BR102013000741A2 - Composição farmacêutica antimalárica, processo para sua obtenção e seu uso - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÉUTICA ANTIMALÁRICA, PROCESSO PARA SUA OBTENÇÃO E SEU USO A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica antimalária compreendendo 1 ,5-diaril penta-3-ona como alternativa de controle da Malária. Também fornece um processo para a sua obtenção e seu uso. Mais especificamente, a presente invenção traz o desenvolvimento de uma composição de grande potencial contra a Malária, envolvendo em sua síntese, reagentes e solventes de baixo custo, pouca ou nenhuma geração de resíduos, número reduzido de etapas, fácil manipulação dos reagentes, os produtos são cristalinos de fácil purificação e sua preparação é reproduzível em larga escala.

Description

Relatório Descritivo de Patente de Invenção

Composição Farmacêutica Antimalárica, Processo para sua

Obtenção e seu Uso

Campo da Invenção

A presente invenção está situada no campo da química e da farmácia. Mais especificamente, a presente invenção descreve uma composição farmacêutica antimalárica compreendendo o composto 1,5-diaril penta-3-ona, um processo para a sua obtenção e seu uso.

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Antecedentes da Invenção

0 crescimento dos limites urbanos desrespeitando as áreas de proteção ambiental tem sido uma preocupação constante, tanto dos governantes quanto da sociedade em geral. 0 debate dessa questão é mais intenso nos campos da 15 ecologia e devastação florestal, mas inevitavelmente é um problema social, e, em particular, de saúde. Um dos problemas mais evidentes nessa dinâmica ocupacional e da degradação de áreas florestais têm sido as doenças de transmissão vetorial, as quais são responsáveis por elevados índices de mortalidade no Brasil e no Mundo. As ações antrópicas interferem no equilíbrio 20 natural dos ecossistemas, através da ocupação desordenada dos centros urbanos, na busca dos recursos naturais nas florestas. Ao desmatar grandes áreas de florestas, a população é exposta a diversas ameaças de propagação de doenças tropicais de origem viral, protozoários e outros microrganismos. Uma situação como essa cria condições para o surgimento de doenças 25 infecciosas, que passam da forma silvática para formas endêmicas e epidêmicas, levando as pessoas a fazerem parte diretamente da cadeia de transmissão, bem como contribuir para a manutenção do ciclo ou mesmo reemergência de doenças que acometem os humanos.

Já se é conhecido do estado da técnica, grupos de dibenzalcetonas submetidos a testes para preparação de conposições antimalariais, porém, nem todos os derivados deste grupo foram avaliados como produtos para este fim. As dibenzalcetonas também são descritas na literatura como agentes auxiliadores em bloqueadores solares para evitar a formação de radicais superóxidos na pele. Alguns estados adicionais, além de deteriorações por radicais UV, estão associados com os radicais de oxigênio que podem interferir em células como eritrócitos, e também na Malária.

