CN101544630B - 羟基化茚地那韦的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了由通式(12)表示的羟基化茚地那韦。本发明还提供了其制备方法，采用价廉易得的茚为原料，经双羟基化，保护后，苄位氧化引入羰基，再将羰基转化成氨基，得到所需的反应中间体。另外一个分子砌块由茚地那韦制备，进行水解反应，再将羟基保护，再和反应中间体进行酸胺缩合，去保护，得到了目标产物。本发明还提供了羟基化茚地那韦在制备抗疟药中的应用，特别是与氯喹联合用于治疗疟疾。本发明的羟基化茚地那韦在体内和体外具有良好的抑制疟原虫活性；与氯喹联用时，在体外和体内均能协同抑制对氯喹耐药或敏感的疟原虫，用于抗疟药物和复方抗疟药物的开发，为挽救经济实用的氯喹重新应用于疟疾治疗奠定了基础，有广阔的应用前景。

Description

羟基化茚地那韦的制备方法

技术领域

本发明涉及化学合成、医药领域，具体涉及一类治疗疟疾的新型药物及其药物组合物，更具体的讲，是涉及羟基化茚地那韦、其立体异构体和可药用盐，以及它们的制备方法，本发明还涉及它们在制备治疗疟疾的药物中的应用以及它们加上氯喹或另一具有相似特性的抗疟药的药物组合物作为复方在疟疾治疗中的应用。 

背景技术

疟疾在世界上分布广泛，是危害人类最严重的虫媒传染病，是世界三大传染病之一。目前全世界仍约有24亿人生活在疟疾流行区，每年3-5亿人发病，其中150-270万人死亡；大约100万例5岁以下儿童死亡是由疟疾和相伴其它疾病所致。而热带非洲国家疟疾发病人数超过全球疟疾发病总人数的90％。目前疟原虫已对绝大多数传统抗疟药产生了耐药性，同类药物的交叉耐药使这个问题更为严重，并成为疟疾感染后发病和死亡的主要原因。药物的选择压力和带虫人口流动使疟原虫对任何一种药物都可能发生抗性，直接导致对新的预防和治疗疟疾药物的需求，因此有必要开发新型抗疟药。 

氯喹曾是最经济最有效的一线抗疟药，到目前为止其仍是非恶性疟患者和对氯喹敏感的非重症恶性疟患者的首选药物。但自从上世纪60年代以来，恶性疟原虫对主要抗疟药氯喹产生抗药性，抗药性已经遍及亚洲、美洲、大洋州和广大非洲地区。为了提高治疗效果，延缓抗性产生，WHO倡导抗疟药联合使用，即指同时应用2种或多种各具有其独立作用和作用于疟原虫不同生化靶位的裂殖体杀灭药物，以提高治疗效果及延缓疟原虫产生抗性。目前抗疟药联合治疗可分为两类，一类是非青蒿素类药物联合治疗，另一类是青蒿素类药物与其他 抗疟药联合治疗。目前市场上主导的抗疟药均为以青蒿素及其衍生物为基础的复方制剂。但是，青蒿素主要依靠从植物黄花蒿中提取，来源受黄花蒿种植产量和质量的制约，因此，开发新型的药物组合也非常必要。 

发明内容

本发明的一个目的在于提供羟基化茚地那韦，本发明的羟基化茚地那韦由下列通式(12)表示： 

还包括其立体异构体及其可药用的盐。 

本发明的第二个目的是提供羟基化茚地那韦的制备方法，制备过程的反应式如下： 

本发明的羟基化茚地那韦的制备方法采用价廉易得的茚为起始原料，经双羟基化，保护后，苄位氧化引入羰基，再将羰基转化成氨基，得到需要的化合物6，其为该反应的中间体。另外一个分子砌块由茚地那韦(化合物7)制备，先进行水解反应，再将羟基保护，再和化合物6进行一个酸胺的缩合，去保护，得到了目标产物。 

具体来说，上述制备过程进一步包括在充分条件下经过下列步骤将式(1)化合物 

转变为式(6)化合物 

(1)将式(1)化合物与锇酸钾(K₂OsO₂(OH)₄)、手性配体((DHQD)₂-PHAL)、铁氰酸钾(K₃Fe(CN)₆)、甲磺酰胺、碳酸钾和叔丁醇反应，进行双羟基化； 

