ES2302727T3 - Moleculas duales que contienen un derivado peroxidico, sintesis y aplicaciones terapeuticas de las mismas. - Google Patents
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Abstract
Moléculas duales caracterizadas porque se trata de productos de acoplamiento que responden a la fórmula (I) (Ver fórmula) en la que - A representa un residuo de molécula de actividad antipalúdica del grupo que comprende ¿ un heterociclo nitrogenado, elegido entre una aminoquinoleína de fórmula (II) o una 1,5-naftiridina de fórmula (III) siguientes (Ver fórmula) en las que - R3 representa uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes, que ocupan posiciones distintas, con uno al menos representando un átomo de halógeno, un grupo -OH, un grupo -CF3, un radical arilo, un radical alquilo o alcoxi de C1 a C5, un grupo -NO2, presentando el o los otros sustituyentes uno de estos significados o un átomo de hidrógeno, - R4 representa un radical alquilo de C1 a C5, lineal, ramificado o cíclico, o un átomo de hidrógeno, un radical de fórmula (IV) R5-CHOH en la que R5 representa un radical arilo o un heterociclo nitrogenado, ¿ un residuo de fenol-2 (aminometilo) de fórmula (V) (Ver fórmula) en la que R3 es...
Description
Moléculas duales que contienen un derivado
peroxídico, síntesis y aplicaciones terapéuticas de las mismas.
La invención tiene por objeto moléculas duales
que contienen un derivado peroxídico, que posee especialmente una
actividad antipalúdica, la síntesis y las aplicaciones terapéuticas
de las mismas.
El paludismo es una de las primeras causas
infecciosas de mortalidad en el mundo y afecta cada año a entre 100
y 200 millones de personas. La fuerte recrudescencia de la
enfermedad observada desde hace unos años se debe a varios
factores, entre ellos:
\vskip1.000000\baselineskip
- los vectores, en concreto los mosquitos
anófeles, que se han hecho resistentes a los insecticidas clásicos
y económicos como el DDT (abreviatura de
tricloro-1,1,1-bis
(p-clorofenil)-2,2 etano);
- el aumento de la población en las zonas de
riesgo y, principalmente,
- la resistencia de numerosas cepas de
Plasmodium falciparum, parásito responsable de las formas
mortales de la enfermedad, a los medicamentos usados clásicamente,
como la cloroquina y la mefloquina. El descubrimiento de la
artemisinina (1, 2), potente antipalúdico extraído de Artemisia
anmia, ha atraído la atención hacia moléculas que presentan,
como la artemisinina, una función endoperóxido (3, 4). La
artemisinina y algunos de sus derivados hemisintéticos, como el
arteméter y el artesunato, han revelado ser muy activos en las
cepas resistentes de P. falciparum. Sin embargo, el coste
elevado de estos compuestos de origen natural y las incertidumbres
de suministro representan inconvenientes importantes. Así pues, se
medirá el interés de los compuestos antipalúdicos de síntesis, que
estarían accesibles a bajo precio y presentarían un mecanismo de
acción semejante al de la artemisinina, en concreto, un efecto
alquilante en el hemo y/o las proteínas parasitarias.
\vskip1.000000\baselineskip
La investigación de dichos compuestos por los
autores de la invención les ha llevado a desarrollar una nueva
estrategia de síntesis basada en el uso de compuestos susceptibles
de acumularse eficazmente en el parásito y de ejercer un efecto del
tipo del de la artemisina a la vez.
Los autores de la invención han constatado que
al formar un aducto covalente entre un compuesto dotado de
propiedades antipalúdicas y un derivado de tipo peroxídico, se
disponía de productos de acoplamiento con, de manera sorprendente,
un efecto sinérgico entre la facultad de penetración y la actividad
de los constituyentes respectivos en cepas
cloroquino-resistentes y de manera general una gran
eficacia para un amplio espectro de parásitos.
La invención se dirige, así, a moléculas duales
que se presentan en forma de productos de acoplamiento, que poseen
especialmente una actividad antipalúdica, en particular en P.
falciparum.
Tiene igualmente como fin suministrar un
procedimiento de síntesis de dichas moléculas, que consta de un
número limitado de etapas, que ponen en juego productos de bajo
coste, y así fácilmente aprovechables a escala industrial.
La invención se dirige además a las aplicaciones
biológicas de estas moléculas y muy en particular al
aprovechamiento de sus propiedades antipalúdicas para la
elaboración de medicamentos.
Las moléculas duales de la invención se
caracterizan porque se trata de productos de acoplamiento que
responden a la fórmula (I)
en la
que
- A representa un residuo de molécula de
actividad antipalúdica,
- Y_{1} e Y_{2}, idénticos o diferentes,
representan una cadena alquileno de C1 a C5, lineal o ramificada,
que contiene en su caso uno o varios radicales amina, amida,
sulfonamida, carboxilo, hidroxilo, éter o tioéter, con esta cadena
alquileno de C1 a C5 sustituida en su caso por un radical alquilo de
C1 a C5, pudiendo estar ausente uno de Y_{1} o Y_{2},
- U es una función amina, amida, sulfonamida,
carboxilo, éter o tioéter, asegurando esta función el enlace entre
Y_{1} e Y_{2},
- Z_{1} y Z_{2}, idénticos o diferentes,
representan un radical arileno o alquileno lineal, ramificado o
cíclico, saturado o insaturado, pudiendo estar ausente uno de
Z_{1} o Z_{2}, o el conjunto Z_{1} + Z_{2} representa una
estructura policíclica que incluye los carbonos de unión C_{i} y
C_{j},
- R_{1} y R_{2} idénticos o diferentes
representan un átomo de hidrógeno o un grupo funcional capaz de
aumentar la hidrosolubilidad de la molécula dual, elegido
ventajosamente entre -COOH, -OH, -N(R_{a}, R_{b}) con
R_{a} y R_{b}, idénticos o diferentes, representando un átomo
de hidrógeno o un radical alquilo de C1 a C5,
- R_{x} y R_{y} forman un peróxido cíclico
de 4 a 8 miembros, que puede constar de 1 ó 2 átomos de oxígeno
suplementarios en la estructura cíclica, siendo C_{j} uno de los
vértices de este peróxido cíclico, o
- R_{x} o R_{y} es un peróxido cíclico de 4
a 8 miembros, que puede constar de 1 ó 2 átomos de oxígeno
suplementarios en la estructura cíclica y uno o varios
sustituyentes R_{3} idénticos o diferentes, que ocupan posiciones
distintas cualesquiera en el ciclo, con uno al menos representando
un átomo de halógeno, un grupo -OH, un grupo -CF_{3}, un radical
arilo, un radical alquilo o alcoxi de C1 a C5, un grupo -NO_{2},
presentando el o los otros sustituyentes uno de estos significados
o un átomo de hidrógeno, pudiendo los vértices carbonados del
peróxido cíclico estar sustituidos en su caso por uno o varios
sustituyentes según se define para R_{3}, pudiendo formar dos
sustituyentes adyacentes una estructura cíclica de 5 o 6 miembros,
saturada o insaturada, sustituida en su caso por uno o varios
sustituyentes R_{3} en posición cualquiera, pudiendo el otro
sustituyente R_{x} o R_{y} ser R_{3},
y sus sales de adición con ácidos
farmacológicamente
aceptables.
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De manera ventajosa, el residuo A drena en el
interior del parásito el compuesto acoplado, que ejerce entonces un
efecto alquilante en el hemo y/o las proteínas parasitarias.
En una familia preferida de derivados según la
invención, A representa un heterociclo nitrogenado elegido entre
una aminoquinoleína de fórmula (II) o una
1,5-naftiridina de fórmula (III) siguientes
en las
que
- R_{3} representa uno o varios sustituyentes
idénticos o diferentes, que ocupan posiciones distintas, con uno al
menos representando un átomo de halógeno, un grupo -OH, un grupo
-CF_{3}, un radical arilo, un radical alquilo o alcoxi de C1 a
C5, un grupo -NO_{2}, presentando el o los otros sustituyentes uno
de estos significados o un átomo de hidrógeno,
- R_{4} representa un radical alquilo de C1 a
C5, lineal, ramificado o cíclico, o un átomo de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra familia preferida de la invención, A
representa un radical de fórmula (IV)
en la que R_{5} representa un
radical arilo o un residuo heterocíclico
nitrogenado.
Los significados preferidos para R_{5}
corresponden a radicales 9-fenantrenilo o
4-quinoleinilo, sustituidos en su caso por uno o
varios grupos R_{3}.
En otra familia preferida adicional, A
representa un residuo de fenol-2 (aminometilo) de
fórmula (V)
en la que R_{3}, R_{a} y
R_{b} son según se define
anteriormente.
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Otra familia preferida de moléculas duales según
la invención comprende un sustituyente A que representa un residuo
de biguanida elegido entre los derivados de proguanilo de fórmula
(VI)
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o de cicloguanilo de fórmula
(VII)
en la que R_{3} es según se
define
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra familia preferida, A representa un
residuo de pirimidina y más en particular de pirimetamina de
fórmula (VIII)
o de fórmula
(IX)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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en la que R_{3} es según se
define
anteriormente.
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En otra familia preferida adicional de la
invención, A representa un residuo de acridina de fórmula (X)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{3} y R_{4} son
según se define
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se dirige a moléculas duales, como
las definidas anteriormente, en particular correspondientes a las
familias preferidas enumeradas más arriba, y en las que R_{x} y
R_{y} forman conjuntamente un peróxido cíclico.
En moléculas duales más especialmente preferidas
de este tipo, R_{x} y R_{y} representan un trioxano sustituido
por uno o varios sustituyentes R_{3}.
En otra disposición preferida de la invención,
usada ventajosamente con la disposición que precede, Z_{1} y
Z_{2} representan un radical ciclohexilo o
bis-ciclopentilo.
En otra disposición preferida más, usada en su
caso con al menos una de las disposiciones que preceden,
Y_{1}-U-Y_{2} se eligen de
manera que modulan la hidrosolubilidad de la molécula con el fin de
conferirle una actividad óptima.
La invención se dirige igualmente a un
procedimiento de síntesis de las moléculas definidas
anteriormente.
Este procedimiento comprende la reacción de
derivados reactivos de A y de derivados peroxídicos que constan de
los residuos R_{x} y R_{y} de manera que forman, entre estos
derivados, un brazo de acoplamiento según se define en relación con
la fórmula (I).
Diversas vías de síntesis serán fácilmente
accesibles para el experto en la materia operando según las
técnicas clásicas. Para la síntesis, por ejemplo, de peróxidos, se
aludirá preferentemente a la obra de S. Pataï, "The Chemistry of
peroxides", John Wiley and Sons Ltd, 1983.
\newpage
Así, para preparar moléculas duales que
contienen como peróxido, un trioxano, y como derivado A, una
aminoquinoleína,
a) la reacción de un compuesto de fórmula
(XI)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{3} es según se
define anteriormente, y "hal" representa un átomo de halógeno,
con un derivado diaminado de fórmula
(XII)
en la que R_{4} e Y_{1} son
según se define anteriormente y U_{1} representa un grupo
-NH_{2},
lo que conduce a la obtención de un compuesto de
fórmula (XIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que, R_{3}, R_{4} e
Y_{1} son según se define
anteriormente,
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b) la irradiación en presencia de oxígeno
molecular y de un fotosensibilizador, de un derivado de fórmula
(XIV) a (XVII) siguiente
seguido de la reacción con una
dicetona, como 1,4-ciclohexadiona de fórmula
(XVIII) o cis-biciclo[3.3.0]
octano-3,7-diona de fórmula
(XIX)
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conducen a trioxanos
funcionalizados por una cetona, de fórmula general
(XX)
en la que Z_{1}, Z_{2} y
R_{3} son según se define
anteriormente,
c) el acoplamiento del derivado de fórmula
(XIII) con el trioxano de fórmula (XX), por aminación reductora,
seguido en su caso de una reacción con un ácido farmacéuticamente
aceptable, para obtener el producto de acoplamiento en forma de
sal.
\vskip1.000000\baselineskip
La etapa a) se realiza ventajosamente a una
temperatura de 80°C a 140°C y en agitación. El derivado diaminado
se usa preferentemente en proporción de 5 equivalentes molares.