A Malária é uma doença infecciosa que acomete o homem desde a préhistória, apresentando-se como um dos principais problemas de saúde pública para a humanidade. Originada provavelmente no continente Africano, acompanhou a migração do ser humano pelas regiões do Mediterrâneo, 10 Mesopotâmia, índia, e Sudeste Asiático. A Malária é hoje uma doença focal na maior parte do mundo. Apenas algumas regiões, em cada país, continuam apresentando transmissão natural da infecção. É uma doença que está presente nas regiões tropicais e subtropicais do planeta, com um elevado índice de morbidade afetando cerca de 300 a 500 milhões de pessoas a cada 15 ano, e contribuindo com uma elevada mortalidade, estimada em cerca de um milhão de óbitos anualmente. Por dia, quase 3 mil crianças morrem no continente africano. Esses óbitos ocorrem em áreas remotas com difícil acesso aos serviços de saúde. Dos 25 a 30 milhões de pessoas que viajam para áreas endêmicas, entre 10 a 30 mil contraem Malária. No Brasil, no período anterior a 20 1940, a Malária alcançava grande parte do território nacional e constituía um desafio à ocupação não apenas para a Amazônia, mas em várias áreas litorâneas do sudeste e de áreas da bacia dos rios Paraná-Prata, no Paraná, São Francisco e Doce, em Minas Gerais e no Planalto Central. O contingente populacional gerado, na sua maioria, pela invasão de terras, ocupou a cidade 25 que estava desprovida de serviços essenciais urbanos para recebê-lo, formando bairros super populosos e favelas, com graves problemas de infraestrutura. Além das ocupações desordenadas, há uma conseqüente destruição de florestas consideradas primárias. Tal processo gerou a elevação da temperatura em decorrência da falta de vegetação e a proliferação de 30 doenças como a Malária. O principal vetor da Malária na região amazônica é o Anopheles darlingi Root, 1926 cuja distribuição em Manaus ocorre, principalmente, nos bairros periféricos, notadamente em locais com a derrubada de extensas áreas de floresta para a ocupação desordenada (invasões), fenômeno comum no processo de urbanização nesta cidade, que expõe o homem ao ciclo de transmissão da Malária, uma vez que nesses locais existem todas as condições ideais para o desenvolvimento do mosquito.

A busca na literatura científica e patentária apontaram alguns documentos relevantes para a presente invenção, os quais serão descritos a seguir.

O artigo “Formulation and Pharmacokinetics of Artemisinin and its 10 Derivatives“ descreve sobre formulação e aspectos cinéticos da artemisinina e seus derivados é reinterpretado e discutidas a fim de determinar os requisitos cinéticos para um desenho racional e otimizada de formulações de artemisinina. A presente invenção difere-se do referido artigo pois apresenta três grupos de entidades antimaláricas totalmente novos, não descrevendo 15 somente a artemisina, um antimalarial que já conhecido no estado da técnica.

O artigo "Clinicai Pharmacokinetics and Pharmaeodynamies of Artemisinin and Derivatives” descreve métodos fiáveis e reprodutíveis para a medição da artemisinina e seus derivados em fluidos corporais. O artigo relata que as evidências disponíveis indicam que todos os compostos são 20 hidrolizados a um metabolito biologicamente ativo, a di-hidroartemisinina, que é rapidamente eliminada. A hidrólise de artesunato é tão rápida que pode ser considerada como uma pró-droga para a di-hidroartemisinina. A presente invenção difere-se do artigo, pois descreve variados grupos de agentes antimaláricos, inclusive o grupo do 1,5-diaril pentan-3-onas, que possui sua 25 ação antimalarial sendo totalmente nova, por não ter sido descrito com essa finalidade no estado da técnica.

O artigo “The Pharmaeokineties and Bioavailability of Dihydroartemisinin, Arteether, Artemether, Artesunie Aeid and Artelinie Aeid in Rats" descreve a farmacocinética e a biodisponibilidade da diidroartemisinina (DQHS), artemeter (AM), artéter (AE), ácido artesúnico (AS) e ácido artelínico (AL) em ratos após a administração de doses únicas intravenosas, intramuscular e intra-gástrica de 10 mg.kg'1 . Amostras de plasma de ratos doseados com AM, AE, AL e AS também foram analisadas para DQHS que é conhecido por ser um metabolito ativo destes compostos. A presente invenção difere-se do referido artigo pois descreve três grupos de novas entidades antimaláricas, aonde um desses 5 compostos é considerado inédito para o tratamento antimalarial, visto que a literatura não menciona seu uso para este fim.

O desenvolvimento de novos fármacos contra a Malária tem sido limitado devido ao baixo investimento das indústrias farmacêuticas, muito por se tratar de uma doença negligenciada de pouco interesse comercial. A busca ío de novos candidatos a antimaláricos é essencial para vários países no mundo devido ao surgimento de protozoários resistentes às drogas já existentes e pouca renovação de fármacos mais ativos. Neste contexto, os compostos apresentados têm potencial para serem aplicados no tratamento da Malária na indústria farmacêutica privada ou governamental, sendo estratégico para o 15 desenvolvimento de regiões historicamente endêmicas da doença.