(2)将步骤(1)所得的化合物通过与甲磺酸和丙酮反应，保护羟基； 

(3)将步骤(2)得到的化合物通过与三氧化镉、二氯甲烷和过氧叔丁醇反应，在苄位氧化引入羰基； 

(4)将步骤(3)得到的化合物通过与盐酸羟胺、碳酸氢钠和乙醇反应，以及与四氢铝锂和四氢呋喃反应，将羰基转化成氨基，得到式(6)化合物。 

上述制备过程进一步包括在充分条件下经过下列步骤将式(7)化合物 

转变为式(12)化合物 

(1)将式(7)化合物通过与甲醇和氢氧化钠进行水解反应； 

(2)将步骤(1)得到的化合物与氢化钠、四氢呋喃和氯甲醚(MOMCl)反应，保护羟基； 

(3)将步骤(2)得到的化合物与甲醇和氢氧化钠进行水解反应； 

(4)将步骤(3)得到的化合物与1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基-苯并-三氮唑(HOBT)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、四氢呋 喃和式(6)化合物进行酸胺缩合反应； 

(5)将步骤(4)得到的化合物与甲醇和浓盐酸反应，去保护得到式(12)化合物。 

其中式(1)化合物从上海达瑞精细化学品公司购得，式(7)化合物从浙江华海药业股份有限公司购得。 

本发明的第三个目的是提供羟基化茚地那韦及其立体异构体和可药用的盐在制备抗疟药和复方抗疟药中的应用，特别是与氯喹联合用于治疗疟疾。 

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明提供了羟基化茚地那韦的合成方法；羟基化茚地那韦在体外和体内均具有良好的抑制疟原虫活性；与氯喹联合使用，在体外和体内均能协同抑制对氯喹耐药或敏感的疟原虫。因此，羟基化茚地那韦可用于抗疟药物和复方抗疟药物的开发，为挽救经济实用的氯喹重新应用于疟疾治疗奠定了基础，应用前景广阔。 

附图说明

图1是采取固定比例法体外评价氯喹和羟基化茚地那韦对疟原虫抑制的协同作用的结果图； 

图2是在小鼠中采用标准四天抑制实验评价羟基化茚地那韦对疟原虫抑制以及氯喹和羟基化茚地那韦联用对疟原虫抑制的协同作用的结果图。 

具体实施方式

为使本发明更加容易理解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。 

本发明的羟基化茚地那韦(12)的合成反应式如下： 

实施例1 

化合物2的合成 

在500mL的圆底烧瓶中加入150mL水和150mL叔丁醇，0.03gK₂OsO₂(OH)₄，0.33g(DHQD)₂-PHAL，42.47g K₃Fe(CN)₆和17.82g K₂CO₃，混合体系在室温下充分搅拌，接着加入4.09g甲磺酰胺，反应体系在0℃下搅拌，体系中有盐析出。在搅拌过程中缓慢滴加5.0g茚，反应体系在0℃下搅拌12小时，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶4，v/v)显示原料(茚)消失。体系中加入6g Na₂SO₃并在室温下搅拌30分钟，加入150mL乙酸乙酯，分离出有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用50mL 2.0N的KOH溶液洗涤，无水 硫酸镁干燥，旋转蒸去溶剂，得白色粉末状固体25.73g，产率为89％，ee％＝77％。2：ESI-MS：151(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.26(brs，2H)，2.93-2.99(m，1H)，3.10-3.16(m，1H)，4.49-4.54(m，1H)，5.02(d，1H，J＝5.2Hz)，7.26-7.29(m，3H)，7.43(m，1H)。 

化合物3的合成 

在500mL干燥的圆底烧瓶中，氮气保护下加入5g化合物2，330mL无水丙酮，通过针筒加入0.23mL甲璜酸，搅拌反应30分钟，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶4，v/v)显示原料消失。加入0.3g NaHCO₃搅拌20分钟，旋转蒸去丙酮，得到的白色固体，经过硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶4，v/v)得到5.3g白色固体3，产率为84％。3：ESI-MS：191(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CDCl_3.)δ：1.13(s，3H)，1.34(s，3H)，3.06(d，2H，J＝4.4Hz)，4.86-4.90(m，1H)，5.45(d，1H，J＝5.6Hz)，7.12-7.21(m，3H)，7.34(d，1H，J＝7.2Hz)。 

