ES2523739T3 - Piperazinas como agentes anti-malaria - Google Patents

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ES2523739T3 ES11702702.9T ES11702702T ES2523739T3 ES 2523739 T3 ES2523739 T3 ES 2523739T3 ES 11702702 T ES11702702 T ES 11702702T ES 2523739 T3 ES2523739 T3 ES 2523739T3
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Christoph Boss
Olivier Corminboeuf
Bibia Heidmann
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: Fórmula I **Fórmula** en la cual - X es CH o N; R1 representa -NO2, -N(CH3)2, o -NCH3(CH2CH2OH); y R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, tert-butilo, ciano, halógeno, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, acetilo, o acetilamino; o - X es CH, R1 es hidrógeno, y R2 es etilo, isopropilo, tert-butilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, metilsulfonilo, acetilamino, o metoxicarbonilo; o - X es CH, R1 es ciano, y R2 es etilo, isopropilo, tert-15 butilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino; o - X es CH, R1 es cloro, y R2 es etilo, isopropilo, tert-butilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino; o - X es CH, R1 es metoxilo o isopropoxilo, y R2 es trifluorometilo; o - X es CH, R1 es metilsulfonil o etilsulfonilo, y R2 es trifluorometilo, etilo, isopropilo, tert-butilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, o difluorometoxilo; o una sal de un tal compuesto.

Description

PIPERAZINAS COMO AGENTES ANTI–MALARIA
La invención se relaciona con compuestos de fórmula I. La invención también trata con aspectos relacionados, incluyendo 5 procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticamente aceptables que contienen uno o más compuestos de fórmula I y en especial el uso de los mismos como medicamentos para el tratamiento o para la prevención de infecciones de malaria, o para el tratamiento o la prevención 10 de otras enfermedades por protozoos tales como la enfermedad del sueño, la enfermedad de Chagas, amebiasis, giardiasis, tricomoniasis, toxoplasmosis, y leishmaniasis.
Antecedentes de la invención
Numerosas enfermedades graves que afectan tanto humanos como 15 animales domésticos y de granja son causadas por organismos protozoarios tales como por ejemplo, kinetoplastida, apicomplexa, protozoos anaeróbicos, microsporidia y plasmodium. De entre estas, la enfermedad clínicamente más relevante es la malaria. 20
La malaria es uno de los problemas de salud más serio y complejo que afecta a la humanidad durante el siglo XXI. La enfermedad afecta alrededor de 300 millones de personas en todo el mundo, y produce la muerte de 1 a 1,5 millones de 25 personas cada año. La malaria es una enfermedad infecciosa
causada por cuatro especies de protozoos parásitos plasmodium, siendo P. falciparum el más severo de los cuatro. Hasta ahora, todos los intentos para desarrollar vacunas en contra de P. falciparum han fallado. Por lo tanto, las terapias y las medidas preventivas en contra de la malaria 5 están restringidas a los fármacos. Existen diversos tipos de fármacos anti-malaria. Los fármacos anti-malaria más ampliamente empleados son de tipo quinolona, por ejemplo, cloroquina, que ha sido un fármaco especialmente efectivo tanto en profilaxis como en terapia. Sin embargo, la 10 resistencia frente a muchos de los fármacos anti-malaria se está expandiendo rápidamente, amenazando personas en áreas en las cuales la malaria es endémica. Los informes sobre cepas de parásitos de malaria resistentes a múltiples fármacos hace que la búsqueda de nuevos agentes anti-malaria sea 15 especialmente urgente. P. falciparum ingresa al cuerpo humano mediante la mordida del mosquito hembra anofelino (también puede ser transmitida por transfusión sanguínea desde donantes asintomáticos; casi todos los componentes sanguíneos infectados, incluyendo los glóbulos rojos, los 20 concentrados de plaquetas, los glóbulos blancos, los crioprecipitados y el plasma fresco pueden transmitir la malaria). El parásito plasmodium coloniza inicialmente el hígado, y durante las etapas tardías del ciclo infeccioso, se reproduce en los glóbulos rojos. Durante esta etapa, el 25 parásito degrada la hemoglobina, y usa los productos de la degradación como nutrientes para su crecimiento.
Las limitaciones del arsenal quimioterapéutico antiprotozoos actual destacan la necesidad de nuevos fármacos en esta área terapéutica. La presente invención se relaciona con la identificación de nuevos compuestos de fórmula I no peptídicos, de bajo peso molecular, que no son quinolinas, 5 que son útiles en el tratamiento y/o en la prevención de infecciones con protozoos, especialmente en el tratamiento y/o la prevención de la malaria, en particular la malaria plasmodium falciparum.
El documento WO 2007/046075 también divulga derivados de piperazina como agentes anti-malaria. El compuesto del documento WO 2007/046075 que es más cercano de los compuestos que se reivindican en este texto es el compuesto del ejemplo 54, que corresponde con el ejemplo de referencia 1 en este 15 texto. Sin embargo, los compuestos que aquí se reivindican y que son los más cercanos estructuralmente del Ejemplo 54 del documento WO 2007/046075 presentan una actividad in-vitro en contra de las etapas eritrocíticas de la cepa NF54 de P. falciparum en presencia de un suero al 50% que es 20 significativamente más alta en comparación con el compuesto del Ejemplo 54 de WO 2007/046075 (ver la Tabla 1 más adelante).
Descripción detallada de la invención:
i) La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula I:
Fórmula I
en la cual:
 X es CH o N;
R1 representa –NO2, –N(CH3)2, o –NCH3(CH2CH2OH); y
R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, n–propilo, isopropilo, 5 tert–butilo, ciano, halógeno, metoxilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, acetilo, o acetilamino; o
 X es CH, R1 es hidrógeno, y R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, metilsulfonilo, 10 acetilamino, o metoxicarbonilo; o
 X es CH, R1 es ciano, y R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino; o 15
 X es CH, R1 es cloro, y R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino; o
 X es CH, R1 es metoxilo o isopropoxilo, y R2 es trifluorometilo; o 20
 X es CH, R1 es metilsulfonilo o etilsulfonilo, y R2 es trifluorometilo, etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, o difluorometoxilo, en especial tal como trifluorometilo, tert–butilo, n–propoxilo, o isopropoxilo. 5
ii) Una presentación adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula I de acuerdo con la presentación i), en los cuales
 X es CH o N; 10
R1 representa –NO2, –N(CH3)2, o –NCH3(CH2CH2OH); y
R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, n–propilo, isopropilo, tert–butilo, ciano, halógeno, metoxilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, acetilo, o acetilamino; o 15
 X es CH, R1 es hidrógeno, y R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, metilsulfonilo, acetilamino, o metoxicarbonilo; o
 X es CH, R1 es ciano, y R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, 20 trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino; o
 X es CH, R1 es cloro, y R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino; o 25
 X es CH, R1 es metoxilo o isopropoxilo, y R2 es trifluorometilo.
iii) Una presentación adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula I de acuerdo con la presentación i), en los cuales
 X es CH o N; 5
R1 representa –NO2, –N(CH3)2, o –NCH3(CH2CH2OH); y
R2 representa etilo, isopropilo, tert–butilo, metoxilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino; o
 X es CH, R1 es hidrógeno, y R2 es etilo, isopropilo, tert–10 butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, metilsulfonilo, acetilamino, o metoxicarbonilo; o
 X es CH, R1 es ciano, y R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, 15 metilsulfonilo, o acetilamino; o
 X es CH, R1 es cloro, y R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino; o
 X es CH, R1 es metoxilo o isopropoxilo, y R2 es 20 trifluorometilo.
iv) Una presentación adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula I de acuerdo con la presentación i), en los cuales 25
R1 representa –NO2, –N(CH3)2, o –NCH3(CH2CH2OH); y
R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, n–propilo, isopropilo, tert–butilo, ciano, halógeno, metoxilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, acetilo, o acetilamino.
v) Una presentación adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula I de acuerdo con la presentación i), en los cuales
R1 representa –NO2, –N(CH3)2, o –NCH3(CH2CH2OH); y
R2 representa etilo, isopropilo, tert–butilo, metoxilo, 10 etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino.
vi) Una presentación adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula I de acuerdo con la presentación 15 iv) o v), en los cuales X es CH.
vii) Una presentación adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula I de acuerdo con la presentación iv) o v), en los cuales X es N. 20
viii) Una presentación adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las presentaciones iv) a vii), en los cuales R1 representa –NO2.
ix) Una presentación adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las presentaciones iv) a vii), en la cual R1 representa –N(CH3)2.
x) Una presentación adicional de la invención se relaciona 5 con compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las presentaciones iv) a vii), en los cuales R1 representa –NCH3(CH2CH2OH).
xi) Una presentación adicional de la invención se relaciona 10 con compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las presentaciones iv) a x), en los cuales R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, o isopropoxilo.
xii) Una presentación adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula I de acuerdo con la presentación xi), en los cuales R2 es isopropoxilo.
xiii) Una presentación adicional de la invención se relaciona 20 con compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las presentaciones iv) a x), en los cuales R2 es trifluorometilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino.
xiv) Una presentación adicional de la invención se relaciona 25 con compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las presentaciones iv) a x), en los cuales R2 es metoxilo.
xv) Una presentación adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las presentaciones iv) a x), en los cuales R2 es hidrógeno, metilo, n–propilo, ciano, halógeno, o acetilo. 5
El término “halógeno” tal como se lo emplea en este texto significa fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro, y especialmente fluoruro o cloruro.
