ein aus F, Cl, Br, I ausgewähltes Halogenatom ist, oder 2 Substituenten darstellt, die beliebige Positionen einnehmen, wobei einer davon ein aus F, Cl, Br, I ausgewähltes Halogenatom und der andere eine Alkoxygruppe darstellt.
Moleküle nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass Z₁ und Z₂ einen Cyclohexyl- oder Biscyclopentylrest darstellen.
Verfahren zur Herstellung von Doppelmolekülen nach Anspruch 1, wobei A ein Aminochinolin ist und R_x und R_y ein Trioxan bilden, gekennzeichnet durch a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XI)
wobei R₃ wie oben definiert ist und "hal" ein Halogenatom darstellt, mit einem Diaminderivat der Formel (XII) R₄-NH-Y₁-U₁ (XII)wobei R₄ und Y₁ wie oben definiert sind und U₁ eine -NH₂-Gruppe darstellt, die zum Erhalt einer Verbindung der Formel (XIII)
führt, wobei R₃, R₄ und Y₁ wie oben definiert sind, b) die Bestrahlung in Gegenwart von molekularem Sauerstoff und einem Photosensibilisator eines Derivats der folgenden Formel (XIV) bis (XVII),
gefolgt von der Reaktion mit einem Diketon wie dem 1,4-Cyclohexadion der Formel (XVIII) oder dem cis-Bicyclo[3.3.0]octan-3,7-dion der Formel (XIX),
die zu ketonfunktionalisierten Trioxanen der allgemeinen Formel (XX)
führt, wobei Z₁, Z₂ und R₃ wie oben definiert sind, c) die Kopplung des Derivats der Formel (XIII) mit dem Trioxan der Formel (XX) durch eine reduktive Aminierung, gegebenenfalls gefolgt von einer Umsetzung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wodurch das Kupplungsprodukt in Form eines Salzes erhalten wird.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine wirksame Menge mindestens eines Kopplungsprodukts wie demjenigen, das in einem der Ansprüche 1 bis 12 definiert ist, zusammen mit einem inerten pharmazeutischen Hilfsmittel enthalten.
Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 14, die oral, rektal oder injizierbar verabreichbar sind.
Zusammensetzungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie mit Hinblick auf eine orale Verabreichung 10 bis 100 mg des Wirkprinzips pro Dosiseinheit enthalten.
Zusammensetzungen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass zur oralen Verabreichung in Form von Tabletten, Pillen, Pastillen, Kapseln, Tropfen vorliegen.
Zusammensetzungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie mit Hinblick auf eine injizierbare Verabreichung pro Dosiseinheit 10 bis 50 mg des Wirkprinzips enthalten.
Zusammensetzungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur injizierbaren Verabreichung in Form von Lösungen vorliegen, die intravenös, subkutan oder intramuskulär injizierbar sind, aus sterilen oder sterilisierbaren Lösungen oder darüber hinaus aus Suspensionen oder Emulsionen hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 14 oder 15, die zur Behandlung von Malaria bestimmt sind.
Verwendung von Doppelmolekülen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung von Medikamenten mit Antimalariawirkung.