化合物4的合成 

500mL的圆底烧瓶中分别加入274mg CrO₃，350mL二氯甲烷，22.1g 65％过氧叔丁醇，冰浴搅拌下缓慢滴加5g化合物3溶于40mL二氯甲烷制成的溶液，滴加完后撤去冰浴，继续搅拌24小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶2，v/v)显示原料消失，混合溶液用食盐水对此洗涤，直到有机相变为无色，无水硫酸钠干燥，旋转蒸去二氯甲烷，得到浅黄色固体，经过硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶2，v/v)分离提纯得到白色固体42.85g，产率为53％。4：ESI-MS：205(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.20(s，3H)，1.49(s，3H)，4.82(d，1H，J＝5.6Hz)，4.70(d，1H，J＝6.0Hz)，7.53-7.58(m，1H)，7.68-7.74(m，2H)，7.76(d，1H，J＝1.2Hz)。 

化合物5的合成 

在300mL的圆底烧瓶中分别加入2.5g化合物4，1.12g NaHCO₃，1.35g盐 酸羟胺，150mL乙醇，所得混合物在室温下搅拌2小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶4，v/v)跟踪显示原料消失，旋转蒸去溶剂乙醇，加入100mL乙酸乙酯，水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸去乙酸乙酯得到浅黄色固体52.28g，产率为85％。5：ESI-MS：210(M+H)⁺。 

化合物6的合成 

在干燥的150mL圆底烧瓶中，氮气保护下加入2g化合物5，0.88g LAH和80mL无水THF，反应体系在密封瓶口且氮气保护下搅拌12小时，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，v/v)显示原料消失。搅拌下缓慢滴加0.88mL水，搅拌20分钟，滴加0.88mL 15％的NaOH水溶液，搅拌20分钟，滴加2.5mL水并搅拌20分钟，体系中加入40mL乙酸乙酯，过滤，虑饼用乙酸乙酯洗涤三次，所得滤液旋转蒸去溶剂，得到紫色粘稠液体61.33g，产率为71％。6：ESI-MS：206(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CDCl_3.)δ：1.07(s，3H)，1.38(s，3H)，3.54-3.60(m，2H)，4.20(d，1H，J＝4.8Hz)，4.78(m，1H)，5.39(d，1H，J＝5.2Hz)，7.22-7.39(m，4H)。 

实施例2 

化合物8的合成 

在250mL圆底烧瓶中加入4.5g茚地那韦，120mL甲醇，烧瓶置于冰浴中搅拌，通过恒压滴液漏斗缓慢滴加预先配置好的NaOH水溶液(6.6g NaOH溶于40mL水中)，滴加过程中溶液逐渐变成白色混浊，滴加完后撤去冰浴，水浴中加热到40℃搅拌24小时，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，v/v)显示原料消失。在冰浴和剧烈搅拌下缓慢滴加10％的HCl甲醇溶液直至体系PH为8，旋转蒸发并多次加入无水甲醇带出混合物中的水分，所得的固体用80mL乙酸乙酯溶解并过滤，虑饼用乙酸乙酯洗涤三次，合并的溶液经过无水硫酸钠干燥和旋转蒸发后得到灰白色固体，再经过硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，v/v)分离提纯得到2.69g白色固体8，产率为76％。8：ESI-MS：505(M+H)⁺.¹H NMR(400 MHz，CD₃OD)δ：1.09(s，9H)，1.63(m，1H)，2.01-2.30(m，5H)，2.31-2.51(m，3H)，2.52-2.62(m，2H)，2.63-2.74(m，1H)，2.75-2.88(m，3H)，2.89-2.94(m，2H)，3.29(s，2H)，3.65(d，1H，J＝8.0Hz)，6.83-6.92(m，1H)，6.95-7.10(m，4H)，7.15-7.23(m，2H)，7.57(d，1H，J＝7.6Hz)，8.19-8.29(m，2H).¹³C NMR(100MHz，CD₃OD.)δ：27.67，35.98，38.91，40.57，50.55，51.77，56.97，57.84，59.09，61.95，66.45，68.46，71.79，124.60，125.06，126.82，128.38，128.81，133.88，137.89，147.68，149.46，172.00，182.87。 