Cuando se emplea la forma plural de un compuesto, sal, composición farmacéutica, enfermedad o similar, este término también está destinado a significar un único compuesto, sal o similar.
Cualquier referencia en este texto, precedente o posterior, un compuesto de fórmula I es para ser entendida como refiriéndose también a sales, y en especial a sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula I, según sea apropiado y oportuno. 20
El término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales de adición ácidas o básicas, orgánicas o inorgánicas, no tóxicas. Se puede hacer referencia a “Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm. 1986, 33, 201–17. 25
La presente invención también incluye los compuestos de fórmula I marcados de manera isotópica, especialmente aquellos marcados con 2H (deuterio), compuestos que son idénticos a los compuestos de fórmula I, salvo que uno o más átomos han sido cada uno reemplazados con un átomo que tiene 5 el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica frecuentemente encontrada en la naturaleza. Los compuestos de fórmula I marcados de manera isotópica, y especialmente aquellos marcados con 2H (deuterio), y las sales de los mismos se encuentran en el alcance de la presente 10 invención. La substitución de hidrógeno con el isótopo más pesado 2H (deuterio) puede llevar a una mayor estabilidad metabólica, lo que resulta en, por ejemplo, una mayor vida media in-vivo, o menores requerimientos de dosificación, o que puede llevar a una menor inhibición de las enzimas 15 citocromo P450, lo que produce, por ejemplo, un mejor perfil de seguridad. En una presentación de la invención, los compuestos de fórmula I no están marcados isotópicamente, o se los ha marcado con tan sólo uno o más átomos de deuterio. En una sub-presentación, los compuestos de fórmula I no están 20 marcados de manera isotópica en ninguna manera. Los compuestos de fórmula I marcados de manera isotópica pueden ser preparados de manera análoga con los métodos descritos más adelante en este texto, pero empleando la variante isotópica apropiada de los reactivos o materias primas 25 adecuadas.
Los ejemplos de compuestos preferidos de fórmula I son seleccionados desde el grupo que consiste en:
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–trifluorometil–fenil)–acrilamida, 5
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(6–10 metoxi–piridin–3–il)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(6–etoxi–piridin–3–il)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–15 (4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–etoxi–fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–metansulfonil–fenil)–acrilamida, 20
(S)–3–(4–acetilamino–fenil)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–25 propoxi–fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–isopropoxi–fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–5 etil–fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–difluorometoxi–fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–10 (4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–tert–butil–fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–isopropil–fenil)–acrilamida, 15
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–trifluorometil–fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–20 oxo–etil]–3–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(6–metoxi–piridin–3–il)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–25 {4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(6–etoxi–piridin–3–il)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–etoxi–fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–5 oxo–etil]–3–(4–metansulfonil–fenil)–acrilamida,
(S)–3–(4–acetilamino–fenil)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–10 {4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–propoxi–fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–isopropoxi–fenil)–acrilamida, 15
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–etil–fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–20 oxo–etil]–3–(4–difluorometoxi–fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–isopropil–fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–25 {4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–tert–butil–fenil)–acrilamida, y
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–nitro–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–trifluorometil–fenil)–acrilamida.
Ejemplos adicionales de los compuestos preferidos de fórmula 5 I son seleccionados desde el grupo que consiste en:
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)bencil]–N–{1–(4–(4–(dimetilamino)bencil)piperazin–1–il)–1–oxo–3–fenilpropan–2–il}cinamamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)bencil]–N–{1–[4–(4–10 (dimetilamino)bencil)piperazin–1–il]–1–oxo–3–fenilpropan–2–il}–3–(p–tolil)acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)bencil]–N–{1–(4–(4–(dimetilamino)bencil)piperazin–1–il)–1–oxo–3–fenilpropan–2–il}–3–(4–propilfenil)acrilamida, 15
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)bencil]–N–{1–(4–(4–(dimetilamino)bencil)piperazin–1–il)–1–oxo–3–fenilpropan–2–il}–3–(4–metoxifenil)acrilamida,
(S)–3–(4–acetil–fenil)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)bencil]–N–{1–(4–(4–(dimetilamino)bencil)piperazin–1–il)–1–oxo–3–20 fenilpropan–2–il}acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)bencil]–3–(4–cianofenil)–N–{1–(4–(4–(dimetilamino)bencil)piperazin–1–il)–1–oxo–3–fenilpropan–2–il}acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)bencil]–N–{1–(4–(4–25 (dimetilamino)bencil)piperazin–1–il)–1–oxo–3–fenilpropan–2–il}–3–(4–fluorofenil)acrilamida, y
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)bencil]–3–(4–clorofenil)–N–{1–(4–(4–(dimetilamino)bencil)piperazin–1–il)–1–oxo–3–fenilpropan–2–il}acrilamida.
Ejemplos adicionales de los compuestos preferidos de fórmula 5 I son seleccionados desde el grupo que consiste en:
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–bencil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–etil–fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–10 bencil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–tert–butil–fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–bencil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–etoxi–fenil)–acrilamida, 15
metil éster de ácido (S)–4–(2–{[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–[1–bencil–2–(4–bencil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–carbamoil}–vinil)–benzóico,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–bencil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–metansulfonil–fenil)–20 acrilamida,
(S)–3–(4–acetilamino–fenil)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–bencil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–25 bencil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–propoxi–fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–bencil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–isopropoxi–fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–bencil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–isopropil–fenil)–5 acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–ciano–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–trifluorometil–fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–10 (4–ciano–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–etoxi–fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–ciano–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–metansulfonil–fenil)–acrilamida, 15
(S)–3–(4–acetilamino–fenil)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–ciano–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–ciano–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–propoxi–20 fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–ciano–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–isopropoxi–fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–25 (4–ciano–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–etil–fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–ciano–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–difluorometoxi–fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–ciano–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–isopropil–5 fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–ciano–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–trifluorometoxi–fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–10 (4–ciano–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–tert–butil–fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–cloro–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–etoxi–fenil)–acrilamida, 15
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–cloro–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–metansulfonil–fenil)–acrilamida,
(S)–3–(4–acetilamino–fenil)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–cloro–bencil)–piperazin–1–il]–2–20 oxo–etil}–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–cloro–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–propoxi–fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–25 (4–cloro–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–isopropoxi–fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–cloro–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–etil–fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–cloro–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–5 difluorometoxi–fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–cloro–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–isopropil–fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–10 (4–cloro–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–tert–butil–fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–metoxi–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–trifluorometil–fenil)–acrilamida, y 15
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–isopropoxi–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–trifluorometil–fenil)–acrilamida.
Ejemplos adicionales de los compuestos preferidos de fórmula 20 I son seleccionados desde el grupo que consiste en:
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–(metilsulfonil)–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–isopropoxifenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–25 (4–(metilsulfonil)–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–tert–butil–fenil)–acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–(metilsulfonil)–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–propoxifenil)–acrilamida,
(S)–N–(4–(4–acetilpiperazin–1–il)bencil)–N–(1–(4–(4–(metilsulfonil)bencil)piperazin–1–il)–1–oxo–3–fenilpropan–2–5 il)–3–(4–(trifluorometil)fenil)acrilamida,
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–(etilsulfonil)–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–propoxifenil)–acrilamida, y
(S)–N–(4–(4–acetilpiperazin–1–il)bencil)–N–(1–(4–(4–10 (etilsulfonil)bencil)piperazin–1–il)–1–oxo–3–fenilpropan–2–il)–3–(4–(trifluorometil)fenil)acrilamida.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser empleadas como medicamentos, por 15 ejemplo, en la forma de composiciones farmacéuticas para administración entérica o parenteral, y son adecuados para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas en este texto, en especial tal como malaria.
La producción de las composiciones farmacéuticas puede ser llevada a cabo en una manera que resulte familiar para cualquier persona experimentada en la técnica (ver por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición (2005), Parte 5, “Pharmaceutical Manufacturing” 25 [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) llevando los compuestos descritos de fórmula I o sus sales
farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras substancias de valor terapéutico, a una forma de administración galénica, en conjunto con materiales portadores aceptables adecuados sólidos o líquidos, no tóxicos, inertes, y si se desea, los adyuvantes farmacéuticos 5 habituales.