Después de enfriar, el producto obtenido se recupera por
extracción, por ejemplo, con ayuda de un disolvente orgánico como
diclorometano y después se trata, si se desea, con fines de
purificación.
Para realizar la etapa b), se procede a una
oxigenación fotosensibilizada de la olefina de inicio en presencia
de oxígeno molecular. El fotosensibilizador es ventajosamente un
agente clásico como tetrafenilporfirina o rosa de Bengala.
Después se hace reaccionar el peróxido obtenido
con una dicetona, en proporción preferentemente de 4 a 10
equivalentes molares. La reacción se realiza ventajosamente en
presencia de sulfonato de trimetilsililtrifluorometano, a
temperatura inferior a -50°C, especialmente de -70°C, durante varias
horas. A continuación se purifica el trioxano funcionalizado. Se
recurre, por ejemplo, a una cromatografía en columna. Se usa un
protocolo próximo para la síntesis del trioxano precursor de
trioxaquinas de fórmula (XIII): el
2,3-dimetilbut-2-eno
se fotooxigena en las condiciones anteriores, después se pone en
presencia de 2 a 10 equivalentes molares de un oxoaldehído, de unas
gotas de ácido trifluoracético y 2 equivalentes molares de
N-yodosuccinimida. La reacción se realiza a
temperatura ambiente y a resguardo de la luz durante varias horas. A
continuación se purifica el trioxano funcionalizado, recurriendo,
por ejemplo, a una cromatografía en columna.
La etapa de acoplamiento de c) entre la cetona y
la amina primaria se realiza en presencia de un agente reductor
como triacetoxiborohidruro de sodio, a temperatura ambiente.
Estos compuestos se implementan según una
relación molar amina/cetona primaria de aproximadamente 1,25,
usándose el agente reductor en proporción de 1,25
equivalente/cetona. Para obtener el producto de acoplamiento en
forma de sal, se procede a la protonación de los nitrógenos
básicos, añadiendo un ácido farmacológicamente aceptable. A modo de
ejemplo, se citarán el ácido cítrico, tártrico, oxálico y
fumárico.
La reacción puede realizarse con 2 equivalentes
de ácido. El producto protonado se recupera a continuación y se
somete a una o varias etapas de purificación si se desea.
El estudio de las propiedades farmacológicas de
los productos de acoplamiento de la invención ha demostrado que
ejercen un efecto antipalúdico en P. falciparum cultivado en
los hematíes humanos.
La obtención de dicho efecto es tanto mayor
cuando se desarrollan fenómenos de resistencia de cepas de
Plasmodium falciparum, la especie mortal, frente a
medicamentos antimaláricos usuales y, además, la protección de
vacuna, para la cual se efectúan importantes investigaciones, no
podrá realizarse antes de varios años.
La invención se dirige así al aprovechamiento de
las propiedades de estos productos de acoplamiento, que además
presentan el interés de una gran inocuidad, para la elaboración de
composiciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
se caracterizan porque contienen una cantidad eficaz de al menos un
producto de acoplamiento según se define anteriormente, en
asociación con un vehículo farmacéuticamente inerte.
Estas composiciones contienen en su caso
principios activos de otros medicamentos. Se citará especialmente
su asociación con cualquier otra molécula antipalúdica
(amino-quinoleína, aril-alcohol que
consta de una función amina, derivados aminados de
orto-cresol, sulfonas, sulfonamidas, biguanidas,
amino-pirimidinas, amino-triazinas,
o quinazolinas, así como los antibióticos (tetraciclina,
rifampicina, gramicidina D, valinomicina y quinolonas, en
particular) y antifúngicos que presentan una actividad
antipalúdica).
Se usarán igualmente con ventaja en asociación
con compuestos que facilitan su asimilación como azúcares como la
glucosa.
Las composiciones de la invención son apropiadas
en particular para el tratamiento del paludismo.
La invención se dirige, así, igualmente a la
aplicación de productos de acoplamiento definidos más arriba para
elaborar medicamentos para el tratamiento del paludismo.
Los acondicionamientos con vistas a la venta, en
particular el etiquetado y las notas de empleo y ventajosamente el
embalaje se elaboran en función de la aplicación terapéutica
específica prevista.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
son administrables en diferentes formas, más especialmente por vía
oral, rectal o inyectable.
Las composiciones administradas por vía oral
contienen ventajosamente de 40 a 300 mg de principio activo por
unidad de toma, preferentemente de 40 a 100 mg. Se presentan
ventajosamente en forma, especialmente, de comprimidos, píldoras,
pastillas, cápsulas, gotas.
Las formas inyectables contienen por unidad de
toma de 20 a 300 mg de principio activo, preferentemente de 50 a
100 mg. Se presentan en forma de soluciones inyectables por vía
intravenosa, subcutánea o intramuscular, elaboradas a partir de
soluciones estériles o esterilizables. Puede tratarse igualmente de
suspensiones o de emulsiones.
Para la administración por vía rectal, se
recurre a supositorios.
A título indicativo, la posología utilizable en
el hombre corresponde a las dosis siguientes: así se administra,
por ejemplo, al paciente de 50 a 300 mg/día, en una o varias tomas
para el tratamiento del paludismo.
La invención se dirige además a los reactivos
biológicos cuyos principios activos están constituidos por los
derivados definidos más arriba.
Estos reactivos pueden usarse como referencias o
patrones en estudios de posibles actividades antipalúdicas.
Surgirán otras características y ventajas de la
invención en los ejemplos que siguen relativos a la obtención de
productos de acoplamiento de quinoleínas y de trioxanos,
denominados "trioxaquinas", y al estudio de su actividad
antiparasitaria. Las fórmulas de los compuestos 1 a 34 cuya síntesis
se describe en estos ejemplos se dan al final de la
descripción.
Se calienta una mezcla de
4,7-dicloroquinoleína (2,0 g, 10 mmol) y de
1,2-diaminoetano (2,7 g, 45 mmol) a 85°C durante 5 h
en agitación magnética. Después de adición de sosa 1 N (15 mL), el
sólido obtenido se extrae mediante acetato de etilo (100 mL) a
50°C. La fase orgánica se lava con agua destilada, después con
ayuda de una solución saturada de NaCl, después de nuevo con agua
destilada y finalmente se seca en sulfato de sodio. Se evapora el
disolvente y el producto obtenido se seca al vacío (1,3 g, 58%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta, ppm:
8,52 (d, ^{3}J_{HH} = 5,5 Hz, 1H, H2'), 7,94 (d,
^{4}J_{HH} = 2,2 Hz, 1H, H8'), 7,72 (d,
^{3}J_{HH} = 8,9 Hz, 1H, H5'), 7,35 (dd,
^{3}J_{HH} = 8,9 Hz, ^{4}J_{HH} = 2,2 Hz, 1H,
H6'), 6,40 (d, ^{3}J_{HH} = 5,5 Hz, 1H, H3'), 5,76 (s
ancho, 1H, HN9'), 3,32 (m, 2H, H_{2}C10'), 3,11
(tr, 2H, H_{2}C11'), 1,39 (s ancho,
H_{2}N12').
EM (DCl/NH_{3}^{+}) m/z (%): 221 (2),
222 (MH^{+}, 100), 223 (14), 224 (33), 225 (4).
\vskip1.000000\baselineskip
Se irradia una mezcla de
1,4-difenil-1,3-ciclopentadieno
(50 mg, 0,23 mmol) y de tetrafenilporfirina (5 mg) en diclorometano
(5. mL) en presencia de oxígeno molecular (1,15 bar) durante 1
hora, a 5°C, con una lámpara blanca (200 W). El peróxido se obtiene
con un rendimiento cuantitativo. El peróxido en bruto en solución
en diclorometano se coloca en un baño a -70°C; se añaden 10
equivalentes molares de 1,4-ciclohexadiona (260 mg,
2,3 mmol) y 0,5 equivalentes de sulfonato de
trimetilsililtrifluorometano (20 \muL, 0,11 mmol) y la mezcla de
reacción se mantiene en agitación a -70°C durante 4 horas. La
reacción se detiene por adición de trietilamina (40 \muL). Después
de volver a la temperatura ambiente, el medio de reacción se lava
con agua destilada, se seca en sulfato de magnesio y se evapora en
seco. El trioxano funcionalizado 2 se purifica por cromatografía en
columna de sílice (eluyente hexano/acetato de etilo, 80/20, v/v)
(rendimiento: 55%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta, ppm:
7,60-7,30 (m, 10H, H-fenilo), 6,35
(dd, J_{HH} = 1,6 y 4,0 Hz, 1H, H6), 5,26 (s ancho, 1H,
H5), 3,31 y 3,05 (2 x d, ^{2}J_{HH} = 17,0 Hz, 2 x 1H,
H_{2}C8), 2,56-2,43 (m, 5H), 2,26 (m, 1H),
2,05 (m, 2H).
EM (DCl/NH_{3}^{+}) m/z (%): 363
(MH^{+}, 24), 364 (7), 380 (MNH_{4}^{+}, 100), 381 (27), 382
(7).
La cetona 2 (99 mg, 0,27 mmol) y la amina
primaria 1 (76 mg, 0,34 mmol) se ponen en solución en
CH_{2}Cl_{2} (5 mL). Se añade el triacetoxiborohidruro de sodio
(72 mg, 0,34 mmol). La mezcla se mantiene en agitación a
temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación se lava el
medio de reacción con agua destilada; se seca la fase orgánica y se
evapora el disolvente en seco (rendimiento: 87%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta, ppm:
8,50 (2 x d, 1H, H2'), 7,95 (2 x d, 1H, H8'), 7,70 (2 x d, 1H,
H5'), 7,63-7,25 (m, 11H, H6' y 10H fenilo), 6,35 (m,
2H, H3' y H6), 5,99 (s ancho, 1H, HN9'), 5,17 (2 x s ancho,
1H, H5), 3,31 (m, 3H, H_{2}C10' y HC8), 3,05 (m,
3H, H_{2}C11' y HC8), 2,61 (m, 2H, ciclohexilo),
2,42 (m, 1H, HC12), 2,10-1,25 (m, 7H, 6H,
ciclohexilo y HN12').
EM (DCl/NH_{3}^{+}) m/z (%): 566
(11), 568 (MH^{+}, 100), 569 (38), 570 (41), 571 (12).
La trioxaquina 3 (25 mg, 0,04 mmol) se pone en
solución en acetona (0,5 mL). Se añade ácido cítrico (17 mg, 2,0
equiv.) en solución en acetona (0,5 mL). El dicitrato de
trioxaquina precipita; se centrifuga, se lava dos veces con éter
dietílico, se seca al vacío.
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO-d_{6})
\delta, ppm: 8,59 (2 x d, 1H, H2'), 8,30 (2 x d, 1H, H5'), 7,95
(2 x d, 1H, H8'), 7,70 (m, 5H, H6' y 4H fenilo), 7,50 (m, 6H,
fenilo), 6,73 (2 x d, 1H, H3'), 6,60 (2 x q, 1H, H6), 5,42 (2 x s
ancho, 1H, H5), 3,71 (m, 2H, H_{2}C10'),
3,55-3,25 (m, 4H, H_{2}C11', HC8 y
HC12), 3,12 (d, 1H, HC8), 2,76 (d, 4H, citrato), 2,65
(d, 4H, citrato), 2,10-1,50 (m, 8H,
ciclohexilo).