化合物9的合成 

在干燥的150mL圆底烧瓶中加入2.4g化合物8，570mg 63％NaH，30mL无水THF，瓶口密封并插上氮气球进行氮气保护，在冰浴搅拌下，缓慢滴加预先配好得MOMCl无水THF溶液(该溶液由880mg MOMCl溶于20mL无水THF制得)，反应体系在冰浴下搅拌13小时，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，v/v)显示原料消失。反应体系中加入约1mL水搅拌5分钟，旋转蒸去溶剂，加入40mL乙酸乙酯，10mL水，分离有机相，水相用10mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋转蒸去溶剂，所得的固体经硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1，v/v)提纯得到1.73g浅黄色固体9，产率为61％。9：ESI-MS：571(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.27(s，9H)，1.39-1.45(m，1H)，1.83(d，1H，J＝5.6Hz)，2.11-2.60(m，9H)，2.61-2.89(m，6H)，2.91-3.05(m，3H)，3.15-3.23(m，2H)，3.31(s，3H)，3.45(s，3H)，3.56(s，2H)，3.67-3.69(m，1H)，4.06-4.09(m，2H)，4.62-4.68(m，2H)，7.12-7.29(m，6H)，7.62(d，1H，J＝7.2Hz)，7.47(s，2H)。 

化合物10的合成 

在50mL的圆底烧瓶中加入1.32g化合物9，0.18g NaOH，10mL甲醇，10mL水，混合溶液在室温搅拌6小时，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，v/v)显示原料消失。配置5％的HCl甲醇溶液，缓慢滴加到反应体系中调节体系PH＝6，旋转蒸去甲醇并多次补加无水甲醇带水，所得固体用30mL乙酸乙酯溶 解，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，合并滤液，无水硫酸钠干燥，旋转蒸干得到浅黄色固体10 1.10g，产率为90％。10：ESI-MS：527(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.28(s，9H)，1.43-1.46(m，1H)，1.82-1.91(m，1H)，2.13-2.18(m，3H)，2.31-2.61(m，4H)，2.64-3.19(m，7H)，3.34(s，3H)，3.49(s，2H)，3.78-3.82(m，1H)，4.69(d，2H，J＝6.4Hz)，7.20-7.28(m，6H)，7.70(d，1H，J＝7.6Hz)，8.47-7.51(m，2H)，9.61-10.68(m，1H)。 

化合物11的合成 

在25mL的圆底烧瓶中分别加入442mg化合物10，344mg化合物6，208mg EDCl，148mg HOBT，30mg DMAP，10mL无水THF，混合体系室温下搅拌10小时，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，v/v)跟踪显示原料消失。体系中加入0.5mL水并搅拌30分钟，旋转蒸去溶剂，加入20mL乙酸乙酯，10mL水洗两次，无水硫酸钠干燥，旋转蒸去溶剂，所得固体经过硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，v/v)提纯得到黄色固体11 389mg，产率为69％。11：ESI-MS：714(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.02(s，3H)，1.32(s，9H)，1.34(s，3H)，1.33-1.41(m，1H)，1.82-2.04(m，1H)，2.16-2.62(m，8H)，2.63-3.05(m，7H)，3.13(s，2H)，3.46(s，3H)，3.64-3.81(m，1H)，4.46-4.53(m，1H)，4.58-4.63(m，1H)，4.69-4.73(m，1H)，5.36-5.40(m，2H)，7.12-7.41(m，10H)，7.61(d，1H，J＝7.6Hz)，8.47(s，2H)。 