Do que se depreende da literatura pesquisada, não foram encontrados documentos antecipando ou sugerindo os ensinamentos da presente invenção, de forma que a solução aqui proposta possui novidade e atividade inventiva frente ao estado da técnica.

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Sumário da Invenção

A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo o composto 1,5-diaril penta-3-ona como alternativa de controle da Malária. Mais especificamente, a presente invenção traz o desenvolvimento 25 de uma composição de grande potencial contra a Malária. A síntese deste composto envolve reagentes e solventes de baixo custo, pouca ou nenhuma geração de resíduos, número reduzido de etapas, fácil manipulação dos reagentes, os produtos são cristalinos de fácil purificação e sua preparação é reproduzível em larga escala.

É um objeto da presente invenção o uso 1,5-diaril penta-3-onas para a

preparação de medicamentos para o tratamento da Malária. É um outro objeto da presente invenção uma composição farmacêutica antimalárica compreendendo 1,5-diaril penta-3-onas e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

É, portanto, um objeto da presente invenção um processo para a obtenção de composições farmacêutica com atividade antimalárica, compreendendo as etapas de:

i) adicionar pelo menos 10% de um catalisador em uma solução de dibenzalacetonas em éster;

ii) hidrogenar a suspensão;

iii) remover o catalisador;

iv) evaporar a solução resultante;

v) purificar os resíduos para fornecer as penta-3-onas correspondentes (4, 5 e 6 da figura 1);

vi) adicionar um veículo farmaceuticamente aceitável.

Em uma realização preferencial, o processo da presente invenção para a obtenção de composições farmacêutica com atividade antimalárica, compreendendo as etapas de:

i) adicionar 10% de Pd/C (30 mg, 0,1 mmol) em uma solução de dibenzalacetonas (1, 2 ou 3 da figura 1) (10 mmol) em AcOEt (30 mL);

ii) hidrogenar a suspensão em aparelho de Parr por 6 h em 4 psi por 12 a 24 h;

iii) remover o catalisador por filtração;

iv) evaporar a solução resultante sob pressão reduzida;

v) purificar o resíduo através de cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etila 8:2) para fornecer as penta-3-onas correspondentes 4, 5 e 6 da figura 1 em 95%, 78% e 51% de rendimento, respectivamente;

vi) adicionar um veículo farmaceuticamente aceitável.

Estes e outros objetos da invenção serão imediatamente valorizados pelos versados na arte e pelas empresas com interesses no segmento, e serão descritos em detalhes suficientes para sua reprodução na descrição a seguir.

Breve Descrição Das Figuras

A figura 1 mostra as reações envolvidas no processo e a estrutura química dos compostos.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo 1,5-diaril penta-3-onas como alternativa de controle da ío Malária. Mais especificamente, a presente invenção traz o desenvolvimento de um composto de grande potencial contra a Malária. A síntese deste composto envolve reagentes e solventes de baixo custo, pouca ou nenhuma geração de resíduos, número reduzido de etapas, fácil manipulação dos reagentes, os produtos são cristalinos de fácil purificação e sua preparação é reproduzível em 15 larga escala.

A presente invenção descreve o uso do composto 1,5-diaril penta-3-ona para a preparação de medicamentos para o tratamento da Malária.