En una presentación, la invención se relaciona con un método para el tratamiento o la prevención de las enfermedades que se mencionan en este texto, en especial tal como malaria, 10 método que comprende la administración al sujeto de una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I o las composiciones farmacéuticas 15 mencionadas anteriormente también pueden ser empleadas en combinación con una o más substancias terapéuticamente útiles, por ejemplo, con otros agentes anti-malaria tal como quinolinas (por ejemplo, quinina, cloroquina, amodiaquina, mefloquina, primaquina, y tafenoquina), agentes anti-malaria 20 peróxido (por ejemplo artemisinin, artemeter, y artesunate), agentes anti-malaria pirimetamina–sulfadoxina (por ejemplo, Fansidar®), hidroxinaftoquinonas (por ejemplo, atovaquona), agentes anti-malaria del tipo acrolina (por ejemplo pironaridina), y otros agentes anti-protozoos tales como 25 etilstibamina, hidroxistilbamidina, pentamidina, stilbamidina, quinapiramina, puromicina, propamidina,
nifurtimox, melarsoprol, nimorazol, nifuroxima, aminitrozol y similares.
La presente invención también se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de una composición 5 farmacéutica, opcionalmente para ser empleada en combinación con una o más substancias terapéuticamente útiles tales como aquellas mencionadas en el párrafo precedente, para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades mencionadas en este texto, en especial tal como malaria. 10
Los compuestos de fórmula I de la presente invención pueden ser preparados de acuerdo con los procedimientos que se describen en este texto, en especial tal como se describe en la sección experimental. 15
En general, todas las transformaciones químicas pueden ser llevadas a cabo de acuerdo con metodologías estándar, bien conocidas, tal como se describe en la literatura o tal como se describe en los procedimientos a continuación. 20
Preparación de compuestos de fórmula I, excepto de los compuestos en los cuales R1 es –NCH3(CH2CH2OH):

ONHOHPGOOH12345678NHNR1ONHNPGNOH2NNNR1R1OHNNOOHNNNR1NNOONNNR1NNOOXR2XR2X = CH oN
Esquema 1
El Boc–Phe–OH 1 puede ser acoplado con el derivado bencilpiperazina 2 vía un acoplamiento peptídico empleando 5 agentes de activación tales como TBTU (o PyBOP/HOBt) en la presencia de una base tal como DIPEA (o NEM) en DCM (o DMF) a temperatura ambiente para obtener el intermediario 3. De manera alternativa, también se puede emplear Cbz–Phe–OH en la etapa de acoplamiento peptídico inicial para obtener 3. La 10 desprotección Boc es frecuentemente llevada a cabo mediante la reacción de 3 con una solución de HCl 4 N en dioxano usando DCM como solvente, mientras que la desprotección Cbz se lleva a cabo mediante hidrogenación con catalizador Pd/C en MeOH, para proveer la amina intermediario 4. La aminación 15
reductiva entre la amina libre 4 y el aldehído 5 a reflujo en MeOH produce la imina inestable (no dibujada en el esquema), que es reducida aún más a temperatura ambiente con NaBH4 para proveer la segunda amina intermediaria 6. De manera alternativa, la aminación reductiva puede ser obtenida en un 5 solvente tal como CH3CN en presencia de un reactivo de reducción tal como NaBH(OAc)3 para proveer la amina secundaria esperada, intermediario 6. El compuesto 6 puede entonces ser acoplado con un ácido carboxílico 7 empleando un reactivo peptídico de acoplamiento tal como TBTU, PyBOP/HOBt o el 10 reactivo de Ghosez en un solvente tal como DCM (o DMF) a temperatura ambiente en presencia de una base tal como DIPEA (o NEM). De manera alternativa, el ácido carboxílico 7 puede ser convertido en el cloruro ácido correspondiente (no dibujado en el esquema) empleando cloruro de oxalilo en DCM 15 para proveer los compuestos finales 8 de formula I.
Cuando R1 = –NCH3(CH2CH2OH) los compuestos de fórmula I son preparados de acuerdo con el Esquema 2.
20
ONHOH1PG19101151214NHNNONHN1PGNOH2NNNNNOHNNOOHNNNNNNOONNNNNNOOXR2OHOH13OHNNNNNNOOPG2OPG216ONNNNNNOOXR2OHHOHOOOH7XR2X = CH o N
Esquema 2
El Boc–Phe–OH 1 es acoplado con el derivado bencilpiperazina 9 vía una reacción de acoplamiento peptídico empleando agentes de activación tales como TBTU (o PyBOP/HOBt) en presencia de una base tal como DIPEA (o NEM) en DCM (o DMF) a 5 temperatura ambiente para obtener el intermediario 10. De manera alternativa, también se puede emplear Cbz–Phe–OH en la etapa de acoplamiento inicial de péptido para proveer 10. Frecuentemente, la desprotección boc es llevada a cabo mediante la reacción de 10 con una solución de HCl 4 N en 10 dioxano usando DCM como solvente, mientras que la desprotección Cbz se lleva a cabo mediante hidrogenación con el catalizador Pd/C en MeOH, para proveer el intermediario amina 11. La aminación reductiva entre la amina libre 11 y el aldehído 5 en CH3CN a temperatura ambiente en presencia de un 15 agente de reducción tal como NaBH(OAc)3 provee la amina secundaria, el intermediario 12. El grupo hidroxilo libre del compuesto 12 es protegido empleando, por ejemplo, TBDMSCl como un agente de sililación para proveer 13, que entonces es acoplado con un ácido carboxílico 7 empleando un reactivo de 20 acoplamiento tipo péptido tal como TBTU (o PyBOP/HOBt) en un solvente tal como DCM (o DMF) a temperatura ambiente en presencia de una base tal como DIPEA. De manera alternativa, el ácido carboxílico 7 puede ser activado mediante su conversión en el cloruro ácido correspondiente (no ilustrado 25 en el esquema) empleando cloruro de oxalilo en DCM, para posteriormente proveer el compuesto 14. Una desprotección
adicional bajo condiciones ácidas moderadas tales como HCl 1 M acuoso en MeOH o reactivos fluorados tales como TBAF proveen los compuestos finales 16 de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I también pueden ser preparados de 5 acuerdo con la ruta indicada en el Esquema 3.

OH2NO172520NHNR1OHNNOONONNOOXR2OHNO18NNO1921ONOHNNOOXR28ONNNNOOXR2NR1OOH7XR2X = CH oNOClXR2HCl
Esquema 3
La aminación reductiva entre el aminoácido H–Phe–OMe.HCl 17 y 10 el aldehído 5 en MeOH bajo reflujo provee la imina correspondiente, que es reducida aún más como la amina secundaria 18 en presencia de un agente de reducción tal como NaBH4 a temperatura ambiente. El producto 18 también puede ser obtenido mediante el uso de las condiciones descritas 15
anteriormente para los compuestos 6 y 12. El éster 18 es entonces acoplado con el cloruro ácido 19 derivado del ácido carboxílico 7 empleando cloruro de oxalilo en DCM o reactivo de Ghosez. De manera alternativa, el producto 18 puede ser acoplado directamente con el ácido carboxílico 7 vía una 5 reacción de acoplamiento de péptido empleando TBTU (o PyBOP/HOBt) como agentes de acoplamiento en un solvente tal como DCM (o DMF) a temperatura ambiente en presencia de una base tal como DIPEA (o NEM). La saponificación cuidadosa del éster 20 con LiOH acuoso 0,5 N en THF a 0 °C provee el ácido 10 21. El acoplamiento peptídico final con la bencilpiperazina 2 provee los compuestos finales 8 de fórmula I.
Las bencilpiperazinas 2 y 9 están disponibles en el comercio y/o pueden ser sintetizadas de acuerdo con el siguiente 15 esquema de síntesis 4:
Esquema 4
Los ácidos cinámicos 7 están disponibles en el comercio y/o 20 pueden ser sintetizados de acuerdo con las siguientes rutas de síntesis:
Ruta A: reacción de Knoevenagel
Esquema 5
Los ácidos cinámicos 7 se obtienen mediante el reflujo del 5 aldehído 25 con ácido malónico en una mezcla de piperidina/ piridina (WO 00/66566).