- EM (ES) m/z (%):
- en modo positivo 568,2 (M^{+})
- \quad
- en modo negativo 190,9 (citrato)
Microanálisis elemental: para
C_{46}H_{50}O_{17}N_{3}Cl
| % Teór.: | C 58,01 | H 5,29 | N 4,41 | |
| % Exper.: | C 57,65 | H 5,09 | N 4,49 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta una mezcla de
4,7-dicloroquinoleína (5 g, 25 mmol) y de
1,3-diaminopropano (9,3 g, 126 mmol), a reflujo de
diamina (118°C) durante 5 horas en agitación magnética. Después de
enfriamiento, el sólido obtenido se extrae mediante diclorometano
(3 x 100 mL) a reflujo. La fase orgánica se lava con agua
destilada, se seca en sulfato de sodio. La concentración de la fase
diclorometano, después la adición de hexano, hace precipitar el
producto en forma de un sólido amarillo claro que se filtra, se
lava con hexano, se seca al vacío (4,5 g, rendimiento = 76%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta, ppm:
8,48 (d, ^{3}J_{HH} = 5,5 Hz, 1H, H2'), 7,90 (d,
^{4}J_{HH} = 2,2 Hz, 1H, H8'), 7,70 (d,
^{3}J_{HH} = 8,9 Hz, 1H, H5'), 7,50 (s ancho, 1H,
HN9'), 7,29 (dd, ^{3}J_{HH} = 8,9 Hz,
^{4}J_{HH} = 2,2 Hz, 1H, H6'), 6,30 (d,
^{3}J_{HH} = 5,5 Hz, 1H, H3'), 3,39 (m, 2H,
H_{2}C10'), 3,03 (tr, 2H, H_{2}C12'), 1,87 (m, 2H,
H_{2}C11'), 1,58 (s ancho, H_{2}N13').
EM (DCl/NH_{3}^{+}) m/z (%): 235 (2),
236 (MH^{+}, 100), 237 (14), 238 (34), 239 (5).
La cetona 2 (199 mg, 0,55 mmol) y la amina
primaria 5 (165 mg, 0,70 mmol) se ponen en solución en
CH_{2}Cl_{2} (10 mL). Se añade el triacetoxiborohidruro de
sodio (146 mg, 0,69 mmol). La mezcla se mantiene en agitación a
temperatura ambiente durante 15 horas. A continuación se lava el
medio de reacción con agua destilada; se seca la fase orgánica y se
evapora el disolvente en seco (rendimiento: 96%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta, ppm:
8,51 (2 x d, 1H, H2'), 8,04 (s ancho, 1H, HN9'), 7,90 (2 x
d, 1H, H8'), 7,80 (2 x d, 1H, H5'), 7,65-7,25 (m,
11H, H6' y 10H fenilo), 6,30 (m, 2H, H3' y H6), 5,14 (2 x s ancho,
1H, H5), 3,39 (q, 2H, H_{2}C10'), 3,29 (d, 1H,
HC8), 2,95 (m, 3H, H_{2}C12' y HC8), 2,60 (m,
2H, ciclohexilo), 2,42 (m, 2H, HC12 y HN13'),
2,10-1,25 (m, 10H, 8H ciclohexilo y
H_{2}C11').
EM (DCl/NH_{3}^{+}) m/z (%): 580 (5),
582 (MH^{+}, 100), 583 (39), 584 (39), 585 (15).
La trioxaquina 4 (81 mg, 0,14 mmol) se pone en
solución en acetona (4 mL). Se añade ácido cítrico (80 mg, 3,0
equiv.) en solución en acetona (5 mL). El dicitrato de trioxaquina
precipita; se centrifuga, se lava dos veces con éter dietílico, se
seca al vacío.
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO-d_{6})
\delta, ppm: 8,60 (2 x d, 1H, H2'), 8,42 (2 x d, 1H, H5'), 7,93
(2 x d, 1H, H8'), 7,65 (m, 5H, H6' y 4H fenilo), 7,45 (m, 6H,
fenilo), 6,72 (2 x d, 1H, H3'), 6,61 (2 x q, 1H, H6), 5,43 (2 x s
ancho, 1H, H5), 3,8-3,0 (m, 7H, H_{2}C10',
H_{2}C12', H_{2}C8 y HC12), 2,76 (d, 4H,
citrato), 2,65 (d, 4H, citrato), 2,20-1,40 (m, 10H,
8H ciclohexilo y H_{2}C11').
- EM (ES) m/z (%):
- en modo positivo 582,3 (M^{+})
- \quad
- en modo negativo 190,8 (citrato)
Microanálisis elemental: para
C_{47}H_{52}O_{17}N_{3}Cl, 1 H_{2}O
| % Teór.: | C 57,35 | H 5,53 | N 4,27 | |
| % Exper.: | C 57,09 | H 5,20 | N 4,24 |
Se caliente una mezcla de
4,7-dicloroquinoleina (5 g, 25 mmol) y de
1,4-diaminobutano (13 mL, 129 mmol) a reflujo de la
diamina durante 5 horas en agitación magnética. Después de
enfriamiento, el sólido obtenido se extrae mediante diclorometano
(3 x 100 mL) a reflujo. La fase orgánica se lava con agua
destilada, se seca en sulfato de sodio. La concentración de la fase
diclorometano, después la adición de hexano, hace precipitar el
producto en forma de un sólido amarillo claro que se filtra, se
lava con hexano, se seca al vacío (3,4 g, rendimiento = 54%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta, ppm:
8,50 (d, ^{3}J_{HH} = 5,5 Hz, 1H, H2'), 7,92 (d,
^{4}J_{HH} = 2,2 Hz, 1H, H8'), 7,72 (d,
^{3}J_{HH} = 8,9 Hz, 1H, H5'), 7,31 (dd,
^{3}J_{HH} = 8,9 Hz, ^{4}J_{HH} = 2,2 Hz, 1H,
H6'), 6,36 (d, ^{3}J_{HH} = 5,5 Hz, 1H, H3'), 6,04 (s
ancho, 1H, HN9'), 3,29 (m, 2H, H_{2}C10'), 2,81
(tr, 2H, H_{2}C13'), 1,85 (m, 2H, H_{2}C11'), 1,64
(m, 2H, H_{2}C12'), 1,45 (s ancho,
H_{2}N14').
EM (DCl/NH_{3}^{+}) m/z (%): 249 (2),
250 (MH^{+}, 100), 251 (18), 252 (36), 253 (5).
La cetona 2 (170 mg, 0,47 mmol) y la amina
primaria 8 (150 mg, 0,60 mmol) se ponen en solución en
CH_{2}Cl_{2} (10 mL). Se añade el triacetoxiborohidruro de
sodio (125 mg, 0,59 mmol). La mezcla se mantiene en agitación a
temperatura ambiente durante 15 horas. A continuación se lava el
medio de reacción con agua destilada; se seca la fase orgánica y se
evapora el disolvente en seco (rendimiento: 69%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta, ppm:
8,50 (2 x d, 1H, H2'), 7,89 (2 x d, 1H, H8'), 7,78 (2 x d, 1H,
H5'), 7,65-7,25 (m, 11H, H6' y 10H fenilo), 6,35 (m,
2H, H3' y H6), 5,96 (s ancho, 1H, HN9'), 5,18 (2 x s ancho,
1H, H5), 3,30 (m, 3H. H_{2}C10' y HC8), 3,00 (2 x
d, 1H, HC8), 2,74 (q, 2H, H_{2}C13'), 2,61 (m, 2H,
ciclohexilo), 2,46 (m, 1H, HC12), 2,10-1,25
(m, 11H, 6H ciclohexilo, HN14', H_{2}C11' y
H_{2}C12').
EM (DCl/NH_{3}^{+}) m/z (%): 596
(MH^{+}).
La trioxaquina 9 (51 mg, 0,09 mmol) se pone en
solución en acetona (1 mL). Se añade ácido cítrico (33 mg, 2,0
equiv.) en solución en acetona (1 mL). El dicitrato de trioxaquina
precipita; se centrifuga, se lava dos veces con éter dietílico, se
seca al vacío.
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO-d_{6})
\delta, ppm: 8,56 (2 x d, 1H, H2'), 8,45 (2 x d, 1H, H5'), 7,95
(m + 2 x d, 2H, HN9' y H8'), 7,68 (m, 5H, H6' y 4H fenilo),
7,48 (m, 6H, fenilo), 6,72 (2 x d, 1H, H3'), 6,60 (2 x q, 1H, H6),
5,41 (2 x s ancho, 1H, H5), 3,50 (m, 2H, H_{2}C10'),
3,55-3,10 (m, 5H, H_{2}C13',
H_{2}C8 y HC12), 2,75 (d, 4H, citrato), 2,65 (d,
4H, citrato), 2,10-1,50 (12H, 8H ciclohexilo,
H_{2}C11' y H_{2}C12').
- EM (ES) m/z (%):
- en modo positivo 596,2 (M^{+})
- \quad
- en modo negativo 190,8 (citrato)
Microanálisis elemental: para
C_{48}H_{54}O_{17}N_{3}Cl, 4 H_{2}O
| % Teór.: | C 54,78 | H 5,94 | N 3,99 | |
| % Exper.: | C 54,88 | H 5,08 | N 4,06 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se irradia una mezcla de
1,4-difenil-1,3-ciclopentadieno
(153 mg, 0,7 mmol) y de tetrafenilporfirina (5 mg) en diclorometano
(5 mL) en presencia de oxígeno molecular (1,15 bar) durante 1 hora,
a 5°C, con una lámpara blanca (200 W). El peróxido se obtiene con
un rendimiento cuantitativo. El peróxido en bruto en solución en
diclorometano se coloca en un baño a -70°C; se añaden 4
equivalentes molares de
cisbiciclo(3.3.0)octano-3,7-diona
(410 mg, 3,0 mmol) y 0,4 equivalentes de sulfonato de
trimetilsililtrifluorometano (50 \muL, 0,3 mmol) y la mezcla de
reacción se mantiene en agitación a -70°C durante 2 horas. La
reacción se detiene por adición de trietilamina (100 \muL).
Después de volver a la temperatura ambiente, el medio de reacción se
lava con agua destilada, se seca en sulfato de magnesio y se
evapora en seco. Una cromatografía en columna de sílice (eluyente
hexano/acetato de etilo, 70/30, v/v) permite separar los dos
trioxanos isómeros 11a y 11b (rendimiento global: 42%).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta, ppm:
7,60-7,30 (m, 10H, fenilo), 6,29 (dd, 1H, H6), 5,27
(s ancho, 1H, H5), 3,21 y 3,02 (2 x d, ^{2}J_{HH} = 17,0
Hz, 2 x 1H, H_{2}C8), 2,83 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,50 (m,
2H), 2,20 (m, 3H), 1,77 (m, 2H).
EM (DCl/NH_{3}^{+}) m/z (%): 406
(MNH_{4}^{+}, 100), 407 (30), 408 (8).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta, ppm:
7,60-7,30 (m, 10H, fenilo), 6,32 (dd, 1H, H6), 5,25
(s ancho, 1H, H5), 3,22 y 3,02 (2 x d, ^{2}J_{HH} = 17
Hz, 2 x 1H, H_{2}C8), 2,90 (m, 2H),
2,50-2,15 (m, 7H), 1,79 (m, 1H).
EM (DCl/NH_{3}^{+}) m/z (%): 404 (3),
405 (3), 406 (MNH_{4}^{+}, 100), 407 (31), 408 (6), 409 (1).
\vskip1.000000\baselineskip
La cetona 11a (163 mg, 0,42 mmol) y la amina
primaria 1 (120 mg, 0,54 mmol) se ponen en solución en
CH_{2}Cl_{2} (15 mL). Se añade triacetoxiborohidruro de sodio
(114 mg, 0,54 mmol). La mezcla se mantiene en agitación a
temperatura ambiente durante varias semanas. A continuación se lava
el medio de reacción con agua destilada; se seca la fase orgánica y
se evapora el disolvente en seco (rendimiento: 66%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta, ppm:
8,42 (d, 1H, H2'), 7,86 (d, 1H, H8'), 7,75 (d, 1H, H5'),
7,65-7,25 (m, 11H, H6' y 10H fenilo), 6,30 (d, 1H,
H3'), 6,23 (m, 1H, H6), 6,18 (s ancho, 1H, HN9'), 5,25 (s
ancho, 1H, H5), 3,57 (s ancho, 1H, HN12'), 3,37 (m, 2H,
H_{2}C10') HC8), 3,20 (m, 2H, HC8 y 1H
biciclopentilo), 3,00 (m, 3H, H_{2}C11' y HC8), 2,75
(m, 1H, biciclopentilo), 2,45 (m, 2H, HC12 y 1H
biciclopentilo), 2,20 (m, 2H, biciclopentilo),
1.74-1.10 (m, 5H, biciclopentilo).