A presente invenção também descreve uma composição farmacêutica antimalárica compreendendo o composto 1,5-diaril penta-3-ona adicionado de pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

A referida invenção descreve um processo para a obtenção de composições farmacêutica com atividade antimalárica, compreendendo as etapas de:

i) adicionar pelo menos 10% de um catalisador em uma solução de dibenzalacetonas em éster;

ii) hidrogenar a suspensão;

iii) remover o catalisador;

iv) evaporar a solução resultante;

v) purificar os resíduos para fornecer as penta-3-onas correspondentes (4, 5 e 6 da figura 1);

vi) adicionar um veículo farmaceuticamente aceitável. Em uma realização preferencial, o processo da presente invenção para a obtenção de composições farmacêutica com atividade antimalárica, compreende as etapas de:

i) adicionar 10% de Pd/C (30 mg, 0,1 mmol) em uma solução de dibenzalacetonas (1, 2 ou 3 da figura 1) (10 mmol) em AcOEt (30

mL);

ii) hidrogenar a suspensão em aparelho de Parr por 6 h em 4 psi por 12 a 24 h;

iii) remover o catalisador por filtração;

ío iv) evaporar a solução resultante sob pressão reduzida;

v) purificar o resíduo através de cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etila 8:2) para fornecer as penta-3-onas correspondentes 4, 5 e 6 da figura 1 em 95%, 78% e 51% de rendimento, respectivamente;

vi) adicionar um veículo farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção apresenta a preparação e a avaliação biológica de compostos com atividades antimaláricas, os quais podem se distinguir em três grupos: as dibenzalcetonas (1-3 da figura 1), 1,5-diaril penta-3-onas (4-8 da figura 1), e os tetraoxanos (10 e 11 da figura 1) e diidroperóxidos (7-9 e 11 da figura 1).

O primeiro grupo das dibenzalcetonas demonstrou ser tão ativo quanto as substâncias análogas recentemente patenteadas no Japão. Além disso, nem todos os derivados das dibenzalcetonas foram testados quanto à sua atividade antimalárica, já que o composto 3 da figura 1 não foi avaliado como produto para combate à Malária conforme constatamos na literatura.

Para o segundo grupo das 1,5-diaril pentan-3-onas (4-6 da figura 1), não houve nenhuma menção na literatura de testes antimaláricos dessas substâncias. Já os tetraoxanos (11-12 da figura 1) e os diidroperóxidos (7-9 da figura 1) derivados da pentan-3-ona (4 da figura 1) são inéditos e ativos contra os vetores transmissores da Malária. Exemplos

Exemplo 1: Preparação de produtos químicos de atividade antimalárica de acordo com a figura 1:

Reação 1: Obtenção das dibenzalacetonas: Materiais de partida: acetona, 5 aldeídos aromáticos substituídos ou não; solventes: água, álcool etílico, hidróxido de sódio. Procedimento típico: uma solução de aldeído aromático (30 mmol) em EtOH (10 ml) é adicionada à uma solução de acetona (25 mmol) e NaOH (3 g, 75 mmol) em EtOH (10 ml) a 0 0C. A mistura reacional é agitada por 15 minutos até que a temperatura ambiente seja atingida. O precipitado ío formado é então filtrado, lavado com uma mistura gelada de Et0H/H20, isolando-se assim a dibenzalacetona correspondente (Ri = R2 = R3 = H (1), 95% de rendimento; Ri = R3 = H, R2 = OCH3 (2), 91% de rendimento; Ri = R2 = R3 = OCH3 (3) 76% de rendimento, as quais podem ser recristalizadas a partir de uma mistura de hexano e acetato de etila (1:1).

Reação 2: Em uma solução das dibenzalacetonas (1, 2 ou 3 da figura 1) (10 mmol) em AcOEt (30 ml) é adicionado 10% Pd/C (30 mg, 0,1 mmol). A suspensão é hidrogenada em aparelho de Parr por 6 h em 4 psi por 12 a 24 h. O catalisador é removido por filtração e a solução resultante é evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel 20 (hexano/acetato de etila 8:2) para fornecer as penta-3-onas correspondentes a 4, 5 e 6 da figura 1 em 95%, 78% e 51% de rendimento, respectivamente. Reação 3: Preparação de água oxigenada em éter: Em um balão de fundo redondo, água oxigenada 30% V/V (50 ml) é saturada com cloreto de sódio e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Depois que a 25 solução inicial se torna turva, faz-se a extração com éter etílico (3 X 30 ml). A fase orgânica é separada e seca com sulfato de sódio, filtrada e utilizada frescamente para a reação seguinte.