Ruta B: Reacción de Horner–Emmons
25OHOOH7XR2XR226+POOOOO1) NaH/THF2) KOH 4N/EtOH
Esquema 6
Los ácidos cinámicos 7 se obtienen en dos etapas mediante la reacción de los aldehídos 25 con fosfoacetato de trietilo 26 15 en presencia de una base tal como NaH en un solvente prótico tal como THF seguido de saponificación del éster de etilo resultante con KOH 4 N en EtOH.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. Todas 20 las temperaturas se presentan en grados Celsius y las presiones en mbar. Salvo que se indique de otra manera, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente. La tasa de
las cantidades de solventes entre sí siempre está indicada en partes en volumen. Los nombres químicos para los productos finales y para los intermediarios han sido generados basándose en la fórmula estructural con la ayuda del programa automático de nomenclatura de ChemDrawPro. 5
Condiciones analíticas del HPLC:
(I) Serie Agilent 1100 con detección UV/Vis y MS (MS: Thermo Finnigan cuadripolar único). Columnas (4,6 x 50 mm, 5 µm): 10 Waters X–Bridge C18 o Waters Atlantis T3. Condiciones básicas: eluyentes: A: MeCN, B: NH3 concentrado en agua (1,0 mL/L). Gradiente 5 a 95% A durante 1,5 min. Tasa de flujo: 4,5 mL/min.
Condiciones ácidas: eluyente A: agua + TFA al 0,04%, B: MeCN. 15 Gradiente 5 a 95% durante 1,5 min. Tasa de flujo 4,5 mL/ min.
Condiciones de HPLC preparativa:
Detección Gilson con UV/Vis + MS o UV/Vis + ELSD. Condiciones 20 básicas: eluyentes: A: MeCN, B: H2O + 0.5% NH3 (acuoso al 25%).
(II) Columna Waters X–Bridge, 19 x 50 mm, 5 µm. Gradiente: 20 a 90% A durante 5 min. Tasa de flujo: 40 mL/min.
(III) Columna Waters X–Bridge, 30 x 75 mm, 10 µm. Gradiente: 25 20 a 90% A durante 6 min. Tasa de flujo: 75 mL/min.
En este texto se emplean las siguientes abreviaturas:
AcOH ácido acético
Boc tert.–butiloxicarbonilo
Boc–Phe–OH Boc–L–fenilanalina 5
Cbz benciloxicarbonilo
Cbz–Phe–OH Cbz–L–fenilanalina
DCM diclorometano
DIPEA N,N–diisopropiletilamina
DMF N,N–dimetilformamida 10
Et etilo
EtOH etanol
EtOAc acetato de etilo
Et2O dietiléter
ELSD detección luminosa de dispersión evaporativa 15
h hora(s)
HOBt hidroxibenzotriazol
H–Phe–OMe.HCl clorhidrato de L–fenilalanina metiléster
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
LC–MS cromatografía líquida – espectroscopia de masa 20
Me metilo
MeOH metanol
min minuto(s)
MS espectroscopia de masa
NaBH(OAc)3 triacetoxiborohidruro de sodio 25
NEM N–etil morfolina
PBS solución salina fosfato tamponada
Pd/C paladio en carbón
PG grupo protector
PyBOP benzotriazol–1–il–oxi–tris–pirrolidinofosfonio hexafluorofosfato
quant. cuantitativo 5
RT temperatura ambiente
Rt tiempo de retención de una sustancia en HPLC (en minutos)
TBAF fluoruro de tetra–n–butilamonio
TBDMSCl tert–butildimetil clorosilano 10
TBTU O–benzotriazol–1–il–N,N,N’,N’–tetrametiluronio tetrafluoroborato
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
UV ultravioleta 15
Vis visible
# números
Preparación de compuestos de fórmula I vía la ruta descrita en el Esquema 1 – Procedimientos Generales y Ejemplos: 20
Método general A – etapa 1

Esquema 7
A una suspensión agitada de 1 mmol de Boc–Phe–OH o Cbz–Phe–OH en 0,6 mL de DCM seco (o DMF) bajo nitrógeno se agregan sucesivamente 1 mmol de TBTU y 2 mmol de NEM. La suspensión amarillo claro resultante es agitada a temperatura ambiente durante 1 h antes de agregar una solución 1 mmol de 5 bencilpiperazina en 0,25 mL de DCM seco (o DMF). La mezcla de reacción obtenida es agitada aún más a temperatura ambiente durante toda la noche. Una vez que la reacción se ha completado, ésta es diluida con DCM y apagada con una solución saturada de NaHCO3. La fase acuosa es extractada con 10 DCM (X3), las fases orgánicas combinadas son sucesivamente lavadas con H2O y solución salina, secadas empleando Na2SO4, filtradas y concentradas bajo presión reducida. El residuo es purificado mediante cromatografía flash (SiO2 60F) para obtener el compuesto del título. 15
Intermediarios 1
R1/PG
Nombre químico Rendi-miento LC–MS
Rt (min)
[M+H]+
H/Boc
tert–butil éster de ácido (S)–[1–Bencil–2–(4–bencil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–carbámico Cuant. 0,98* 424,22
CN/Boc
tert–butil éster de ácido (S)–{1–Bencil–2–[4–(4–ciano–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–carbámico 94% 0,92* 449,12
N(CH3)2/ Boc
tert–butil éster de ácido (S)–{1–Bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–carbámico Cuant. 0,96* 467,23
Cl/Boc
tert–butil éster de ácido (S)–{1–Bencil–2–[4–(4–cloro–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–carbámico Cuant. 1,01* 457,79
S(O2)Me/ Cbz
(S)–Bencil (1–(4–(4–(metilsulfonil)bencil)piperazin–1–il)–1–oxo–3–fenilpropan–2–il)carbamato 76% 0,62** 536,16
S(O2)Et/ Cbz
(S)–Bencil (1–(4–(4–(etilsulfonil)bencil)piperazin–1–il)–1–oxo–3–fenilpropan–2–il)carbamato 47% 0,64** 550,17
* Analíticas I, columna X–Bridge, condiciones básicas.
** Analíticas, columna Waters Atlantis T3, condiciones ácidas
Método general – etapa 2
5
Esquema 8
Con PG = Boc:
A una solución de 1 mmol de la amina Boc–protegida en 9 mL de DCM seco a 0 °C se agregan gota a gota 4,5 mL de HCl 4 N en dioxano. La mezcla de reacción resultante es agitada a temperatura ambiente durante 4 h bajo atmósfera de nitrógeno, 5 es enfriada hasta 0 °C y es cuidadosamente neutralizada hasta pH = 7 con una solución acuosa de NaOH 1 N. La fase acuosa es entonces extractada con DCM (X3). Las fases orgánicas combinadas son sucesivamente lavadas con H2O y solución salina, secadas empleando Na2SO4, filtradas y concentradas 10 bajo presión reducida para obtener la amina primaria libre, que es empleada en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Con PG = Cbz: 15
Una mezcla de 2 mmol de la amina Cbz–protegida, Pd–C 10% (100 mg) en EtOH seco (25 mL) es agitada a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción es filtrada empleando Celite y concentrada bajo presión reducida para obtener la amina primaria libre, que es 20 empleada en la etapa siguiente sin purificación adicional.
H
(S)–2–Amino–1–(4–bencil–piperazin–1–il)–3–fenil–propan–1–ona Cuant. 0,79* 324,29
CN
(S)–4–[4–(2–Amino–3–fenil–propionil)–piperazin–1–ilmetil]–benzonitrilo Cuant. 0,74* 349,16
N(CH3)2
(S)–2–Amino–1–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–3–fenil–propan–1–ona Cuant. 0,78* 367,19
Cl
(S)–2–Amino–1–[4–(4–cloro–bencil)–piperazin–1–il]–3–fenil–propan–1–ona Cuant. 0,82* 358,11
S(O2)Me
(S)–2–Amino–1–(4–(4–(metilsulfonil)bencil)piperazin–1–il)–3–fenilpropan–1–ona 89% 0,37** 401,79
S(O2)Et
(S)–2–Amino–1–(4–(4–(etilsulfonil)bencil)piperazin–1–il)–3–fenilpropan–1–ona 88% 0,4** 416,07
* Analítica I, columna X–Bridge, condiciones básicas.
** Analítica, columna Waters Atlantis T3, condiciones ácidas.
Métodos generales C1 & C2 – etapa 3
OH2NNNR1+ONNOOHNNNR1NNO
Esquema 9
Método general C1:
Una solución de 1 mmol de amina y 1 mmol de aldehído en 5 mL de MeOH seco es sometida a reflujo durante 24 h bajo nitrógeno. La mezcla resultante es entonces enfriada a 10 temperatura ambiente antes de la adición de 1,5 mmol de NaBH4 en porciones. La mezcla heterogénea que se obtiene es agitada aún más durante 2 h a temperatura ambiente, apagada con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y extractada con EtOAc (X3). Las fases orgánicas combinadas son lavadas con solución 15 salina, secadas empleando Na2SO4, filtradas y concentradas bajo presión reducida. El residuo es purificado mediante cromatografía flash (SiO2 60F) para obtener el compuesto del título.