EM (DCl/NH_{3}^{+}) m/z (%): 594
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
La cetona 11b (148 mg, 0,38 mmol) y la amina
primaria 1 (110 mg, 0,50 mmol) se ponen en solución en
CH_{2}Cl_{2} (15 mL). Se añade triacetoxiborohidruro de sodio
(154 mg, 0,73 mmol). La mezcla se mantiene en agitación a
temperatura ambiente durante una semana. A continuación se lava el
medio de reacción con agua destilada; se seca la fase orgánica y se
evapora el disolvente en seco (rendimiento: 68%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta, ppm:
8,48 (d, 1H, H2'), 7,88 (d, 1H, H8'), 7,73 (d, 1H, H5'),
7,65-7,25 (m, 11H, H6' y 10H fenilo), 6,27 (m, 2H,
H3' y H6), 6,06 (s ancho, 1H, HN9'), 5,25 (s ancho, 1H, H5),
3,25 (m, 2H, H_{2}C10'), 3,21 (d, 1H, HC8), 3,01
(d, 1H, HC8), 2,94 (m, 3H, H_{2}C11' y 1H
biciclopentilo), 2,54 (m, 3H, HC12 y 2H biciclopentilo),
2,10 (m, 4H, HN12' y 3H biciclopentilo), 1,77 (m, 1H,
biciclopentilo), 1,25 (m, 3H, biciclopentilo).
EM (DCl/NH_{3}^{+}) m/z (%): 594
(MH^{+} 100), 595 (44), 596 (44).
La trioxaquina 12a (166 mg, 0,28 mmol) se pone
en solución en acetona (5 mL). Se añade ácido cítrico (160 mg, 3,0
equiv.) en solución en acetona (5 mL). El dicitrato de trioxaquina
precipita; se centrifuga, se lava dos veces con éter dietílico, se
seca al vacío. RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta,
ppm: 8,63 (d, 1H, H2'), 8,40 (d, 1H, H5'), 8,00 (d, 1H, H8'), 7,70
(m, 5H, H6' y 4H fenilo), 7,50 (m, 6H, fenilo), 6,79 (d, 1H, H3'),
6,60 (q, 1H, H6), 5,53 (s ancho, 1H, H5), 3,75 (m, 3H,
H_{2}C10' y HC8), 3,30 (m, 2H, HC8 y
HC12), 3,12 (m, 2H, H_{2}C11'), 2,80 (d, 4H,
citrato), 2,68 (d, 4H, citrato), 2,39 (m, 4H, biciclopentilo),
2,10-1,50 (m, 6H, biciclopentilo).
- EM (ES) m/z (%):
- en modo positivo 594,3 (M^{+}).
Microanálisis elemental: para
C_{48}H_{52}O_{17}N_{3}Cl, 1 H_{2}O
| % Teór.: | C 57,86 | H 5,46 | N 4,22 | |
| % Exper.: | C 58,11 | H 5,02 | N 4,66 |
\vskip1.000000\baselineskip
La trioxaquina 12b (153 mg, 0,26 mmol) se pone
en solución en acetona (5 mL). Se añade ácido cítrico (150 mg, 3,0
equiv.) en solución en acetona (5 mL). El dicitrato de trioxaquina
precipita; se centrifuga, se lava dos veces con éter dietílico, se
seca al vacío.
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO-d_{6}) S
ppm: 8,60 (d, 1H, H2'), 8,34 (d, 1H, H5'), 7,95 (d, 1H, H8'), 7,73
(m, 5H, H6' y 4H fenilo), 7,51 (m, 6H, fenilo), 6,73 (d, 1H, H3'),
6,60 (q, 1H, H6), 5,55 (s ancho, 1H, H5), 3,69 (m, 3H,
H_{2}C10' y HC8), 3,44 (m, 1H, HC12), 3,25
(m, 1H, HC8), 3,16 (m, 2H, H_{2}C11'), 2,77 (d, 4H,
citrato), 2,65 (d, 4H, citrato), 2,55-2,05 (m, 6H,
biciclopentilo), 1,80-1,40 (m, 4H,
biciclopentilo).
- EM (ES) m/z (%):
- en modo positivo 594,2 (M^{+})
- \quad
- en modo negativo 190,9 (citrato)
Microanálisis elemental: para
C_{48}H_{52}O_{17}N_{3}Cl, 1 H_{2}O
| % Teór.: | C 57,86 | H 5,46 | N 4,22 | |
| % Exper.: | C 58,19 | H 5,05 | N 4,17 |
\vskip1.000000\baselineskip
La cetona 11a (29 mg, 0,075 mmol) y la amina
primaria 8 (25 mg, 0,10 mmol) se ponen en solución en
CH_{2}Cl_{2} (5 mL). Se añade el triacetoxiborohidruro de sodio
(21 mg, 0,10 mmol). La mezcla se mantiene en agitación a
temperatura ambiente durante 48 horas. A continuación se lava el
medio de reacción con agua destilada; se seca la fase orgánica y se
evapora el disolvente en seco (rendimiento: 64%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta, ppm:
8,45 (d, 1H, H2'), 7,92 (d, 1H, H8'), 7,75 (d, 1H, H5'),
7,65-7,25 (m, 11H, H6' y 10H fenilo), 6,33 (m, 2H,
H3' y HN9'), 6,27 (m, 1H, H6), 5,25 (s ancho, 1H, H5), 3,25
(m, 2H, H_{2}C10'), 3,19 (d, 1H, HC8), 3,00 (m, 2H,
HC8 y 1H biciclopentilo), 2,8-2,0 (m, 8H, 4H
biciclopentilo, H_{2}C13', HC12 y HN14'),
1,75-1,10 (m, 9H, 5H biciclopentilo,
H_{2}C11' y H_{2}Cl_{2}').
EM (DCl/NH_{3}^{+}) m/z (%): 622
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
La cetona 11b (26 mg, 0,070 mmol) y la amina
primaria 8 (21 mg, 0,084 mmol) se ponen en solución en
CH_{2}Cl_{2} (5 mL). Se añade el triacetoxiborohidruro de sodio
(18 mg, 0,085 mmol). La mezcla se mantiene en agitación a
temperatura ambiente durante 48 horas. A continuación se lava el
medio de reacción con agua destilada; se seca la fase orgánica y se
evapora el disolvente en seco. La mezcla obtenida contiene el 70%
de trioxaquina 12b y se usa tal cual en la etapa siguiente.
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta, ppm:
8,44 (d, 1H, H2'), 7,90 (d, 1H, H8'), 7,75 (d, 1H, H5'),
7,65-7,25 (m, 11H, H6' y 10H fenilo), 6,30 (m, 3H,
H3', H6 y HN9'), 5,24 (s ancho, 1H, H5), 3,25 (m, 2H,
H_{2}C10'), 3,20 (d, 1H, HC8), 3,00 (m, 1H,
HC8), 2,85 (m, 1H, biciclopentilo), 2,65-2,0
(m, 9H, 5H biciclopentilo, H_{2}C13', HC12 y
HN14'), 1,8-1,6 (m, 5H, 1H biciclopentilo,
H_{2}C11' y H_{2}C12'), 1,24 (m, 3H,
biciclopentilo).
La trioxaquina 14a (30 mg, 0,05 mmol) se pone en
solución en acetona (0,4 mL). Se añade ácido cítrico (22 mg, 2,4
equiv.) en solución en acetona (0,4 mL). El dicitrato de
trioxaquina precipita; se centrifuga, se lava dos veces con éter
dietílico, y se seca al vacío.
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO-d_{6})
\delta, ppm: 8,59 (d, 1H, H2'), 8,48 (d, 1H, H5'), 8,17 (s ancho,
1H, HN9'), 7,97 (d, 1H, H8'), 7,70 (m, 5H, H6' y 4H fenilo),
7,50 (m, 6H, fenilo), 6,77 (d, 1H, H3'), 6,57 (q, 1H, H6), 5,50 (s
ancho, 1H, H5), 3,51 (m, 3H, H_{2}C10' y HC8), 3,10
(m, 4H, H_{2}C13', HC8 y HC12), 2,78 (d, 4H,
citrato), 2,67 (d, 4H, citrato), 2,37 (m, 4H, biciclopentilo),
2,10-1.50 (m, 10H, 6H biciclopentilo,
H_{2}C11' y H_{2}C12').
- EM (ES) m/z (%):
- en modo positivo 622,3 (M^{+})
- \quad
- en modo negativo 191,2 (citrato)
La trioxaquina 14b (28 mg, mezcla en bruto) se
pone en solución en acetona (1 mL). Se añade ácido cítrico (30 mg,
4,4 equiv.) en solución en acetona (2 mL). El dicitrato de
trioxaquina precipita; se centrifuga, se lava dos veces con éter
dietílico, y se seca al vacío.
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO-d_{6})
\delta, ppm: 8,57 (d, 1H, H2'), 8,45 (d, 1H, H5'), 7,93 (d, 1H,
H8'), 7,70 (m, 5H, H6' y 4H fenilo), 7,51 (m, 6H, fenilo), 6,70 (d,
1H, H3'), 6,61 (q, 1H, H6), 5,52 (s ancho, 1H, H5),
4,0-3,0 (m, 7H, H_{2}C10',
H_{2}C13', H_{2}C8 y HC12), 2,75 (d, 4H,
citrato), 2,65 (d, 4H, citrato), 2,55-2,05 (m, 6H,
biciclopentilo), 1,90-1,30 (m, 8H, 4H
biciclopentilo, H_{2}C11' y H_{2}C12').
- EM (ES) m/z (%):
- en modo positivo 622,4 (M^{+})
- \quad
- en modo negativo 191,2 (citrato)
Se irradia una mezcla de
a-terpineno (420 mg, 3,0 mmol) y de
tetrafenilporfirina (5 mg) en diclorometano (5 mL) en presencia de
oxígeno molecular (1,15 bar) durante 7 horas, a 5°C, con una
lámpara blanca (200 W). El peróxido se obtiene con un rendimiento
cuantitativo. El peróxido en bruto en solución en el diclorometano
se coloca en un baño a -70°C; se añaden 6 equivalentes molares de
1,4-ciclohexadiona (2,05 g, 18,3 mmol) y 0,4
equivalentes de sulfonato de trimetilsililtrifluorometano (200
\muL, 1,1 mmol) y la mezcla de reacción se mantiene en agitación
a -70°C durante 2 horas. La reacción se detiene por adición de
trietilamina (400 \muL). Después de volver a la temperatura
ambiente, el medio de reacción se lava con agua destilada, se seca
en sulfato de sodio y se evapora en seco. El trioxano funcionalizado
16 se purifica por cromatografía en columna de sílice (eluyente
hexano/acetato de etilo, 85/15, v/v) (rendimiento: 38%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta, ppm:
5,40 (m, 1H, H6), 4,00 (m, 1H, H5), 2,67 (m, 1H), 2,41 (m, 4H),
2,22 (m, 4H), 2,00 (m, 3H), 1,50 (m, 1H), 0,99 (m, 9H).
EM (DCl/NH_{3}^{+}) m/z (%): 297
(26), 298 (MNH_{4}^{+}, 100), 299 (48), 300 (8), 301 (1).
La cetona 16 (113 mg, 0,40 mmol) y la amina
primaria 1 (115 mg, 0,52 mmol) se ponen en solución en
CH_{2}Cl_{2} (10 mL). Se añade el triacetoxiborohidruro de
sodio (109 mg, 0,51 mmol). La mezcla se mantiene en agitación a
temperatura ambiente durante 20 horas. A continuación se lava el
medio de reacción con agua destilada; se seca la fase orgánica y se
evapora el disolvente en seco (rendimiento: 82%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta, ppm:
8,50 (2 x d, 1H, H2'), 7,92 (2 x d, 1H, H8'), 7,69 (2 x d, 1H,
H5'), 7,35 (2 x dd, 1H, H6'), 6,36 (2 x d, 1H, H3'), 5,95 (s ancho,
1H, HN9'), 5,41 (m, 1H, H6), 4,00 (m, 1H, H5), 3,29 (m, 2H,
H_{2}C10'), 3,02 (m, 2H, H_{2}C11'), 2,63 (m,
2H), 2,43 (m, 1H), 2,20-1,90 (m, 5H), 1,85 (m, 3H),
1,50 (m, 4H), 1,02 (m, 9H).