Reação 4: Preparação dos tetraoxanos 10 e 11 da figura 1: Em um balão de fundo redondo são solubilizados em 15 ml de trifIuoretanol, o diiidroperóxido (7 da figura 1) (2,88 g; 10 mmol) e a cicloexanona (0,98 g, 10 mmol) ou a dibenzalacetona hidrogenada (4 da figura 1) (2,38 g; 10mmol). A essa solução adiciona-se água oxigenada 30% (0,34 g; 10 mmol) e HBF4 (0,44 g; 5 mmol). A reação é mantida sob constante agitação e monitoramento a temperatura ambiente por 24 horas. O bruto reacional é extraído com uma mistura de diclorometano e água. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o 5 resíduo obtido é purificado em coluna cromatográfica (hexano / AcOEt 9:1) fornecendo os compostos 10 da figura 1 (22% de rendimento) ou 11 da figura 1 (38% de rendimento).

Reação 5: Preparação do tetraoxano 12 da figura 1: Em um balão de fundo redondo, solubiliza-se, em 2 ml de trifluoretanol, a cicloexanona (0,098 g; 1 ío mmol). Nesta solução adiciona-se água oxigenada 30% (0,07 g; 2 mmol) e metiltrioxirênio (MTO) (0,0003 g; 0,001 mmol). A reação é mantida sob agitação constante à temperatura ambiente por 3 horas. Em seguida, adiciona-se a dibenzalacetona (1 da figura 1) (0,468 g; 2 mmol) e HBF4 (0,08 g; 1 mmol). A reação é mantida sob agitação constante na temperatura ambiente por 24 15 horas. O bruto reacional é extraído com uma mistura de diclorometano e água. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido é purificado em coluna cromatográfica (hexano / AcOEt 9:1) fornecendo o composto 12 da figura 1 em 18% de rendimento.

Reação 6: Em um balão de fundo redondo solubiliza-se, em 15 ml de 20 trifluoretanol (TFE), a cetona 4 da figura 1 (2,38g, 10 mmol). Nesta solução adiciona-se água oxigenada 30% (1,36 g; 40 mmol) e MTO (0,0003 g; 0,001 mmol). A mistura é então mantida sob agitação constante por 4 dias. O sólido branco formado é isolado por filtração e purificado em coluna cromatográfica (hexano / AcOEt 9:1), fornecendo o composto 7 da figura 1 (15% de 25 rendimento) e 13 (23% de rendimento).

Cultura in vitro do parasita humana

Testes foram realizados utilizando cultura in vitro do parasita da malária humana, ou seja, o Plasmodium falciparum.

Cepas de P. falciparum resistentes à cloroquina foram obtidas a partir do Mataria Research Reference Reagent Resource Center (MR4/Manassas, VA, USA) e mantidas em cultura contínua usando o método Trager and Jensen com 5% hematócrito usando tipo A+ eritrócitos humanos em RPMI de 1640 média suplementado com 2 mM L-glutamina, 25 mM HEPES (Sigma-Aldrich), 40 Ig/ml_ gentamicina, 10% A+ plasma humano e 25 mM NaHC03. Estas culturas foram mantidas sob uma mistura de gases, sendo eles 5% de O2, 5% 5 de CO2 e 90% de N2 e incubadas a 37°C. Quando a cultura atingiu parasitemias de 4 a 5%, foram sincronizadas com 5% de sorbitol.