Método general C2: 20
A una solución de 1 mmol de amina y 1 mmol de aldehído en 5 mL de CH3CN seco se agregan poco a poco 1,5 mmol de
NaBH(OAc)3. La mezcla heterogénea resultante es agitada aún más durante 4 h a temperatura ambiente, apagada con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y extractada con EtOAc (X3). Las fases orgánicas combinadas son lavadas con solución salina, secadas empleando Na2SO4, filtradas y concentradas 5 bajo presión reducida. El residuo es purificado mediante cromatografía flash (SiO2 60F) para obtener el compuesto del título.
Intermediarios 3
R1
Nombre químico Rendi-miento LC–MS
Rt (min)
[M+H]+
H
(S)–2–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencilamino]–1–(4–bencil–piperazin–1–il)–3–fenil–propan–1–ona 77% 0,84* 540,30
CN
(S)–4–(4–{2–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencilamino]–3–fenil–propionil}–piperazin–1–ilmetil)–benzonitrilo 81% 0,79* 565,16
N(CH3)2
(S)–2–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencilamino]–1–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–3–fenil–propan–1–ona 64% 0,83* 583,20
Cl
(S)–2–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencilamino]–1–[4–(4–cloro–bencil)–piperazin–1–il]–3–fenil–propan–1–ona 76% 0,88* 574,10
S(O2)Me
(S)–2–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencilamino]–1–[4–(4–metilsulfonil–bencil)–piperazin–1–il]–3–fenil–propan–1–ona 52% 0,43** 618,22
S(O2)Et
(S)–2–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencilamino]–1–[4–(4–etilsulfonil–bencil)–piperazin–1–il]–3–fenil–propan–1–ona 80% 0,45** 632,2
* Analítica I, columna X–Bridge, condiciones básicas.
** Analítica, columna Waters Atlantis T3, condiciones ácidas.
Métodos generales D1 y D2 – etapa 4
OHNNNR1NNOONNNR1NNOONR2OOHXR2
Esquema 10
Método general D1:
A una solución de 1 mmol de ácido cinámico en 5 mL de DCM seco bajo nitrógeno se agregan 1,4 mmol de 1–cloro–N,N–2–trimetilpropenilamina (reactivo de Ghosez). La mezcla 5 resultante es agitada a temperatura ambiente durante 1 h antes de agregar una solución de 1 mmol de amina y 3 mmol de DIPEA en 4 mL de DCM seco. La mezcla de reacción es agitada aún más a temperatura ambiente durante toda la noche. Una vez completa, se agrega una solución acuosa saturada de NaHCO3 y 10 la mezcla es extractada con DCM (X3). Las fases orgánicas combinadas son lavadas con solución salina, secadas empleando Na2SO4, filtradas y concentradas bajo presión reducida. El residuo es purificado ya sea mediante cromatografía flash (SiO2 60F) o mediante HPLC preparativa para obtener el 15 compuesto final.
Método general D2:
A una solución (o suspensión) de 1,05 mmol de ácido cinámico en 3,5 mL de DCM seco bajo nitrógeno a 0 °C se agregan 1,1 20 mmol de cloruro de oxalilo y 3 gotas de DMF. La mezcla resultante es agitada a temperatura ambiente durante 1 h, enfriada hasta 0 °C antes de agregar una solución de 1 mmol de amina y 2 mmol de DIPEA en 3 mL de DCM seco. La mezcla de reacción es agitada aún más a temperatura ambiente durante 25 toda la noche. Al completar, se agrega una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla es extractada con DCM (X3). Las
fases orgánicas combinadas son lavadas con solución salina, secadas empleando Na2SO4, filtradas y concentradas bajo presión reducida. El residuo es purificado ya sea mediante cromatografía flash (SiO2 60F) o mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto final. 5
Compuesto del Ejemplo #
Nombre químico LC–MS
Rt (min)
[M+H]+
1**
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–bencil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–trifluorometil–fenil)–acrilamida 1,00* 738,37
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–bencil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–etil–fenil)–acrilamida 1,02* 698,45
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–bencil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–tert–butil–fenil)–acrilamida 1,06* 726,46
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–bencil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–etoxi–fenil)–acrilamida 0,98* 714,26
metil éster de ácido (S)–4–(2–{[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–[1–bencil–2–(4–bencil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–carbamoil}–vinil)–benzóico 0,94* 728,39
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–bencil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–metansulfonil–fenil)–acrilamida 0,88* 748,36
(S)–3–(4–acetilamino–fenil)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–bencil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–acrilamida 0,86* 727,37
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–bencil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–propoxi–fenil)–acrilamida 1,02* 728,40
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–bencil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–isopropoxi–fenil)–acrilamida 1,00* 728,43
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–bencil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–isopropil–fenil)–acrilamida 1,05* 712,28
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–trifluorometil–fenil)–acrilamida 0,99* 781,18
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–acrilamida 0,94* 782,19
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(6–metoxi–piridin–3–il)–acrilamida 0,91* 744,20
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(6–etoxi–piridin–3–il)–acrilamida 0,94* 758,22
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–etoxi–fenil)–acrilamida 0,97* 757,17
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–metansulfonil–fenil)–acrilamida 0,87* 791,15
(S)–3–(4–acetilamino–fenil)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–acrilamida 0,85* 770,22
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–propoxi–fenil)–acrilamida 1,00* 771,27
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–isopropoxi–fenil)–acrilamida 0,99* 771,25
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–etil–fenil)–acrilamida 1,00* 741,28
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–difluorometoxi–fenil)–acrilamida 0,95* 779,15
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–ciano–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–etil–fenil)–acrilamida 0,97* 723,19
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–ciano–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–difluorometoxi–fenil)–acrilamida 0,92* 761,06
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–ciano–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–isopropil–fenil)–acrilamida 0,99* 737,23
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–ciano–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–trifluorometoxi–fenil)–acrilamida 0,97* 778,97
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–ciano–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–tert–butil–fenil)–acrilamida 1,02* 751,21
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–cloro–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–etoxi–fenil)–acrilamida 1,00* 748,13
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–cloro–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–metansulfonil–fenil)–acrilamida 0,90* 782,11
(S)–3–(4–acetilamino–fenil)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–cloro–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–acrilamida 0,88* 761,18
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–cloro–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–propoxi–fenil)–acrilamida 1,03* 762,18
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–cloro–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–isopropoxi–fenil)–acrilamida 1,02* 762,13
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–cloro–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–etil–fenil)–acrilamida 1,04* 732,25
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–cloro–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–difluorometoxi–fenil)–acrilamida 0,98* 770,15
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–cloro–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–isopropil–fenil)–acrilamida 1,06* 745,96
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–cloro–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–tert–butil–fenil)–acrilamida 1,08* 760,13
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–(metilsulfonil)–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–isopropoxifenil)–acrilamida 0,73*** 806,37
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–(metilsulfonil)–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–tert–butil–fenil)–acrilamida 0,78*** 804,37
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–(metilsulfonil)–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–propoxifenil)–acrilamida 0,76*** 806,37
(S)–N–(4–(4–acetilpiperazin–1–il)bencil)–N–(1–(4–(4–(metilsulfonil)bencil)piperazin–1–il)–1–oxo–3–fenilpropan–2–il)–3–(4–(trifluorometil)fenil)acrilamida 0,75*** 816,23
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–(etilsulfonil)–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–propoxifenil)–acrilamida 0,77*** 820,43
(S)–N–(4–(4–acetilpiperazin–1–il)bencil)–N–(1–(4–(4–(etilsulfonil)bencil)piperazin–1–il)–1–oxo–3–fenilpropan–2–il)–3–(4–(trifluorometil)fenil)acrilamida 0,76*** 829,85
* Analítica I, columna X–Bridge, condiciones básicas.
** Ejemplo de Referencia
*** Analítica, columna Waters Atlantis T3, condiciones ácidas.
Etapa 1: tert–butil éster de ácido (S)–[1–Bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–carbámico.
ONHOHNHNNONHNNN+OOOOOHOH1911
Esquema 11 5
De acuerdo con el Método general A, se emplean 60 mmol de Boc–Phe–OH para proveer el compuesto del título con un rendimiento del 50%. Rt = 0,87; [M+H]+ = 497,42 (Analítica I, columna X–Bridge, condiciones básicas). 10
Etapa 2: (S)–2–Amino–1–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–3–fenil–propan–1–ona.
OH2NNNNONHNNNOOOHOH1011
Esquema 12 15
De acuerdo con el método general B, se emplean 12 mmol de la amina Boc–protegida 10 para proveer el compuesto del título con un rendimiento cuantitativo. Rt = 0,69; [M+H]+ = 397,18 (Analítico I, Columna X–Bridge, condiciones básicas).