EM (DCl/NH_{3}^{+}) m/z (%): 484 (2),
485 (6), 486 (MH^{+}, 100), 487 (36), 488 (42), 489 (12), 490
(2).
La trioxaquina 17 (45 mg, 0,09 mmol) se pone en
solución en acetona (1 mL). Se añade ácido cítrico (53 mg, 3,0
equiv.) en solución en acetona (1 mL). El dicitrato de trioxaquina
precipita; se centrifuga, se lava dos veces con éter dietílico, se
seca al vacío.
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO-d_{6})
\delta, ppm: 8,62 (2 x d, 1H, H2'), 8,35 (2 x d, 1H, H5'), 7,97
(2 x d, 1H, H8'), 7,69 (2 x dd, 1H, H6'), 6,75 (2 x d, 1H, H3'),
5,45 (m, 1H, H6), 4,17 (m, 1H, H5), 3,75 (m, 2H,
H_{2}C10'), 3,35 (m, 2H, H_{2}C11'), 3,05 (m,
1H), 2,76 (d, 4H, citrato), 2,65 (d, 4H, citrato), 2,29 (m, 3H),
2,07 (m, 4H), 1,72 (m, 3H), 1,57 (m, 3H), 1,10 (m, 9H).
- EM (ES) m/z (%):
- en modo positivo 486,2 (M^{+})
Microanálisis elemental: para
C_{39}H_{52}O_{17}N_{3}Cl
| % Teór.: | C 53,84 | H 6,03 | N 4,83 | |
| % Exper.: | C 54,25 | H 5,43 | N 5,04 |
\vskip1.000000\baselineskip
La cetona 16 (100 mg, 0,36 mmol) y la amina
primaria 8 (115 mg, 0,46 mmol) se ponen en solución en
CH_{2}Cl_{2} (10 mL). Se añade el triacetoxiborohidruro de
sodio (101 mg, 0,48 mmol). La mezcla se mantiene en agitación a
temperatura ambiente durante 15 horas. A continuación se lava el
medio de reacción con agua destilada; se seca la fase orgánica y se
evapora el disolvente en seco (rendimiento: 62%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta, ppm:
8,47 (2 x d, 1H, H2'), 7,89 (2 x d, 1H. H8'), 7,74 (2 x d, 1H,
H5'), 7,35 (2 x dd, 1H, H6'), 6,34 (2 x d, 1H, H3'),
5,9-5,7 (m, 1H, HN9'), 5,39 (m, 1H, H6),
4,00 (m, 1H, H5), 3,27 (m, 2H, H_{2}C10'), 2,70 (m, 2H,
H_{2}C13'), 2,60-2,35 (m, 3H),
2,30-1,95 (m, 5H), 1,83 (m, 3H), 1,67 (m, 4H,
H_{2}C11' yH_{2}C12'), 1,50 (m, 4H), 1,00 (m,
9H).
EM (DCl/NH_{3}^{+}) m/z (%): 514 (3),
515 (MH^{+}, 100), 516 (28), 517 (36), 518 (11).
\vskip1.000000\baselineskip
La trioxaquina 19 (46 mg, 0,09 mmol) se pone en
solución en acetona (1 mL). Se añade ácido cítrico (44 mg, 2,6
equiv.) en solución en acetona (1 mL). El dicitrato de trioxaquina
precipita; se centrifuga, se lava dos veces con éter dietílico, se
seca al vacío.
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO-d_{6})
\delta, ppm: 8,56 (2 x d, 1H, H2'), 8,45 (2 x d, 1H, H5'), 7,95
(2 x d, 1H, H8'), 7,67 (2 x dd, 1H, H6'), 6,72 (2 x d, 1H, H3'),
5,45 (m, 1H, H6), 4,15 (m, 1H, H5), 3,50 (m, 2H,
H_{2}C10'), 3,20 (m, 1H), 3,05 (m, 2H,
H_{2}C13'), 2,76 (d, 4H, citrato), 2,65 (d, 4H, citrato),
2,29 (m, 3H), 2,07 (m, 4H), 1,80 (m, 7H), 1,55 (m, 3H), 1,10 (m,
9H).
- EM (ES) m/z (%):
- en modo positivo 514,4 (M^{+})
Microanálisis elemental: para
C_{41}H_{56}O_{17}N_{3}Cl
| % Teór.: | C 54,83 | H 6,29 | N 4,68 | |
| % Exper.: | C 54,32 | H 5,80 | N 4,52 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se irradia una mezcla de
\alpha-terpineno (320 mg, 2,76 mmol) y de
tetrafenilporfirina (5 mg) en diclorometano (10 mL) en presencia de
oxígeno molecular (1,15 bar) durante 7 horas, a 5°C, con una
lámpara blanca (200 W). El peróxido se obtiene con un rendimiento
cuantitativo. El peróxido en bruto en solución en el diclorometano
se coloca en un baño a -70°C; se añaden 4 equivalentes molares de
cisbiciclo(3.3.0)octano-3,7-diona
(1,62 g, 11,7 mmol) y 0,5 equivalentes de sulfonato de
trimetilsililtrifluorometano (250 \muL, 1,38 mmol) y la mezcla de
reacción se mantiene en agitación a -70°C durante 4 horas. La
reacción se detiene por adición de trietilamina (400 \muL).
Después de volver a la temperatura ambiente, el medio de reacción
se lava con agua destilada, se seca en sulfato de sodio y se
evapora en seco. Una cromatografía en columna de sílice (eluyente
hexano/acetato de etilo, 70/30, v/v) permite separar tres trioxanos
isómeros 21c, 21a y 21b, por orden de elución (rendimiento global:
35%).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta, ppm:
5,37 (d ancho, 1H, H6), 3,85 (d ancho, 1H, H5),
3,10-2,60 (m, 3H), 2,48 (m, 2H), 2,16 (m, 6H),
1,90-1,40 (m, 4H), 0,99 (m, 9H).
EM (DCl/NH_{3}^{+}) m/z (%): 323 (4),
324 (MNH_{4}^{+}, 100), 325 (21), 326 (5).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta, ppm:
5,38 (d ancho, 1H, H6), 3,88 (d ancho. 1H, H5), 2,82 (m, 2H), 2,62
(m, 1H), 2,5-2,0 (m, 10H), 1,72 (m, 1H), 1,49 (m,
1H), 0,99 (m, 9H).
EM (DCl/NH_{3}^{+}) m/z (%): 323
(14), 324 (MNH_{4}^{+}, 100), 325 (23), 326 (5), 327 (1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta, ppm:
5,23 (m, 1H, H6), 4,40 (m, 1H, H5), 3,10-2,6 (m,
3H), 2,49 (m, 2H), 2,17 (m, 6H), 1,9-1,5 (m, 4H),
1,37 (s, 3H), 1,00 (m, 6H).
EM (DCl/NH_{3}^{+}) m/z (%): 323
(26), 324 (MNH_{4}^{+}, 100), 325 (19), 326 (5), 327 (1).
\vskip1.000000\baselineskip
La cetona 21a (70 mg, 0,23 mmol) y la amina
primaria 1 (66 mg, 0,30 mmol) se ponen en solución en
CH_{2}Cl_{2} (5 mL). Se añade el triacetoxiborohidruro de sodio
(61 mg, 0,29 mmol). La mezcla se mantiene en agitación a
temperatura ambiente durante una semana. A continuación se lava el
medio de reacción con agua destilada; se seca la fase orgánica y se
evapora el disolvente en seco (rendimiento: 70%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta, ppm:
8,45 (d, 1H, H2'), 7,85 (d, 1H, H8'), 7,70 (d, 1H, H5'), 7,29 (dd,
1H, H6'), 6,31 (d, 1H, H3'), 6,09 (s ancho, 1H, HN9'), 5,36
(d ancho, 1H, H6), 3,87 (d ancho, 1H, H5), 3,31 (m, 2H,
H_{2}C10'), 3,11 (m, 2H), 2,99 (m, 2H,
H_{2}C11'), 2,75-2,35 (m, 3H), 2,20 (m,
6H), 1,90-1,40 (m, 4H), 1,21 (m, 2H), 0,98 (m,
9H).
EM (DCl/NH_{3}^{+}) m/z (%): 512
(MH^{+}, 100), 513 (32), 514 (46), 515 (15), 516 (7).
La cetona 21b (35 mg, 0,11 mmol) y la amina
primaria 1 (32 mg, 0,14 mmol) se ponen en solución en
CH_{2}Cl_{2} (5 mL). Se añade el triacetoxiborohidruro de sodio
(30 mg, 0,14 mmol). La mezcla se mantiene en agitación a
temperatura ambiente durante varias semanas. A continuación se lava
el medio de reacción con agua destilada; se seca la fase orgánica y
se evapora el disolvente en seco (rendimiento: 75%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta, ppm:
8,46 (d, 1H, H2'), 7,90 (d, 1H, H8'), 7,76 (d, 1H, H5'), 7,35 (dd,
1H, H6'), 6,34 (d, 1H, H3'), 6,03 (s ancho, 1H, HN9'), 5,42
(d ancho, 1H, H6), 3,89 (d ancho, 1H, H5), 3,26 (m, 2H,
H_{2}C10'), 2,97 (m, 3H, H_{2}C11' y 1H),
2,7-1,9 (m, 11H), 1,70 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,24
(m, 2H), 0,98 (m, 9H).
EM (DCl/NH_{3}^{+}) m/z (%):
510(10), 512(MH^{+}, 100), 513(35),
514(51), 515(16), 516(7).
La trioxaquina 22a (82 mg, 0,16 mmol) se pone en
solución en acetona (5 mL). Se añade ácido cítrico (90 mg, 2,9
equiv.) en solución en acetona (5 mL). El dicitrato de trioxaquina
precipita; se centrifuga, se lava dos veces con éter dietílico, se
seca al vacío.
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO-d_{6})
\delta, ppm: 8,62 (d, 1H, H2'), 8,40 (d, 1H, H5'), 7,97 (d, 1H,
H8'), 7,69 (dd, 1H, H6'), 6,78 (d, 1H, H3'), 5,49 (d ancho, 1H, H6),
4,02 (d ancho, 1H, H5), 3,78 (m, 2H, H_{2}C10'), 3,65 (m,
1H), 3,32 (m, 2H, H_{2}C11'), 2,79 (d, 4H, citrato), 2,68
(d, 4H, citrato), 2,60-1,90 (m, 9H), 1,80 (m, 2H),
1,60 (m, 4H), 1,10 (m, 9H).
- EM (ES) m/z (%):
- en modo positivo 512,3 (M^{+})
- \quad
- en modo negativo 190,8 (citrato)
Microanálisis elemental: para
C_{41}H_{54}O_{17}N_{3}Cl
| % Teór.: | C 54,95 | H 6,08 | N 4,69 | |
| % Exper.: | C 55,07 | H 6,15 | N 4,52 |
La trioxaquina 22b (44 mg, 0,09 mmol) se pone en
solución en acetona (4 mL). Se añade ácido cítrico (50 mg, 3,0
equiv.) en solución en acetona (4 mL). El dicitrato de trioxaquina
precipita; se centrifuga, se lava dos veces con éter dietílico, se
seca al vacío.
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO-d_{6})
\delta, ppm: 8,62 (d, 1H, H2'), 8,36 (d, 1H, H5'), 7,96 (d, 1H,
H8'), 7,70 (dd, 1H, H6'), 6,75 (d, 1H, H3'), 5,48 (d ancho, 1H, H6),
4,05 (d ancho, 1H, H5), 3,73 (m, 2H, H_{2}C10'), 3,45 (m,
1H), 3,29 (m, 2H, H_{2}C11'), 2,80 (d, 4H, citrato), 2,68
(d, 4H, citrato), 2,31 (m, 6H), 2,06 (m, 4H),
1,8-1,4 (m, 5H), 1,10 (m, 9H).