Teste para inibição in vitro de formas sanguíneas de Plasmodium falciparum

Este ensaio foi realizado para verificar a potencialidade da inibição in vitro de formas do parasita Plasmodium falciparum no sangue sendo 5 mg/mL de soluções-mãe de hidroperóxidos preparadas em DMSO. As soluções-mãe foram diluído em meio de cultura (RPMI 1640) por um fator de 1:5 para se obter sete diluições de cada amostra tendo finais nas concentrações de 100-6,4 x 10"

3 Ig/mL. Cada amostra diluída foi testada em duplicata. As amostras diluídas foram transferidas para 96 cavidades de placas de microtestes contendo suspensão células vermelhas do sangue (RBC) parasitado, com 3% de hematócrito e parasitemia inicial de 1% de trofozoítos jovens sincronizados (forma de anel). As cavidades de controle continham 1% de concentração final de DMSO. O volume final em cada cavidade foi de 200 μL. Compostos antimaláricos referenciais (cloroquina e quinina) foram testados. A microplaca foi incubada durante 48 horas a 37°C sob uma mistura de gases 5% de C02 e 90% de N2). Após o período de incubação, as manchas finas do conteúdo de cada cavidade foram avaliadas por microscopio óptico. Neste procedimento, o número de parasitas presente em um total de aproximadamente 2000 RBCs foi determinado. A parasitemia foi expressa como uma porcentagem do número de parasitados RBCs encontradas no número total de glóbulos vermelhos contado:

Parasitemia (%) = N 0 de parasitas RBCs x 100

No. total de RBCs

A inibitória semi-máxima (IC50) quando comparada com a reações livre de drogas controles foram estimadas por interpolação utilizando Software Microcal Origin. Os valores dos testes de concentração em unidades de Iog pg/mL, foram comparados com a viabilidade do parasita (razão da média parasitemias das cavidades teste para as parasitemias média de cavidades controle) para cada concentração, utilizando a análise de ajuste sigmoidal funcionando para gerar uma curva suave. O valor de IC50 é obtido a partir de um gráfico e corresponde a uma viabilidade de 0,5.

Tabela 1 - Inibição do crescimento in vitro da estirpe K1 de Plasmodium falciparum por dihvdroperoxide seleccionado (B), dihydroperoxyperoxide (C), e

1,2,4,5-tetraoxane (D) Compostos

Composto Ciasse R p:„ P falciparum, ICas Resultado 4 Ã F-PhCH=CH- --- 32 I 7 A PhCH2CH2- ..... 86 :j e A P-CH3QPhCH2GHr --- 42 \ 9 Â 3A5-iCH3Q):sPhCH,CHr --- ; I x 10" ! 13 8 PhCHjtCHr 1.4 Â 11 8 iCH3>3CCHÍCH2CH2-fe --- 64 I 14 8 p- CH5OPhCH2CH2- __ hemólise 12 Λ (CHskCCHfCH2CHr)2 --- 31 i V 16 Γ PhCHiCHjr __ 3.3 A 17 D PhCHjCHr FttCH2CH2- 1.6 A 18 D PStCH2I2- “í CH2Jr hemólise ™ CQ --- --- 0.25 VA QN --- --- --- 0.012 VA A acetona bifenilidena (4), três bi-benzilmetil cetonas, três