化合物12的合成 

在50mL圆底烧瓶中加入200mg化合物11和20mL甲醇，搅拌中滴加170mg 36％HCl，反应体系水浴加热到50-55℃搅拌4小时，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，v/v)显示原料消失。体系中加入3％的NaOH水溶液调节PH为9，旋蒸除去甲醇，加入20mL乙酸乙酯，5mL水洗两次，无水硫酸钠干燥，旋转蒸去溶剂，所得固体经过硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，v/v)提纯得到浅黄色固体12 92mg，产率为52％。12：ESI-MS：630(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.33(s，9H)，1.50(m，1H)，1.90(m，1H)，2.25-2.40(m，1H)，2.45-2.63 (m，6H)，2.73-2.83(m，2H)，2.88-2.99(m，2H)，3.05-3.08(m，1H)，3.27(s，2H)，4.20(m，1H)，4.86(d，1H)，5.11-5.15(m，1H)，7.13-7.45(m，10H)，7.61(d，1H，J＝6.8Hz)，8.53(d，2H，J＝8.4Hz).¹³C NMR(100MHz，CDCl_3.)δ：28.95，29.69，38.03，39.38，45.86，51.25，52.37，54.41，60.02，61.26，65.68，73.71，74.41，123.57，124.64，124.91，126.35，128.45，128.66，129.16，132.47，137.11，139.73，140.12，142.18，148.85，150.26，169.51，175.23。 

实施例3在体外评价羟基化茚地那韦的抗疟作用 

以羟基化茚地那韦的两个立体异构体(羟基化茚地那韦A和羟基化茚地那韦B)为例，羟基化茚地那韦对人恶性疟原虫(P.falciparum)敏感株3D7和多药耐药株Dd2均有较强抑制作用。 

羟基化茚地那韦A             羟基化茚地那韦B 

在体外用RMPI 1640培养基+10％人血清培养人恶性疟原虫(P.falciparum)敏感株3D7和多药耐药株Dd2，红细胞压积为5％左右。用5％D-山梨醇同步疟原虫，在其环状体时期进行铺板，初始感染率为1％，红细胞压积为5％。药物用DMSO溶解配制成母液，再用培养基稀释，活性检测时，浓度梯度采取三倍梯度的稀释，药液占培养体系的10％。每孔DMSO的浓度控制在0.5％以下，以不影响原虫生长。培养48h后涂片，Gimsa染色，镜检，计数感染率。抑制率＝(空白对照组感染率-药物组感染率)/空白对照组感染率×100％。将抑制率和药物浓度进行非线性回归(Graphpad Prism 3.0)，计算半数最大抑制浓度IC₅₀。试验结果见表1，该结果显示：羟基化茚地那韦的两个立体异构体对人疟原虫敏感株3D7和多药耐药株Dd2均具有较强的抑制作用，IC₅₀处于微摩尔级；且对多药耐药株Dd2的抑制性更强。 

表1 

实施例4在体外评价羟基化茚地那韦和氯喹联用的抗疟作用 

以人恶性疟原虫(P.falciparum)多药耐药株Dd2为例，羟基化茚地那韦与氯喹联用对人恶性疟原虫(P.falciparum)有显著的协同抑制效果。 

采取固定比例法判断氯喹和羟基化茚地那韦联用对疟原虫抑制的协同作用。氯喹(CQ)和羟基化茚地那韦(A)按照IC₅₀的比例进行不同浓度的配比，加入培养的人恶性疟原虫(P.falciparum)耐药株Dd2，作用48h后制备血涂片，计算红细胞的疟原虫感染率。分别计算两种药物在单独使用和联合使用时的各自IC₅₀，并进而计算各自分级抑制浓度(Fractional inhibitory concentration，FIC)。总FIC＝(联合用药中的羟基化茚地那韦IC₅₀/单独用药中的羟基化茚地那韦IC₅₀)+(联合用药中的氯喹IC₅₀/单独用药中的氯喹IC₅₀)。FIC之和大于1，表明两者相互拮抗；等于1，表明两者相互叠加；小于1，表明两者相互协同。试验结果如图1所示，该结果表明，氯喹和羟基化茚地那韦按不同比例组合的FIC均小于1，氯喹和羟基化茚地那韦在剂量配比从1∶100到100∶1(指单药半数有效剂量的倍比)的范围内对Dd2均有显著的协同效应，说明这两种药物联用对人疟原虫多药耐药株有协同抑制效果。 