- EM (ES) m/z (%):
- en modo positivo 512,5 (M^{+})
- \quad
- en modo negativo 191,2 (citrato)
Microanálisis elemental: para
C_{41}H_{54}O_{17}N_{3}Cl, 2 H_{2}O
| % Teór.: | C 52,81 | H 6,27 | N 4,51 | |
| % Exper.: | C 52,93 | H 5,49 | N 5,18 |
La cetona 21a (70 mg, 0,23 mmol) y la amina
primaria 8 (71 mg, 0,28 mmol) se ponen en solución en
CH_{2}Cl_{2} (5 mL). Se añade el triacetoxiborohidruro de sodio
(61 mg, 0,29 mmol). La mezcla se mantiene en agitación a
temperatura ambiente durante una semana. A continuación se lava el
medio de reacción con agua destilada; se seca la fase orgánica y se
evapora el disolvente en seco (rendimiento: 51%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta, ppm:
8,49 (d, 1H, H2'), 7,92 (m, 1H, H8'), 7,74 (m, 1H, H5'), 7,32 (m,
1H, H6'), 6,35 (m, 1H, H3'), 6,0-5,8 (m, 1H,
HN9'), 5,39 (d ancho, 1H, H6), 3,88 (d ancho, 1H, H5), 3,26
(m, 2H, H_{2}C10'), 2,91 (m, 2H), 2,68 (m, 2H,
H_{2}C11'), 2,48 (m, 3H), 2,20 (m, 6H),
1,90-1,40 (m, 8H), 1,22 (m, 2H), 0,97 (m, 9H).
EM (DCl/NH_{3}^{+}) m/z (%): 538 (7),
539 (5), 540 (MH^{+}, 100), 541 (37), 542 (70), 543 (21),
544(13).
La cetona 21b (35 mg, 0,11 mmol) y la amina
primaria 8 (40 mg, 0,16 mmol) se ponen en solución en
CH_{2}Cl_{2} (5 mL). Se añade el triacetoxiborohidruro de sodio
(33 mg, 0,16 mmol). La mezcla se mantiene en agitación a
temperatura ambiente durante varias semanas. A continuación se lava
el medio de reacción con agua destilada; se seca la fase orgánica y
se evapora el disolvente en seco (rendimiento: 76%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta, ppm:
8,48 (d, 1H, H2'), 7,90 (d, 1H, H8'), 7,75 (d, 1H, H5'), 7,33 (dd,
1H, H6'), 6,33 (d, 1H, H3'), 6,02 (s ancho, 1H, HN9'), 5,41
(d ancho, 1H, H6), 3,90 (d ancho, 1H, H5), 3,25 (m, 2H,
H_{2}C10'), 2,93 (m, 1H), 2,67 (m, 2H,
H_{2}C11'), 2,45 (m, 3H), 2,20 (m, 6H), 2,00 (m, 2H),
1,8-1,6 (m, 6H), 1,48 (m, 1H), 1,25 (m, 2H), 1,00
(m, 9H).
EM (DCl/NH_{3}^{+}) m/z (%): 538
(10), 539 (9), 540 (MH^{+}, 100), 541 (40), 542 (67), 543 (23),
544 (14).
\vskip1.000000\baselineskip
La trioxaquina 24a (63 mg, 0,12 mmol) se pone en
solución en acetona (5 mL). Se añade ácido cítrico (70 mg, 3,0
equiv.) en solución en acetona (5 mL). El dicitrato de trioxaquina
precipita; se centrifuga, se lava dos veces con éter dietílico, se
seca al vacío.
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO-d_{6})
\delta, ppm: 8,58 (d, 1H, H2'), 8,49 (d, 1H, H5'), 8,14 (s ancho,
1H, HN9'), 7,97 (d, 1H, H8'), 7,70 (dd, 1H, H6'), 6,77 (d,
1H, H3'), 5,48 (d ancho, 1H, H6), 4,03 (d ancho, 1H, H5), 3,50 (m,
2H, H_{2}C10'), 3,36 (m, 1H), 3,04 (m, 2H,
H_{2}C13'), 2,75 (d, 4H, citrato), 2,65 (d, 4H, citrato),
2,60-1,95 (m, 9H), 1,90-1,45 (m,
10H), 1,10 (m, 9H).
- EM (ES) m/z (%):
- en modo positivo 540,3 (M^{+})
- \quad
- en modo negativo 191,2 (citrato)
Microanálisis elemental: para
C_{43}H_{58}O_{17}N_{3}Cl
| % Teór.: | C 55,88 | H 6,33 | N 4,55 | |
| % Exper.: | C 55,35 | H 6,27 | N 4,37 |
La trioxaquina 24b (47 mg, 0,09 mmol) se pone en
solución en acetona (4 mL). Se añade ácido cítrico (50 mg, 3,0
equiv.) en solución en acetona (4 mL). El dicitrato de trioxaquina
precipita; se centrifuga, se lava dos veces con éter dietílico, se
seca al vacío.
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO-d_{6})
\delta, ppm: 8,58 (d, 1H, H2'), 8,45 (d, 1H, H5'), 8,01 (s ancho,
1H HN9'), 7,95 (d, 1H, H8'), 7,69 (dd, 1H, H6'), 6,75 (d, 1H,
H3'), 5,47 (d ancho, 1H, H6), 4,05 (d ancho, 1H, H5), 3,48 (m, 2H,
H_{2}C10'), 3,35 (m, 1H), 3,03 (m, 2H H_{2}C13'),
2,76 (d, 4H, citrato), 2,65 (d, 4H, citrato), 2,30 (m, 6H), 2,06
(m, 4H), 1,9-1,4 (m, 9H), 1,09 (m, 9H).
- EM (ES) m/z (%):
- en modo positivo 540,4 (M^{+})
- \quad
- en modo negativo 191,0 (citrato)
Microanálisis elemental: para
C_{43}H_{58}O_{17}N_{3}Cl, 1 H_{2}O
| % Teór.: | C 54,80 | H 6,42 | N 4,46 | |
| % Exper.: | C 54,93 | H 6,01 | N 4,44 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se irradia una mezcla de 1,3 ciclohexadieno (400
mg, 5 mmol) y de tetrafenilporfirina (5 mg) en diclorometano (10
mL) en presencia de oxígeno molecular (1,15 bar) durante 5 horas, a
5°C, con una lámpara blanca (200 W). El peróxido se obtiene con un
rendimiento cuantitativo. El peróxido en bruto en solución en el
diclorometano se coloca en un baño a -70°C; se añaden 4
equivalentes molares de 1,4-ciclohexanodiona (2,3 g,
20 mmol) y 0,5 equivalentes de sulfonato de
trimetilsililtrifluorometano (500 \muL, 2,8 mmol) y la mezcla de
reacción se mantiene en agitación a -70°C durante 4 horas. La
reacción se detiene por adición de trietilamina (1.000 \muL).
Después de volver a la temperatura ambiente, el medio de reacción
se lava con agua destilada, se seca en sulfato de sodio y se
evapora en seco. Una cromatografía en columna de sílice (eluyente
hexano/acetato de etilo, 70/30, v/v) permite separar los dos
trioxanos isómeros 26a y 26b (rendimiento global: 2%).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta, ppm:
5,70 (m, 1H, H6), 5,57 (m, 1H, H7), 4,50 (m, 1H, H5), 4,25 (ddd,
1H, H10), 2,68 (m, 1H), 2,45 (m, 5H), 2,32 (m, 2H), 2,03 (m, 2H),
1,90 (m, 1H), 1,55 (m, 1H).
EM (DCl/NH_{3}^{+}) m/z (%): 241 (2),
242 (MNH_{4}^{+}, 100), 243 (16), 244 (5).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta, ppm:
6,00 (m, 1H), 5,73 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,20 (m, 1H),
2,60-1,80 (m, 12H).
EM (DCl/NH_{3}^{+}) m/z (%): 241 (2),
242 (MNH_{4}^{+}, 100), 243 (17), 244 (5).
\vskip1.000000\baselineskip
La cetona 26a (9 mg, 0,04 mmol) y la amina
primaria 1 (12 mg, 0,05 mmol) se ponen en solución en
CH_{2}Cl_{2} (3 mL). Se añade el triacetoxiborohidruro de sodio
(21 mg, 0,10 mmol). La mezcla se mantiene en agitación a
temperatura ambiente durante 15 horas. A continuación se lava el
medio de reacción con agua destilada; se seca la fase orgánica y se
evapora el disolvente en seco (rendimiento: 35%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta, ppm:
8,49 (d, 1H, H2'), 7,93 (2 x d, 1H, H8'), 7,75 (2 x d, 1H, H5'),
7,37 (m, 1H, H6'), 6,35 (m, 2H, H3' y HN9'), 5,66 (d ancho,
1H, H6), 5,55 (d ancho, 1H, H7), 4,48 (d ancho, 1H, H5), 4,15 (d
ancho, 1H, H10), 3,38 (m, 2H, H_{2}C10'), 3,10 (m, 2H,
H_{2}C11'), 2,67 (m, 2H), 2,49 (m, 3H), 2,30 (m, 2H),
2,10-1,30 (m, 7H).
EM (DCl/NH_{3}^{+}) m/z (%): 430
(MH^{+}, 100), 431 (30), 432 (47).
La cetona 26b (7 mg, 0,03 mmol) y la amina
primaria 1 (15 mg, 0,07 mmol) se ponen en solución en
CH_{2}Cl_{2} (5 mL). Se añade el triacetoxiborohidruro de sodio
(12 mg, 0,06 mmol). La mezcla se mantiene en agitación a
temperatura ambiente durante 34 horas. A continuación se lava el
medio de reacción con agua destilada; se seca la fase orgánica y se
evapora el disolvente en seco (rendimiento: 45%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta, ppm:
8,50 (2 x d, 1H, H2'), 7,92 (2 x d, 1H, H8'), 7,70 (2 x d, 1H,
H5'), 7,36 (2 x dd, 1H, H6'), 6,34 (2 x d, 1H, H3'), 6,06 (s ancho,
1H, HN9'), 5,99 (m, 1H, H6), 5,72 (m, 1H, H7), 4,41 (m, 1H),
4,10 (m, 1H), 3,32 (m, 2H, H_{2}C10'), 3,05 (m, 2H,
H_{2}C11'), 2,63 (m, 2H), 2,30 (m, 4H), 2,10 (m, 1H),
2,00-1,35 (m, 7H).
EM (DCl/NH_{3}^{+}) m/z (%): 428
(15), 429 (9), 430 (MH^{+}, 100), 431 (30), 432 (49), 433
(14).
La trioxaquina 27b (6 mg, 0,014 mmol) se pone en
solución en acetona (1 mL). Se añade ácido cítrico (10 mg, 3,7
equiv.) en solución en acetona (1 mL). El dicitrato de trioxaquina
precipita; se centrifuga, se lava dos veces con éter dietílico, se
seca al vacío.
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO-d_{6})
\delta, ppm: 8,65 (d, 1H, H2'), 8,37 (d, 1H, H5'), 7,98 (d, 1H,
H8'), 7,69 (dd, 1H, H6'), 6,75 (d, 1H, H3'), 6,05 (m, 1H), 5,80 (m,
1H), 4,57 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,75 (m, 2H, H_{2}C10'),
3,34 (m, 3H, H_{2}C13' y 1H), 2,80 (d, 4H, citrato), 2,68
(d, 4H, citrato), 2,50-1,50 (m, 12H).
- EM (ES) m/z (%):
- en modo positivo 430,2 (M^{+})
- \quad
- en modo negativo 191,2 (citrato)
Microanálisis elemental: para
C_{35}R_{44}O_{17}N_{3}Cl
| % Teór.: | C 51,65 | H 5,45 | N 5,17 | |
| % Exper.: | C 51,69 | H 5,18 | N 4,66 |
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de clorocromato de piridinio
PCC (6,4 g, 30 mmol) en diclorometano (25 mL), se añade lentamente
3-acetilpropan-1-ol
(2,0 g, 20 mmol). La mezcla de reacción se deja en agitación a
temperatura ambiente durante 2 horas y después se filtra en un gel
de sílice con éter. El residuo negro se lava dos veces con éter y
las fases eterificadas filtradas se reúnen y se evaporan. El
aldehído se obtiene en forma de un líquido oscuro (pureza 80%,
rendimiento 84%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta, ppm:
9,75 (s, 1H), 2,70 (s ancho, 4H), 2,14 (s, 3H).