Etapa 3: (S)–2–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencilamino]–1–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–3–fenil–propan–1–ona.
1211OH2NNNN+ONNOOHNNNNNNOOHOH
Esquema 13 10
De acuerdo con el método general C2, se emplean 11,4 mmol de la amina libra 11 para proveer el compuesto del título con un rendimiento cuantitativo. Rt = 0,74; [M+H]+ = 613,24 (Analítica I, columna X–Bridge, condiciones básicas). 15
Método general E – etapa 4: (S)–2–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencilamino]–1–[4–(4–{[2–(tert–butil–dimetil–silaniloxi)–etil]–metil–amino}–bencil)–piperazin–1–il]–3–fenil–propan–1–ona. 20
OHNNNNNNOOHNNNNNNOOHOSi2712
Esquema 14
Se agregan 3 mmol de TBDMSCl poco a poco a una solución de 1 mmol del hidroxilo 12 y 3 mmol de imidazol en 5 mL de DMF 5 seco a temperatura ambiente. La solución amarilla es agitada a temperatura ambiente durante 16 h, apagada con H2O y extractada con EtOAc (X3). Las fases orgánicas combinadas son lavadas con solución salina, secadas empleando Na2SO4, filtradas y concentradas bajo presión reducida. El residuo es 10 purificado mediante cromatografía flash (SiO2 60F; DCM/MeOH 92:8 a 95:5) para obtener el compuesto del título como una espuma amarilla con un rendimiento del 81%. Rt = 1,12 min; [M+H]+ = 727,31. (Analítica I, columna X–Bridge, condiciones básicas). 15
Etapa 5

28ONNNNNNOOXR227OHNNNNNNOOOOOH7XR2X = CH o NSiSi
Esquema 15
Los compuestos de fórmula 28 se obtienen de acuerdo con los métodos generales D1 o D2. 5
Interme-diario #
Nombre químico LC–MS*
Rt (min)
[M+H]+
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–{[2–(tert–butil–dimetil–silaniloxi)–etil]–metil–amino}–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–trifluorometil–fenil)–acrilamida 1,21 925,21
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–{[2–(tert–butil–dimetil–silaniloxi)–etil]–metil–amino}–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–acrilamida 1,15 926,27
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–{[2–(tert–butil–dimetil–silaniloxi)–etil]–metil– 1,14 888,29
amino}–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(6–metoxi–piridin–3–il)–acrilamida
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–{[2–(tert–butil–dimetil–silaniloxi)–etil]–metil–amino}–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(6–etoxi–piridin–3–il)–acrilamida 1,19 902,33
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–{[2–(tert–butil–dimetil–silaniloxi)–etil]–metil–amino}–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–etoxi–fenil)–acrilamida 1,20 901,29
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–{[2–(tert–butil–dimetil–silaniloxi)–etil]–metil–amino}–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–metansulfonil–fenil)–acrilamida 1,09 935,21
(S)–3–(4–acetilamino–fenil)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–{[2–(tert–butil–dimetil–silaniloxi)–etil]–metil–amino}–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–acrilamida 1,08 914,29
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–{[2–(tert–butil–dimetil–silaniloxi)–etil]–metil–amino}–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–propoxi–fenil)–acrilamida 1,24 915,28
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–{[2–(tert–butil–dimetil–silaniloxi)–etil]–metil– 1,22 915,32
amino}–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–isopropoxi–fenil)–acrilamida
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–{[2–(tert–butil–dimetil–silaniloxi)–etil]–metil–amino}–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–etil–fenil)–acrilamida 1,25 885,35
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–{[2–(tert–butil–dimetil–silaniloxi)–etil]–metil–amino}–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–difluorometoxi–fenil)–acrilamida 1,15 923,21
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–{[2–(tert–butil–dimetil–silaniloxi)–etil]–metil–amino}–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–isopropil–fenil)–acrilamida 1,29 899,32
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–{[2–(tert–butil–dimetil–silaniloxi)–etil]–metil–amino}–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–tert–butil–fenil)–acrilamida 1,32 913,29
* Analítica I, columna X–Bridge, condiciones básicas.
Método general F – Etapa 6
28ONNNNNNOOXR2O16ONNNNNNOOXR2OHSi
Esquema 16
A una solución de 1 mmol del alcohol 28 protegido en 3,5 mL de THF seco bajo nitrógeno a 0 °C se agregan 3,5 mmol de TBAF (solución 1 M en THF). La mezcla resultante es agitada a temperatura ambiente durante 4 h y enfriada hasta 0 °C. Al completar se agrega H2O y la mezcla es extractada con DCM 5 (X3). Las fases orgánicas combinadas son lavadas con solución salina, secadas empleando Na2SO4, filtradas y concentradas bajo presión reducida. El residuo es purificado ya sea cromatografía flash (SiO2 60F) o mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto final. 10
Compuesto del Ejemplo #
Nombre químico LC–MS*
Rt (min)
[M+H]+
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–trifluorometil–fenil)–acrilamida 0,91 811,21
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–acrilamida 0,86 812,24
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(6–metoxi–piridin–3–il)–acrilamida 0,82 774,25
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)– 0,85 788,24
bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(6–etoxi–piridin–3–il)–acrilamida
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–etoxi–fenil)–acrilamida 0,88 787,19
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–metansulfonil–fenil)–acrilamida 0,80 821,18
(S)–3–(4–acetilamino–fenil)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–acrilamida 0,77 800,21
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–propoxi–fenil)–acrilamida 0,92 801,22
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–isopropoxi–fenil)–acrilamida 0,91 801,25
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1– 0,92 771,29
il)–2–oxo–etil]–3–(4–etil–fenil)–acrilamida
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–difluorometoxi–fenil)–acrilamida 0,87 808,87
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–isopropil–fenil)–acrilamida 0,94 787,34
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–tert–butil–fenil)–acrilamida 0,97 799,22
* Analítica I, columna X–Bridge, condiciones básicas.
Preparación de compuestos de fórmula I vía la ruta descrita en el Esquema 3 – Procedimientos Generales y Ejemplos:
Etapa 1: metil éster de ácido (S)–2–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencilamino]–3–fenil–propiónico.
OH2NO175OHNNOOHNO18NNOHCl
Esquema 17
La amina secundaria 18 es obtenida de acuerdo con los Métodos generales C1 o C2 y es empleada en la etapa siguiente sin mayor purificación. Rt = 0,82; [M+H]+ = 396,20 (Analítica I, 5 columna X–Bridge, condiciones básicas).
Etapa 2

20ONONNOOXR2OHNO18NNO19OOH7XR2X = CH oNOClXR2
Esquema 18 10
Los compuestos de fórmula 20 se obtienen de acuerdo con los métodos generales D1 o D2.
Interme-diario #
Nombre químico Rendi-miento LC–MS
tR (min)
[M+H]+ Condiciones
Metil éster de ácido (S)–2–{[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–[3–(4–trifluorometil–fenil)–acriloil]–amino}–3–fenil–propiónico 70% 0,96 594,15 Analítica I, columna X–Bridge, condiciones básicas
Método general G – Etapa 3
20ONONNOOXR221ONOHNNOOXR2
Esquema 19 5
A una solución de 1 mmol de metil éster 20 en 8 mL de Et2O y 2 mL de H2O a 0 °C se agregan gota a gota 10 mmol de NaOH 2 M acuoso. La mezcla de reacción es agitada aún más a temperatura ambiente durante 2–3 h. Al completar, la fase 10 acuosa es acidificada hasta pH = 2–3 con HCl 1 N y luego es extractada con EtOAc (X3). Las fases orgánicas combinadas son lavadas con solución salina, secadas empleando Na2SO4, filtradas y concentradas bajo presión reducida. El residuo es empleado en la etapa siguiente sin mayor purificación. 15
Interme-diario #
Nombre químico Rendi- miento LC–MS
tR (min)
[M+H]+ condiciones
Ácido (S)–2–{[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–[3–(4–trifluorometil–fenil)–acriloil]–amino}–3–fenil–propiónico 78% 0,97 580,12 Analítica I, Columna X–Bridge, condiciones básicas
Etapa 4
2NHNR121ONOHNNOOXR28ONNNNOOXR2NR1
Esquema 20
Los compuestos de fórmula 8 son obtenidos de acuerdo con el 5 método general A. El residuo es purificado ya sea mediante cromatografía flash (SiO2 60F) o mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto final.
Compuesto del Ejemplo #
Nombre químico LC–MS*
Rt (min)
[M+H]+
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–metoxi–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–trifluorometil–fenil)–acrilamida 0,99 768,24
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–nitro–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–trifluorometil–fenil)–acrilamida 0,99 783,22
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–isopropoxi–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–trifluorometil–fenil)–acrilamida 1,02 796,24
Los compuestos de los ejemplos 66 a 73 son obtenidos de acuerdo con el método general D2.