diidroperoxidos 11, 13, 14, duas peroxidiidroperoxidos 12 e 16, e dois 1, 2, 4, 5- tetroxanes 17 e 18 foram inicialmente rastreados em duas concentrações para a inibição in vitro do crescimento dos estágios sanguíneos do parasita da malária humana Plasmodium falciparum e ação hemolítica. Diidroperoxido 14 e 15 18 de hemólise causada o sangue humano contendo meio de cultura, não foram ainda testados. Em seguida, os nove restantes compostos foram adicionalmente testados em concentrações diferentes para estabelecer quantitativa concentração relações de atividade e calcular a concentração inibitória média (IC50). Compostos contendo apenas ligações O-S foram 20 encontrados ter significativas atividades antimaláricas. Entre os sete OOcontaining Os compostos que foram testados, os compostos 13, 16, e 17 (IC50 = IM 1,4-3,3) foram ativos (Tabela 1). Embora estudos mecanísticos específicos não foram realizados para estabelecer o modo de acção anti-malária dos compostos sintetizados neste estudo, os dados preliminares apresentados na antiplasmódica Tabela 3 permitem especulações quanto aos modos possíveis de acção dos compostos sintetizados. Primeiro, a atividade é baixo antiplasmódica associada com o início bisbenzil acetona e do seu arilo anel substituído análogos 8 e 9 e não citotoxicidade geral ou desestabilização de membrana (hemólise) foi observada para bisbenzil acetonas 7-9. Por outro lado, a atividade elevada antiplasmódica foi observado para gem diidroperoxideo 13, o peróxido de diidroperoxi 16, e ío 1,2,4,5-tetraoxane 17, e atividade hemolítica foi observados para jóia diidroperoxido-15 e tetraoxane 18. Estes dados preliminares pode ser uma indicação de uma forte interação geral desta classe de compostos com as membranas de superfície hemácias e talvez os de parasitas livres (merozoítos). Outra possibilidade é o hidroperoxi altamente ativo e compostos de peróxido são capazes de penetrar no eritrócito e membranas P. falciparum e acabam no vacúolo digestivo de células P. falciparum. Este vacúolo é o organelo específico, em que a infecção Hemoglobina RBC (uma proteína) sendo digerido pelo parasita. Um importante sub-produto da digestão da hemoglobina é heme. Esta substância, que é tóxica para o parasita, é polimerizada no vacúolo digestivo de um complexo hemozoin estável. Há evidências antimaláricos comuns, tais como a cloroquina e a artemisinina e compostos altamente antiplasmódica, terem subestruturas planares tais como derivados elipticina, xantonas agindo dentro do vacúolo digestivo do parasita e matando os parasitas, estabilizando heme solúvel e prevenção da formação de hemozoin. Além disso, acredita-se que íon férrico e metabolismo (tóxico para os parasitas) também é afetado no vacúolo digestivo pela natural 1,2,4-trioxano (peróxido) artemisinina e os seus derivados. As subestruturas relativamentes planas ou planares e porções de compostos de peróxidos sintetizados podem assim, estar agindo no vacúolo digestivo, estabilizando heme/inibindo formação hemozoin e também ao afetar o metabolismo de Fe3+. Após os testes, foram comprovados que diioperóxidos, diidroperóxiperóxidos e tetraoxanos exibem uma atividade antimalarial significativa contra a resistência à cloroquina do parasita humano da malária, ou seja, o P. falciparum.

Os exemplos aqui mostrados têm o intuito somente de exemplificar uma

das inúmeras maneiras de se realizar a invenção, contudo, sem limitar o escopo da mesma.

Claims (5)

1.Composição farmacêutica antimalárica caracterizado por compreender1,5-diaril penta-3-onas e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

2.Processo para a obtenção de composição farmacêutica antimalárica caracterizado por compreender as etapas de: i) adicionar pelo menos 10% de um catalisador em uma solução de dibenzalacetonas em éster; ii) hidrogenar a suspensão; iii) remover o catalisador; iv) evaporar a solução resultante; v) purificar os resíduos para fornecer as penta-3-onas correspondentes (4, 5 e 6 da figura 1); vi) adicionar um veículo farmaceuticamente aceitável.

3.Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por compreender as etapas de: i) adicionar 10% de Pd/C (30 mg, 0,1 mmol) em uma solução de dibenzalacetonas (1, 2 ou 3 da figura 1) (10 mmol) em AcOEt (30 mL); ii) hidrogenar a suspensão em aparelho de Parr por 6 h em 4 psi por 12 a 24 h; iii) remover o catalisador por filtração; iv) evaporar a solução resultante sob pressão reduzida; v) purificar o resíduo através de cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etila 8:2) para fornecer as penta-3-onas correspondentes 4, 5 e 6 em 95%, 78% e 51% de rendimento, respectivamente; vi) adicionar um veículo farmaceuticamente aceitável.

4.

Uso de 1,5-diaril penta-3-onas, caracterizado por ser para a preparação de medicamentos para o tratamento da Malária.