Se irradia una mezcla de
2,3-dimetilbut-2-eno
(270 mg, 3,2 mmol) y de tetrafenilporfirina (5 mg) en diclorometano
(5 mL) en presencia de oxígeno molecular (1,15 bar) durante 7
horas, a 5°C, con una lámpara blanca (200 W). El peróxido se
obtiene con un rendimiento cuantitativo. Al peróxido en bruto en
solución en el diclorometano, se añaden 7 equivalentes molares de
4-oxopentanal 29 (2,2 g, 22 mmol) y algunas gotas de
ácido trifluoroacético CF_{3}COOH. La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 90 minutos, después se añaden 2
equivalentes de N-yodosuccinimida (1,35 g, 6 mmol) y
la mezcla se mantiene en agitación a temperatura ambiente y a
resguardo de la luz durante 3 horas, al cabo de las cuales el medio
de reacción se lava con tiosulfato de sodio al 20% y después con
agua destilada. Después de secado en sulfato de sodio y evaporación
en seco, el trioxano funcionalizado 30 se purifica por
cromatografía en columna de alúmina (eluyente hexano/éter, 50/50,
v/v) (rendimiento: 14%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta, ppm:
5,39 (t, 1H, H3), 3,31 (d, ^{2}J_{HH} = 11 Hz, 1H,
HC10), 3,12 (d, ^{2}J_{HH} = 11 Hz, 1H,
HC10), 2,55 (m, 2H, H_{2}C12), 2,15 (s, 3H, H3C14),
1,83 (m, 2H, H_{2}C11), 1,48 (2 s, 6H, H3C8 y H3C7), 1,06
(s, 3H, H3C9).
EM (DCl/NH_{3}^{+}) m/z (%): 359
(22), 360 (MNH_{4}^{+}, 100), 361 (14), 362 (2).
La cetona 30 (13 mg, 0,04 mmol) y la amina
primaria 1 (15 mg, 0,07 mmol) se ponen en solución en
CH_{2}Cl_{2} (4 mL). Se añade el triacetoxiborohidruro de sodio
(11 mg, 0,05 mmol). La mezcla se mantiene en agitación a
temperatura ambiente durante 7 días. A continuación se lava el
medio de reacción con agua destilada; se seca la fase orgánica y se
evapora el disolvente en seco (rendimiento: 59%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta, ppm:
8,50 (d, 1H, H2'), 7,95 (d, 1H, H8'), 7,72 (d, 1H, H5'), 7,39 (2 x
dd, 1H, H6'), 6,37 (2 x d, 1H, H3'), 6,00 (s ancho, 1H,
HN9'), 5,37 (t, 1H, H3), 3,30 (m, 3H, H_{2}C10' y
HC10), 3,11 (d, ^{2}J_{HH} = 11 Hz, 1H,
HC10), 3,00 (m, 2H, H_{2}C11'), 2,74 (m, 1H,
HC13), 1,8 (s ancho, 1H, HN12'),
1,65-1,55 (m, 4H, H_{2}C11 y
H_{2}C12), 1,50 (2 s, 6H, H3C8 y H3C7), 1,10 (d, 3H,
H3C14), 1,05 (s, 3H, H3C9).
EM (DCl/NH_{3}^{+}) m/z (%): 547 (6),
548 (MH^{+}, 100), 549 (29), 550 (37), 551 (9).
La trioxaquina 31 (40 mg, 0,073 mmol) se pone en
solución en acetona (1 mL). Se añade ácido cítrico (52 mg, 3,7
equiv.) en solución en acetona (1 mL). El dicitrato de trioxaquina
precipita: se centrifuga, se lava dos veces con éter dietílico, se
seca al vacío.
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO-d_{6})
\delta, ppm: 8,63 (d, 1H, H2'), 8,37 (d, 1H, H5'), 7,99 (d, 1H,
H8'), 7,71 (dd, 1H, H6'), 6,77 (d, 1H, H3'), 5,37 (t, 1H, H3), 3,70
(m, 4H, H_{2}C10', HC10 y HC13), 3,34 (m,
3H, H_{2}C11' y HC10), 2,78 (d, 4H, citrato), 2,67
(d, 4H, citrato), 2,0-1,6 (m, 4H),
1,54-1,35 (m, 6H), 1,22 (m, 6H).
- EM (ES) m/z (%):
- en modo positivo 548,2 (M^{+})
- \quad
- en modo negativo 191,2 (citrato)
Microanálisis elemental: para
C_{34}H_{47}O_{17}N_{3}Cl
| % Teór.: | C 43,81 | H 5,08 | N 4,51 | |
| % Exper.: | C 44,08 | H 4,69 | N 4,72 |
La cetona 30 (23 mg, 0,07 mmol) y la amina
primaria 8 (27 mg, 0,11 mmol) se ponen en solución en
CH_{2}Cl_{2} (5 mL). Se añade el triacetoxiborohidruro de sodio
(27 mg, 0,13 mmol). La mezcla se mantiene en agitación a
temperatura ambiente durante 10 días. A continuación se lava el
medio de reacción con agua destilada; se seca la fase orgánica y se
evapora el disolvente en seco (rendimiento: 10%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta, ppm:
8,50 (d, 1H, H2'), 7,90 (d, 1H, H8'), 7,75 (d, 1H, H5'), 7,34 (2 x
dd, 1H, H6'), 6,38 (2 x d, 1H, H3'), 6,00-5,70 (s
ancho, 1H, HN9'), 5,35 (t, 1H, H3), 3,30 (m, 3H,
H_{2}C10' y HC10), 3,11 (d, ^{2}J_{HH} =
11 Hz, 1H, HC10), 2,71 (m, 2H, H_{2}C13'), 2,51 (m,
1H, HC13), 1,78 (m, 4H), 1,65 (m, 4H), 1,48 (2 s, 6H, H3C8 y
H3C7), 1,25 (m, 3H), 1,09 (s, 3H, H3C9).
EM (DCl/NH_{3}^{+}) m/z (%): 576
(MH^{+}).
La trioxaquina 33 (20 mg, 0,035 mmol) se pone en
solución en acetona (1 mL). Se añade ácido cítrico (24 mg, 4,5
equiv.) en solución en acetona (1 mL). El dicitrato de trioxaquina
precipita; se centrifuga, se lava dos veces con éter dietílico, se
seca al vacío.
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO-d_{6})
\delta, ppm: 8,62 (d, 1H, H2'), 8,46 (d, 1H, H5'), 7,96 (m, 2H,
H8' y HN9'), 7,70 (m, 1H, H6'), 6,73 (d, 1H, H3'), 5,50 (t,
1H, H3), 4,0-3,0 (m, 7H, H_{2}C10',
H_{2}C13', H_{2}C10 y HC13), 2,77 (d, 4H,
citrato), 2,66 (d, 4H, citrato), 1,9-1,6 (m, 8H),
1,53 (m, 6H), 1,4-1,1 (m, 6H).
- EM (ES) m/z (%):
- en modo positivo 576,2 (M^{+}).
Se comunican a continuación los resultados
obtenidos in vitro en P. falciparum cultivado en
hematíes humanos.
Las cepas de P. falciparum se cultivan en
continuo según el procedimiento de Trager y Jensen (5), con las
modificaciones siguientes (6): los parásitos se mantienen en
glóbulos rojos humanos (O\pm), diluidos al 1% de hematocrito en
un medio RPMI 1640 suplementado con 25 mM de Hepes + 30 mM
NaHCO_{3} y complementado con el 5% de suero humano AB+. Las
poblaciones de parásitos se sincronizan en un periodo de 4 h por
flotación con una solución de gelatina, y después por tisis con
D-sorbitol al 5% (7, 8). La cepa nigeriana se
considera cloroquino-sensible, y las cepas
FcM29-Cameroon y FcBI-Columbia son
cloroquino-resistentes (CI_{50} para la cloroquina
> 100 nM) (9, 10). Las pruebas de actividad anitpalúdica se
efectúan por el microprocedimiento radioactivo de Desjardins (11).
Los ensayos se efectúan en triple ejemplar, en microplacas de 96
pocillos, siendo las lecturas al 1% de hematocrito y al
0,5-1% de parasitemia. Para cada ensayo, los
parásitos se incuban con concentraciones decrecientes de fármaco
durante bien 32 h o bien 72 h (a modo de referencia, 4 pocillos
contienen difosfato de cloroquina). La primera dilución del fármaco
se efectúa a 10 mg/mL en dimetilsulfóxido, y las diluciones
siguientes se efectúan con RPMI 1640. El crecimiento de los
parásitos se mide por la incorporación de hipoxantina tritiada
comparada con la incorporación en ausencia de fármaco (tomada como
100%) (12), y los valores de CI_{50} se determinan gráficamente
trazando el porcentaje de inhibición en función de la concentración
en fármaco. Las CI_{50} medidas a 32 h, tiempo cercano al final
del estadio de trofozoito, permiten evaluar la influencia del
compuesto en la maduración del parásito; las CI_{50} medidas
después de 72 h, duración de 1,5 ciclos de vida del parásito en los
glóbulos rojos, indican un efecto posible en la invasión de los
eritrocitos.
Las trioxaquinas 9, 3 y 6, así como el citrato
de trioxaquina 4, se han sometido a prueba independientemente en
las cepas nigeriana, FcB1 y FcM29; los resultados obtenidos se han
comparado con los del difosfato de cloroquina, y con los de dos
fragmentos de trioxaquinas: la quinoleín-amina 1 (n
= 2) y la trioxano-cetona 2.
Los resultados se resumen en la tabla
siguiente:
Los valores de CI_{50} obtenidos para los
compuestos 3, 4, 6 y 9 se sitúan entre 5 y 50 ng/mL, lo que
corresponde a concentración de 8 a 86 nM.
Todas las muestras de trioxaquinas son más
activas que la cloroquina, ya se trate de cepas sensibles o
resistentes (con excepción de 6 en la cepa sensible nigeriana). La
eficacia elevada de 9, 3 y 4 en las cepas sensibles y resistentes,
ampliamente superior a la actividad no sólo de la cloroquina, sino
también de cada uno de los dos fragmentos
quinoleína-amina 1 (n =2) y
trioxano-cetona 2, indica un efecto sinérgico
importante entre los fragmentos trioxano y cloroquinoleína de estos
compuestos.
La forma citrato del compuesto 4 aumenta
notablemente su solubilidad en medio acuoso conservando una
actividad elevada. La protonación por ácidos distintos de ácido
cítrico conduce a sales que presentan las mismas ventajas
(clorhidrato, sulfato, tartrato).
Los valores de CI_{50} bajos obtenidos con la
trioxaquina 3 en las cepas FcB1, FcM29 y en la cepa nigeriana (9
nM, 18 nM y 1,8 nM, respectivamente), así como con 9 y el citrato
4, indican que la eficacia de estos compuestos se conserva para un
gran espectro de parásitos.
- en forma de comprimidos divisibles
- \bullet
- principio activo: 100 mg
- \bullet
- excipientes: almidón, sílice hidratada, azúcar pulverizado feculento, Gelatina, estearato de magnesio.
\vskip1.000000\baselineskip
- en forma de comprimidos recubiertos con
película
- \bullet
- principio activo: 300 mg
- \bullet
- excipientes: Núcleo: almidón de trigo, azúcar pulverizado feculento (sacarosa pulverulenta con adición de almidón), sílice hidratada, gelatina, estearato de magnesio. Reves. Revestimiento: metilhidroxipropilcelulosa, oxietilenglicol 20.000.
\vskip1.000000\baselineskip
- en forma de jarabes
- \bullet
- principio activo: 25 mg/mL
- \bullet
- excipientes: ácido cítrico, sacarosa, extracto de café, caramelo, agua purificada.
\vskip1.000000\baselineskip
- en forma de soluciones inyectables
- \bullet
- principio activo: 100 mg para una ampolla de 1 ml, 200 mg para una ampolla de 2 ml, 400 mg para una ampolla de 4 ml,
- \bullet
- excipientes: cloruro de sodio y agua para preparaciones inyectables.
\vskip1.000000\baselineskip
- en forma de soluciones inyectables al
25%
- \bullet
- principio activo: 500 mg
- \bullet
- excipientes: ácido láctico (solubilizante), ácido fórmico, agua para preparaciones inyectables.