Compuesto del Ejemplo #
Nombre químico LC–MS*
Rt (min)
[M+H]+
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)bencil]–N–{1–(4–(4–(dimetilamino)bencil)piperazin–1–il)–1–oxo–3–fenilpropan–2–il}cinamamida 0,94 713,13
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)bencil]–N–{1–[4–(4–(dimetilamino)bencil)piperazin–1–il]–1–oxo–3–fenilpropan–2–il}–3–(p–tolil)acrilamida 0,97 727,45
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)bencil]–N–{1–(4–(4–(dimetilamino)bencil)piperazin–1–il)–1–oxo–3–fenilpropan–2–il}–3–(4–propilfenil)acrilamida 1,04 755,45
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)bencil]–N–{1–(4–(4–(dimetilamino)bencil)piperazin–1–il)–1–oxo–3–fenilpropan–2–il}–3–(4–metoxifenil)acrilamida 0,93 743,46
(S)–3–(4–acetil–fenil)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)bencil]–N–{1–(4–(4–(dimetilamino)bencil)piperazin–1–il)–1–oxo–3–fenilpropan–2–il}acrilamida 0,91 755,43
il)bencil]–3–(4–cianofenil)–N–{1–(4–(4–(dimetilamino)bencil)piperazin–1–il)–1–oxo–3–fenilpropan–2–il}acrilamida
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)bencil]–N–{1–(4–(4–(dimetilamino)bencil)piperazin–1–il)–1–oxo–3–fenilpropan–2–il}–3–(4–fluorofenil)acrilamida 0,95 731,42
(S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)bencil]–3–(4–clorofenil)–N–{1–(4–(4–(dimetilamino)bencil)piperazin–1–il)–1–oxo–3–fenilpropan–2–il}acrilamida 0,98 747,28
* Analítica I, columna X–Bridge, condiciones básicas.
Actividad anti-malaria in vitro: Ensayo in vitro para Plasmodium falciparum
Se determina la actividad in vitro en contra de las etapas eritroicíticas de P. falciparum en glóbulos rojos humanos empleando un ensayo de incorporación de [3H] hipoxantina. En este ensayo se emplea una cepa sensible a todos los fármacos conocidos (P. falciparum NF54) y todos los compuestos 10 ensayados son comparados por su actividad con los fármacos estándar cloroquina (sigma C6628) y artesunato (sigma 36, 159–3). Los compuestos, ensayados en duplicado, son diluidos en serie con medio de clasificación [medio RPMI 1640, suplementado con HEPES (5,94 g/L), NaHCO3 (2,1 g/L), neomicina 15 (100 U/mL), y Albumax (5 g/L) o suero humano (concentración final del 50%)] en placas de micro titulación de 96 pocillos
en un rango de concentraciones apropiado. A continuación, se agregan los cultivos de parásitos incubados en medio de clasificación que contiene glóbulos rojos humanos lavados a 2,5% hematocritos (0,3% parasitemia) a los compuestos diluidos en serie y se los incuba en una atmósfera 5 humidificante a 37 °C, 4% de CO2, 3% de O2, y 93% de N2. Después de 48 h, se agrega [3H] hipoxantina (0,5 µCi) a cada pocillo de una placa. Las placas son incubadas durante 24 horas adicionales bajo las mismas condiciones y luego son cosechadas con un cosechador de células Betaplate (Wallac) y 10 son lavadas con agua destilada. Los filtros secos son insertados en película plástica con 10 mL de fluido centelleante, y son contados en un contador de líquido de centelleo Betaplate. Los valores IC50 son calculados a partir de curvas de inhibición sigmoideas empleando Microsoft Excel. 15
Tabla 1: valores IC50 (nM) para los compuestos de fórmula I:
Compuesto del ejemplo #
IC50 en NF54 (con Albumax) IC50 en NF54 (con 50% de suero)
1 (Ejemplo de Referencia)
5,1 27,6
2,0
1,9 8,5
1,9
3,9
9,4
3,1
1,8 13,4
2,4 7,3
3,0 8,6
4,0
3,7
1,7 6,8
5,5 13,3
4,3
2,5 11,8
2,6 9,3
1,2 7,1
1,9
1,3 10,9
1,3 9,5
2,8 13,9
1,2 4,7
1,8 12,9
1,1 3,6
1,1 3,7
0,9 5,0
1,7 3,8
0,5 4,4
3,3 10,9
0,5 3,8
2,9
7,8
3,2
1,8
2,3
1,7 10,5
2,9 12,5
1,7 13,7
1,1 13,5
0,4 2,8
0,2 1,8
0,4 1,1
0,5 3,5
0,5 1,6
0,8 3,1
1,6 9,3
10,7 29,8
4,3 12,4
1,6 5,9
7,5 14,8
1,7 5,1
1,4 3,9
1,6 3,8
8,1
1,2 6,7
0,7 3,2
3,2 17,8
3,5
2,8
24,6
< 3,1 17,5
0,7
< 3,1
< 3,1
3,3
Cloroquina
4,2 3,8
Artesunato
2,7
Estudios de eficacia anti-malaria in vivo
La actividad anti-malaria in-vivo es determinada para grupos de tres ratones NMRI hembra (20–22 g) infectados de manera intravenosa en el día 0 con la cepa GFP–ANKA de P. berghei 5 (0,2 mL de suspensión salina heparinizada que contiene 2 x 107 eritrocitos parasitados). En los ratones de control, la parasitemia típicamente alcanza hasta aproximadamente 40% hacia día 3 después de la infección. Los compuestos son formulados en Tween 80/etanol (7%/3%), frecuentemente a 10 concentraciones de 10 mg/mL. Los compuestos son administrados en un volumen de 10 mL/kg de manera oral en dosis únicas (1x100 mg/kg, 24 h después de la infección). 48 h después del tratamiento con el fármaco (día 3 post–infección), se obtiene 1 l se sangre de cola, se la resuspende en 1 mL de tampón PBS 15 y se determina la parasitemia con un FACScan (Becton Dickinson) mediante el conteo de 100.000 glóbulos rojos. La actividad es calculada como la diferencia entre el valor medio del grupo de control y los grupos tratados, expresada como porcentaje relativo al grupo de control. 20
Tabla 2: Actividad (inhibición de parasitemia) de los compuestos de fórmula I después de una única dosis oral de 100 mg/kg expresada como porcentaje relativo al grupo de control 25
Compuesto del ejemplo #
Actividad [%] Compuesto del ejemplo # Actividad [%]
1*
< 40 99,2
94,1 98,7
98,7 46,8
97,4 98,5
< 40
80,4 93,6
44,7
99,4 97,3
99,1 98,7
99,0
99,4
85,9 98,9
99,1 98,4
99,2
98,5 98,6
98,8
99,3 < 40
99,1 52,3
79,2 93,7
99,1 < 40
< 40 98,2
99,3 98,2
99,2 96,5
97,7 78,3
88,9 98,8
98,5 99,4
97,4
* Ejemplo de referencia

Claims (25)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula I:
    Fórmula I
    en la cual
     X es CH o N;
    R1 representa –NO2, –N(CH3)2, o –NCH3(CH2CH2OH); y
    R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, n–propilo, isopropilo, tert–butilo, ciano, halógeno, metoxilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, 10 metilsulfonilo, acetilo, o acetilamino; o
     X es CH, R1 es hidrógeno, y R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, metilsulfonilo, acetilamino, o metoxicarbonilo; o
     X es CH, R1 es ciano, y R2 es etilo, isopropilo, tert–15 butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino; o
     X es CH, R1 es cloro, y R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, 20 difluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino; o
     X es CH, R1 es metoxilo o isopropoxilo, y R2 es trifluorometilo; o
     X es CH, R1 es metilsulfonil o etilsulfonilo, y R2 es trifluorometilo, etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, o difluorometoxilo; 5
    o una sal de un tal compuesto.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual
     X es CH o N; 10
    R1 representa –NO2, –N(CH3)2, o –NCH3(CH2CH2OH); y
    R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, n–propilo, isopropilo, tert–butilo, ciano, halógeno, metoxilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, acetilo, o acetilamino; o 15
     X es CH, R1 es hidrógeno, y R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, metilsulfonilo, acetilamino, o metoxicarbonilo; o
     X es CH, R1 es ciano, y R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, 20 trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino; o
     X es CH, R1 es cloro, y R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino; o 25
     X es CH, R1 es metoxilo o isopropoxilo, y R2 es trifluorometil;
    o una sal de un tal compuesto.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual
     X es CH o N; 5
    R1 representa –NO2, –N(CH3)2, o –NCH3(CH2CH2OH); y
    R2 representa etilo, isopropilo, tert–butilo, metoxilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino; o
     X es CH, R1 es hidrógeno, y R2 es etilo, isopropilo, tert–10 butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, metilsulfonilo, acetilamino, o metoxicarbonilo; o
     X es CH, R1 es ciano, y R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, 15 metilsulfonilo, o acetilamino; o
     X es CH, R1 es cloro, y R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino; o
     X es CH, R1 es metoxilo o isopropoxilo, y R2 es 20 trifluorometilo;
    o una sal de un tal compuesto.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual 25
    R1 representa –NO2, –N(CH3)2, o –NCH3(CH2CH2OH); y
    R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, n–propilo, isopropilo, tert–butilo, ciano, halógeno, metoxilo, etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, acetilo, o acetilamino;
    o una sal de un tal compuesto. 5
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual
    R1 representa –NO2, –N(CH3)2, o –NCH3(CH2CH2OH); y
    R2 representa etilo, isopropilo, tert–butilo, metoxilo, 10 etoxilo, n–propoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino;
    o una sal de un tal compuesto.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, en el 15 cual X es CH, o una sal de un tal compuesto.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, en el cual X es N, o una sal de un tal compuesto.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en el cual R1 representa –NO2, o una sal de un tal compuesto.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las 25 reivindicaciones 4 a 7, en el cual R1 representa –N(CH3)2, o una sal de un tal compuesto.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en el cual R1 representa –NCH3(CH2CH2OH), o una sal de un tal compuesto.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, en el cual R2 es etilo, isopropilo, tert–butilo, etoxilo, n–propoxilo, o isopropoxilo, o una sal de un tal compuesto.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el cual R2 es isopropoxilo, o una sal de un tal compuesto.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, en el cual R2 es trifluorometilo, 15 difluorometoxilo, metilsulfonilo, o acetilamino, o una sal de un tal compuesto.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, en el cual R2 es metoxilo, o una sal 20 de un tal compuesto.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, en el cual R2 es hidrógeno, metilo, n–propilo, ciano, halógeno, o acetilo, o una sal de un tal 25 compuesto.