实施例5在小鼠模型上评价羟基化茚地那韦以及与氯喹联用的抗疟作用 

以小鼠夏氏疟原虫(P.chabaudi)氯喹耐药株ASCQ为例，羟基化茚地那韦对小鼠夏氏疟原虫有抑制活性；并且与氯喹联用时，对小鼠夏氏疟原虫有显著的协同抑制效果。 

在小鼠体内模型中，以标准的四天抑制试验(4-Day Suppressive Test)考查羟基化茚地那韦对小鼠夏氏疟原虫(P.chabaudi)氯喹抗性株ASCQ感 染的影响；以及不同剂量组合的氯喹和羟基化茚地那韦复方药物对小鼠夏氏疟原虫(P.chabaudi)氯喹抗性株ASCQ感染的影响。以外周血无性期疟原虫红细胞感染率和抑制率为指标，检验单药及复方药物对小鼠疟原虫感染的治疗作用。25±2g雌性NIH小鼠腹腔接种5×10⁷ P.chabaudi ASCQ，随机分组，经胃给予不同剂量的氯喹、羟基化茚地那韦或两者的复方药物，同时设立阴性对照组(等体积的溶剂灌胃)。0天接种，并在接种后2-4小时首次给药，此后每天给药1次，共给药4次，第4天停药并剪尾制备血涂片，计算红细胞的疟原虫感染率。抑制率(Inhibition of growth，％)＝(对照组感染率-用药组感染率)/对照组感染率×100％。 

试验结果显示：(1)羟基化茚地那韦(A)口服用量0.3-1.2g/kg/d时，对小鼠夏氏疟原虫(P.chabaudi)氯喹抗性株ASCQ的抑制率大于70％，且抑制率随用药浓度的增加而增高。羟基化茚地那韦在小鼠模型上，能够有效抑制小鼠疟原虫。(2)如图2所示，氯喹(CQ)单独使用时感染率为8.7％；与羟基化茚地那韦(A)联合使用后，感染率降低至3.7-0.05％，并且随着羟基化茚地那韦的用量的增加，感染率随之降低。即氯喹口服用量2.5mg/kg/d时，抑制率为79％；当羟基化茚地那韦口服用量1.2-2.4g/kg/d时，与氯喹联用，抑制率达到99.9％，该结果说明两药协同抑制效果明显。同时，在上述用药剂量的范围内，未观察到小鼠对羟基化茚地那韦单药或与氯喹联合应用的明显的毒性反应。实验数据见表2，表2是羟基化茚地那韦与氯喹在小鼠体内模型上协同抑制小鼠夏氏疟原虫(P.chabaudi)的实验结果数据。 

表2 

最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。 

Claims (3)

1.一种具有通式(12)结构的化合物的制备方法，其特征在于，制备过程的反应式如下：

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备过程进一步包括在充分条件下经过下列步骤将式(1)化合物

转变为式(6)化合物

(1)将式(1)化合物与锇酸钾(K₂OsO₂(OH)₄)、(DHQD)₂-PHAL、铁氰酸钾(K₃Fe(CN)₆)、甲磺酰胺、碳酸钾和叔丁醇反应，进行双羟基化；

(2)将步骤(1)所得的化合物通过与甲磺酸和丙酮反应，保护羟基；

(3)将步骤(2)得到的化合物通过与三氧化镉、二氯甲烷和过氧叔丁醇反应，在苄位氧化引入羰基；

(4)将步骤(3)得到的化合物通过与盐酸羟胺、碳酸氢钠和乙醇反应，以及与四氢铝锂和四氢呋喃反应，将羰基转化成氨基，得到式(6)化合物。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备过程进一步包括在充分条件下经过下列步骤将式(7)化合物

转变为式(12)化合物

(1)将式(7)化合物通过与甲醇和氢氧化钠进行水解反应；

(2)将步骤(1)得到的化合物与氢化钠、四氢呋喃和氯甲醚(MOMCl)反应，保护羟基；

(3)将步骤(2)得到的化合物与甲醇和氢氧化钠进行水解反应；

(4)将步骤(3)得到的化合物与1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基-苯并-三氮唑(HOBT)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、四氢呋喃和式(6)化合物进行酸胺缩合反应；

(5)将步骤(4)得到的化合物与甲醇和浓盐酸反应，去保护得到式(12)化合物。

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