\vskip1.000000\baselineskip
Conservante: sulfito de sodio anhidro
correspondiente en anhídrido sulfuroso a 0,61 mg/amp
\vskip1.000000\baselineskip
- en forma de suspensiones bebibles a 100
mg/ml:
- \bullet
- principio activo: 20 mg/ml
- \bullet
- excipientes: celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, propilenlicol, sorbitol, ácido cítrico anhidro, citrato de sodio, benzoato de sodio, aroma plátano-vainilla, emulsión de dimetilpolisiloxano, agua purificada.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha sometido a prueba el citrato de
trioxaquina 4, denominado DU-1102, en aislados
humanos de Plasmodium falciparum de los que algunos eran
resistentes a cloroquina y/o pirimetamina. Los valores obtenidos de
concentración inhibidores 50, CI_{50}, son de 11 a 68 ng/mL, que
corresponden a una media geométrica de 41 ng/mL, es decir, 43
nM.
La actividad de DU-1102 en estos
aislados es independiente de su sensibilidad o de su resistencia a
los otros antipalúdicos probados.
No hay correlación entre
DU-1102, por una parte, y cloroquina o
pirimetamina, por otra parte, lo que indica la ausencia de
probabilidad de resistencia cruzada entre DU-1102 y
estos antipalúdicos ya usados.
Estos resultados indican la correcta eficacia de
las trioxaquinas en cepas silvestres de P. falciparum.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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2.1. In vitro, este compuesto presenta
una actividad, CL_{50} = 6 nM, en P. falciparum en
cultivo.
\vskip1.000000\baselineskip
2.2. El citrato de trioxaquina
DU-1302 es activo in vivo en el ratón infectado por
P. vinckei (prueba llamada "de 4 días": tratamiento 4
días consecutivos que se inicia 24 horas después de la inoculación
del parásito),
\vskip1.000000\baselineskip
- DE_{50} = 5 mg/kg/j, es decir, 6
\mumol/kg/j, por via intraperitoneal, sin recrudescencia,
- DE_{50} = 18 mg/kg/j, es decir, 20
\mumol/kg/j, por vía oral.
\vskip1.000000\baselineskip
2.3. El citrato de trioxaquina
DU-1302 no presenta toxicidad aparente después de
administración a ratones sanos, con la dosis de 100 mg/kg/J por vía
oral, durante tres días consecutivos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los dos compuestos anteriores no inducen la
reparación del ADN (ausencia de respuesta SOS en E. coli
GE864 a concentraciones de 5, 10, 15 y 20 \muM: el testigo usado
es mitomicina C a 3 \muM). Por tanto, son no mutagénicos para
E. coli a estas concentraciones.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet S. PATAI. The Chemistry of
peroxides. John Wiley and Sons Ltd, 1983 [0023]
Claims (21)
1. Moléculas duales caracterizadas porque
se trata de productos de acoplamiento que responden a la fórmula
(I)
en la
que
- A representa un residuo de molécula de
actividad antipalúdica del grupo que comprende
\bullet un heterociclo nitrogenado, elegido
entre una aminoquinoleína de fórmula (II) o una
1,5-naftiridina de fórmula (III) siguientes
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
- R_{3} representa uno o varios sustituyentes
idénticos o diferentes, que ocupan posiciones distintas, con uno al
menos representando un átomo de halógeno, un grupo -OH, un grupo
-CF_{3}, un radical arilo, un radical alquilo o alcoxi de C1 a
C5, un grupo -NO_{2}, presentando el o los otros sustituyentes
uno de estos significados o un átomo de hidrógeno,
- R_{4} representa un radical alquilo de C1 a
C5, lineal, ramificado o cíclico, o un átomo de hidrógeno, un
radical de fórmula (IV) R_{5}-CHOH en la que
R_{5} representa un radical arilo o un heterociclo
nitrogenado,
\bullet un residuo de fenol-2
(aminometilo) de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{3} es según se
define anteriormente y R_{a} y R_{b}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C1 a
C5
\bullet un residuo de biguanida elegido entre
los derivados de proguanilo de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o de cicloguanilo de fórmula
(VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{3} es según se
define
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
- A representa un residuo de pirimidina y, más
en particular, de pirimetamina de fórmula (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o de fórmula
(IX)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{3} es según se
define
anteriormente.
\bullet un residuo de acridina de fórmula
(X)
en la que R_{3} y R_{4} son
según se define
anteriormente,
- Y_{1} e Y_{2}, idénticos o diferentes,
representan una cadena alquileno de C1 a C5, lineal o ramificada,
que contiene en su caso uno o varios radicales amina, amida,
sulfonamida, carboxilo, hidroxilo, éter o tioéter, estando
sustituida esta cadena alquileno de C1 a C5 en su caso por un
radical alquilo de C1 a C5, pudiendo estar ausente uno de Y_{1} o
Y_{2}.
- U es una función amina, amida, sulfonamida,
carboxilo, éter o tioéter, asegurando esta función el enlace entre
Y_{1} e Y_{2},
- Z_{1} y Z_{2}, idénticos o diferentes,
representan un radical arileno o aiquileno lineal, ramificado o
cíclico, saturado o insaturado, pudiendo estar ausente uno de
Z_{1} o Z_{2}, o el conjunto Z_{1} + Z_{2} representa una
estructura policíclica que incluye los carbonos de unión C_{i} y
C_{j},
- R_{1} y R_{2} idénticos o diferentes
representan un átomo de hidrógeno o un grupo funcional capaz de
aumentar la hidrosolubilidad de la molécula dual, elegido
ventajosamente entre -COOH, -OH, -N(R_{a}, R_{b}) en la
que R_{a} y R_{b} son según se define anteriormente.
- R_{x} y R_{y} forman un peróxido cíclico
de 4 a 8 miembros, que puede constar de 1 ó 2 átomos de oxígeno
suplementarios en la estructura cíclica, siendo C_{j} uno de los
vértices de este peróxido cíclico, o
- R_{x} o R_{y} es un peróxido cíclico de 4
a 8 miembros, que puede constar de 1 o 2 átomos de oxígeno
suplementarios en la estructura cíclica, y uno o varios
sustituyentes R_{3} idénticos o diferentes, que ocupan posiciones
distintas cualesquiera en el ciclo, con uno al menos representando
un átomo de halógeno, un grupo -OH, un grupo -CF_{3}, un radical
arilo, un radical alquilo o alcoxi de C1 a C5, un grupo -NO_{2},
presentando el o los otros sustituyentes uno de estos significados o
un átomo de hidrógeno, pudiendo estar los vértices carbonados del
peróxido cíclico sustituidos en su caso por uno o varios
sustituyentes según se define para R_{3}, pudiendo dos
sustituyentes adyacentes formar una estructura cíclica de 5 ó 6
miembros, saturada o insaturada, sustituida en su caso por uno o
varios sustituyentes R_{3} en posición cualquiera, pudiendo el
otro sustituyente R_{x} o R_{y} ser R_{3},
y sus sales de adición con ácidos
farmacológicamente
aceptables.
2. Moléculas según la reivindicación 1,
caracterizadas porque A representa un heterociclo
nitrogenado elegido entre una aminoquinoleína de fórmula (II) o una
1,5-naftiridina de fórmula (III) siguientes
en las
que
- R_{3} representa, uno o varios sustituyentes
idénticos o diferentes, que ocupan posiciones distintas, con uno al
menos representando un átomo de halógeno, un grupo -OH, un grupo
-CF_{3}, un radical arilo, un radical alquilo o alcoxi de C1 a
C5,
- un grupo -NO_{2}, presentando el o los otros
sustituyentes uno de estos significados o un átomo de
hidrógeno,
- R_{4} representa un radical alquilo de C1 a
C5, lineal, ramificado o cíclico, o un átomo de hidrógeno.
3. Moléculas según la reivindicación 1,
caracterizadas porque A representa un radical de fórmula
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{5} representa un
radical arilo o un residuo heterocíclico
nitrogenado.
4. Moléculas según la reivindicación 3,
caracterizadas porque R_{5} es un radical
9-fenantrenilo o 4-quinoleinilo, en
su caso sustituido por uno o varios grupos R_{3}.
5. Moléculas según la reivindicación 1,
caracterizadas porque A representa un residuo de
fenol-2 (aminometilo) de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{3}, R_{a} y
R_{b} son según se define en la reivindicación
1.
6. Moléculas según la reivindicación 1,
caracterizadas porque A representa un residuo de biguanida
elegido entre los derivados de proguanilo de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o de cicloguanilo de fórmula
(VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R_{3} es según se
define en la reivindicación
1.
\newpage
7. Moléculas según la reivindicación 1,
caracterizadas porque A representa un residuo de pirimidina
y más en particular de pirimetamina de fórmula (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o de fórmula
(IX)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{3} es según se
define en la reivindicación
1.
8. Moléculas según la reivindicación 1,
caracterizadas porque A representa un residuo de acridina de
fórmula (X)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{3} y R_{4} son
según se define, respectivamente, en las reivindicaciones 1 y
2.
9. Moléculas según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizadas porque R_{x} y
R_{y} forman conjuntamente un peróxido cíclico.
10. Moléculas según la reivindicación 9,
caracterizadas porque R_{x} y R_{y} representan un
trioxano sustituido por uno o varios sustituyentes R_{3}.
11. Moléculas según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizadas porque R_{3}
representa un único sustituyente, siendo este sustituyente un átomo
de halógeno elegido entre F, Cl, Br, I, o 2 sustituyentes que
ocupan posiciones distintas, uno representando un átomo de halógeno
elegido entre F, CI, Br, I, y el otro un grupo alcoxi.
12. Moléculas según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizadas porque Z_{1} y
Z_{2} representan un radical ciclohexilo o
bis-ciclopentilo.
13. Procedimiento de preparación de moléculas
duales según la reivindicación 1 en la que A es una
amino-quinoleína y R_{x} y R_{y} forman un
trioxano, caracterizado por
a) la reacción de un compuesto de fórmula
(XI)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{3} es según se
define anteriormente, y "hal" representa un átomo de halógeno,
con un derivado diaminado de fórmula
(XII)
en la que R_{4} e Y_{1} son
según se define anteriormente y U_{1} representa un grupo
-NH_{2},
lo que conduce a la obtención de un compuesto de
fórmula (XIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que, R_{3}, R_{4} e
Y_{1} son según se define
anteriormente,
b) la irradiación en presencia de oxígeno
molecular y de un fotosensibilizador, de un derivado de fórmula
(XIV) a (XVII) siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
seguida de la reacción con una
dicetona, como la 1,4-ciclohexadiona de fórmula
(XVIII) o la
cis-biciclo-[3.3.0]octano-3,7-diona
de fórmula
(XIX)
conducen a trioxanos
funcionalizados por una cetona, de fórmula general
(XX)
en la que Z_{1}, Z_{2} y
R_{3} son según se define
anteriormente,
c) el acoplamiento del derivado de fórmula
(XIII) con el trioxano de fórmula (XX), por aminación reductora,
seguido en su caso de una reacción con un ácido farmacéuticamente
aceptable, para obtener el producto de acoplamiento en forma de
sal.
14. Composiciones farmacéuticas,
caracterizadas porque contienen una cantidad eficaz de al
menos un producto de acoplamiento según se define en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12, en asociación con un vehículo
farmacéuticamente inerte.
15. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 14, administrables por vía oral, rectal o
inyectable.
16. Composiciones según la reivindicación 15,
caracterizadas porque contienen de 10 a 100 mg de principio
activo por unidad de toma con vistas a una administración por vía
oral.
17. Composiciones según la reivindicación 16,
caracterizadas porque, para la administración por vía oral,
se presentan en forma de comprimidos, píldoras, pastillas,
cápsulas, gotas.
18. Composiciones según la reivindicación 15,
caracterizadas porque contienen por unidad de toma de 10 a
50 mg de principio activo con vistas a una administración por vía
inyectable.
19. Composiciones según la reivindicación 15,
caracterizadas porque, para una administración por vía
inyectable, se presentan en forma de soluciones inyectables por vía
intravenosa, subcutánea o intramuscular, elaboradas a partir de
soluciones estériles o esterilizables, o incluso de suspensiones o
de emulsiones.
20. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 14 ó 15 destinadas al tratamiento del paludismo.
21. Uso de moléculas duales según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la elaboración de
medicamentos de actividad antipalúdica.
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