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado desde el grupo que consiste en :
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–trifluorometil–fenil)–acrilamida, 5
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(6–10 metoxi–piridin–3–il)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(6–etoxi–piridin–3–il)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–15 (4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–etoxi–fenil)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–metansulfonil–fenil)–acrilamida, 20
    (S)–3–(4–acetilamino–fenil)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–25 propoxi–fenil)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–isopropoxi–fenil)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–5 etil–fenil)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–difluorometoxi–fenil)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–10 (4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–tert–butil–fenil)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–dimetilamino–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–isopropil–fenil)–acrilamida, 15
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–trifluorometil–fenil)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–20 oxo–etil]–3–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(6–metoxi–piridin–3–il)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–25 {4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(6–etoxi–piridin–3–il)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–etoxi–fenil)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–5 oxo–etil]–3–(4–metansulfonil–fenil)–acrilamida,
    (S)–3–(4–acetilamino–fenil)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–10 {4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–propoxi–fenil)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–isopropoxi–fenil)–acrilamida, 15
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–etil–fenil)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–20 oxo–etil]–3–(4–difluorometoxi–fenil)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–{4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–isopropil–fenil)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–25 {4–[(2–hidroxi–etil)–metil–amino]–bencil}–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–tert–butil–fenil)–acrilamida, y
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–nitro–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–trifluorometil–fenil)–acrilamida,
    o sales de estos compuestos.
  17. 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado desde el grupo que consiste en :
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)bencil]–N–{1–(4–(4–(dimetilamino)bencil)piperazin–1–il)–1–oxo–3–fenilpropan–2–il}cinnamamida, 10
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)bencil]–N–{1–[4–(4–(dimetilamino)bencil)piperazin–1–il]–1–oxo–3–fenilpropan–2–il}–3–(p–tolil)acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)bencil]–N–{1–(4–(4–(dimetilamino)bencil)piperazin–1–il)–1–oxo–3–fenilpropan–2–15 il}–3–(4–propilfenil)acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)bencil]–N–{1–(4–(4–(dimetilamino)bencil)piperazin–1–il)–1–oxo–3–fenilpropan–2–il}–3–(4–metoxifenil)acrilamida,
    (S)–3–(4–acetil–fenil)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)bencil]–20 N–{1–(4–(4–(dimetilamino)bencil)piperazin–1–il)–1–oxo–3–fenilpropan–2–il}acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)bencil]–3–(4–cianofenil)–N–{1–(4–(4–(dimetilamino)bencil)piperazin–1–il)–1–oxo–3–fenilpropan–2–il}acrilamida, 25
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)bencil]–N–{1–(4–(4–(dimetilamino)bencil)piperazin–1–il)–1–oxo–3–fenilpropan–2–il}–3–(4–fluorofenil)acrilamida, y
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)bencil]–3–(4–clorofenil)–N–{1–(4–(4–(dimetilamino)bencil)piperazin–1–il)–1–oxo–3–5 fenilpropan–2–il}acrilamida,
    o sales de estos compuestos.
  18. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado desde el grupo que consiste en : 10
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–bencil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–etil–fenil)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–bencil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–tert–butil–fenil)–15 acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–bencil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–etoxi–fenil)–acrilamida,
    metil éster de ácido (S)–4–(2–{[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–20 bencil]–[1–bencil–2–(4–bencil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–carbamoil}–vinil)–benzóico,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–bencil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–metansulfonil–fenil)–acrilamida, 25
    (S)–3–(4–acetilamino–fenil)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–bencil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–bencil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–propoxi–fenil)–5 acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–bencil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–isopropoxi–fenil)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–[1–bencil–2–(4–10 bencil–piperazin–1–il)–2–oxo–etil]–3–(4–isopropil–fenil)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–ciano–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–trifluorometil–fenil)–acrilamida, 15
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–ciano–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–etoxi–fenil)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–ciano–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–20 metansulfonil–fenil)–acrilamida,
    (S)–3–(4–acetilamino–fenil)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–ciano–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–25 (4–ciano–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–propoxi–fenil)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–ciano–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–isopropoxi–fenil)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–ciano–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–etil–5 fenil)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–ciano–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–difluorometoxi–fenil)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–10 (4–ciano–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–isopropil–fenil)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–ciano–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–trifluorometoxi–fenil)–acrilamida, 15
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–ciano–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–tert–butil–fenil)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–cloro–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–etoxi–20 fenil)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–cloro–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–metansulfonil–fenil)–acrilamida,
    (S)–3–(4–acetilamino–fenil)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–25 bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–cloro–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–cloro–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–propoxi–fenil)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–cloro–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–isopropoxi–5 fenil)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–cloro–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–etil–fenil)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–10 (4–cloro–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–difluorometoxi–fenil)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–cloro–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–isopropil–fenil)–acrilamida, 15
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–cloro–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–tert–butil–fenil)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–metoxi–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–20 trifluorometil–fenil)–acrilamida, y
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–isopropoxi–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–trifluorometil–fenil)–acrilamida,
    o sales de estos compuestos. 25
  19. 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado desde el grupo que consiste en :
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–(metilsulfonil)–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–isopropoxifenil)–acrilamida, 5
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–(metilsulfonil)–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–tert–butil–fenil)–acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–(4–(metilsulfonil)–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–10 propoxifenil)–acrilamida,
    (S)–N–(4–(4–acetilpiperazin–1–il)bencil)–N–(1–(4–(4–(metilsulfonil)bencil)piperazin–1–il)–1–oxo–3–fenilpropan–2–il)–3–(4–(trifluorometil)fenil)acrilamida,
    (S)–N–[4–(4–acetil–piperazin–1–il)–bencil]–N–{1–bencil–2–[4–15 (4–(etilsulfonil)–bencil)–piperazin–1–il]–2–oxo–etil}–3–(4–propoxifenil)–acrilamida, y
    (S)–N–(4–(4–acetilpiperazin–1–il)bencil)–N–(1–(4–(4–(etilsulfonil)bencil)piperazin–1–il)–1–oxo–3–fenilpropan–2–il)–3–(4–(trifluorometil)fenil)acrilamida, 20
    o sales de estos compuestos.
  20. 20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un 25 material portador farmacéuticamente aceptable.
  21. 21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición de acuerdo con la reivindicación 20, para ser empleada como un medicamento.
  22. 22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para ser empleada en el tratamiento y/o prevención de infecciones por protozoos.
  23. 23. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para ser empleado en el tratamiento y/o la prevención de la malaria.
  24. 24. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o la prevención de infecciones por protozoos. 20
  25. 25. El uso de acuerdo con la reivindicación 24 para el tratamiento y/o prevención de la malaria.
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