CN101569617A - 具有金刚烷结构药物及其衍生物和类似物抗肿瘤新适应症的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种本发明涉及具有金刚烷结构的药物及其金刚烷衍生物和类似物具有抗肿瘤等新的活性和新的适应症，本发明还涉及该类化合物作为抗肿瘤等疾病药物的应用。具下列结构，并由所述结构产生的衍生物和类似物，包括由所述结构作为结构母体或作为结构片段所产生的新的结构化合物，对所述化合物的母核结构进行简化或增大修饰所得，与所述化合物母核结构相同、不同或和在生物活性方面具有和所述化合物有类似性或相关性的各类化合物及所述结构的衍生物和类似物的无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐或复盐和它们的前药。其中抗肿瘤药理活性和作为抗肿瘤药物的应用与其它已知的抗肿瘤药物配合使用，在治疗与肿瘤相关或其它疾病伴有肿瘤疾病的应用，包括治疗病毒、细菌和真菌引起的疾病，神经系统疾病，内分泌系统疾病、免疫系统疾病等与其他药物配伍一起施用。

Description

具有金刚烷结构药物及其衍生物和类似物抗肿瘤新适应症的应用
发明领域
本发明涉及具有金刚烷结构的药物及其衍生物和类似物具有抗肿瘤等新的活性和新的适应症，本发明还涉及该类化合物作为抗肿瘤等疾病药物的应用。
背景技术
金刚烷类药物，金刚烷胺(Amantadine，化学结构见化学结构图1，化合物1)、金刚乙胺(Rimantadine，化学结构见化学结构图1，化合物2)、美金刚胺(Memantine，化学结构见化学结构图1，化合物3)、曲金刚胺(Tromantadine，化学结构见化学结构图1，化合物4)、阿达帕林(Adapalene，化学结构见化学结构图1，化合物5)和伊决孟酮(Idramantone，化学结构见化学结构图1，化合物6)都具有金刚烷结构，他们分别作为抗病毒药，治疗座疮药，治疗肺结核药已经应用于临床多年。在国内外文献和专利方面，经过系统检索文献发现，上述药物除了原来的适应症外，国内外还有大量的研究和发明新的适应症及其应用，这些国内外文献报道和专利发明主要集中在抗新型病毒的应用，对神经系统的活性和神经保护作用，皮肤病治疗，呼吸道感染治疗，肺结核治疗等。目前仅发现一篇文献，美国专利US 7250394，美金刚用于抗胶质细胞增生治疗胶质细胞增生所致癌症如脑、颈胶质瘤。除此之外，系统检索国内外专利和文章，上述药物的抗肿瘤活性的研究和抗肿瘤新的适应症应用还未见报道。
化学结构图1.化合物1、2、3、4、5和6的化学结构
Figure A20091014614100041
化合物1            化合物2            化合物3
Figure A20091014614100042
化合物4            化合物5            化合物6
金刚烷胺(Amantadine)，其它英文名及编号：1-Adamantanamine，1-Adamantylamine，1-Aminoadamantane，Amantadina，1-Aminotricyclo(3.3.1.1(sup 3.7)decane，Adamantanamine，Adamantylamine、Aminoadamantane，BRN 2204333，EINECS 212-201-2，HSDB 3202，NSC 341865，Pk-merz和Amantadinum，化学登记号：768-94-5，665-66-7(Hydrochloride)，分子式C10H17N，分子量151.25。金刚烷胺由Setter于1959年合成(文献1：The Merck Index 11th Ed 1989.P.60)，1964年Davis等首先发现有抗病毒作用(文献2：Florey K.”Anaytical Profiles of Drug Substances”Vol.12P.2。Academic Press New York 1983)。金刚烷胺是美国批准的第一种抗病毒药，国内于1971年开始生产。金刚烷胺已广泛用于抗流感，该药有一定的预防作用。目前收载于十多个国家的药典。盐酸金刚烷胺片收载于中国药典二部1995版，其它研究包括：金刚烷胺抗病毒活性用于治疗丙肝，美国专利US 5849800；经口服用以治疗治疗神经损害药，欧洲专利EP 0660707B1。
金刚乙胺(Rimantadine)，其它英文名及编号：1-(1-Adamantyl)ethylamin，Rimantadina，Rimantadinum，Flumadine，Tricyclo(3.3.1.1(sup3，7))decane-1-methanamine，alpha-Methyl-1-adamantanemethylamine，alpha-Methyladamantanemethylamine，1-Adamantanemethylamine，BRN 2715740，HSDB 7438，化学登记号：13392-28-4，1501-84-4(Hydrochloride)，分子式：C12H21N，分子量：179.3。用于流感治疗和预防药，美国专利US 20090081249，US 20080045472，5243030，5824536和世界专利WO/2009/032605A2，WO/2007/129290A1，WO/2008/087441A2，WO/2008/022303A2；对A型流感病毒有预防和治疗作用，且作用强于金刚烷胺。金刚乙胺的中枢神经副作小于金刚烷胺。金刚乙胺通过抑制特异蛋白的释放，而干扰病毒脱壳，它能抑制逆转录酶而发挥抗病毒活性或抑制病毒特异性RNA的合成，但却不影响病毒的吸附和穿入，金刚乙胺在肾排泄前被代谢。对于金刚乙胺其它适应症的研究报道较多，用于抗病毒药治疗病毒性感染，美国专利US 7223790，US 7230028，US 7157494，US 7214707，US 7504434；用于感染性呼吸道疾病的治疗，美国专利US 20030045577，US 20020004046，US 20070092523，US 20060008459，世界专利WO/2001/082965A1及欧洲专利EP 1278545A1；治疗乙肝和丙肝药，美国专利US 6495521，US20050119318，US 20080014173，US 20080311075，世界专利WO/1998/019670A2，WO/2008/008776A2，WO/2006/086381A2；用于治疗神经损害药，美国专利US 5614560，US 5747545，US 5334618，欧洲专利EP 0660707B1，世界专利WO/1992/017168A1，WO/1994/005275A1；用于治疗帕金森疾病药，美国专利US 20050245617；用于治疗青光眼疾病药，美国专利US 5922773，US 20050147584。
美金刚胺(Memantine)，其它英文名及编号：1，3-Dimethyl-5-adamantanamine，1-Amino-3，5-dimethyladamantane，Memantina，3，5-Dimethyl-1-adamantylamine，3，5-Dimethyltricyclo(3.3.1.1(3，7)decan-1-amine，Memantinum，3，5-Dimethyl-1-adamantanamine，Tricyclo(3.3.1.1(3，7)decan-1-amine，DMAA，HSDB 7327，化学登记号：19982-08-2，51052-62-1，41100-52-1(Hydrochloride)，分子式C12H21N分子量：179.3。美金刚胺其它适应症的研究报道，用于神精系统疾病药治疗抑郁，精神系统紊乱症，精神分裂症，美国专利US 20060270742，US 20060035888，US 20080282911，US 20080249082，US 20060252788，US20050245460，US 20050288375，US 7456224；用于治疗阿尔茨海默病，US 20080044461，US 60020042，US20060020042，US 200600240007，US 20050203191，US 20040092427，中国神经精神疾病杂志，2008年第34卷第01；用于治疗帕金森疾病，美国专利US 20070026054；用于治疗偏头痛，美国专利US 5939425，US 5891885；用于抗胶质细胞增生治疗胶质细胞增生所致癌症如脑胶质瘤，颈胶质瘤，美国专利US 7250394，US 20050192322；用于治疗青光眼疾病，美国专利US 20070293558，US 7494983，US 5922773，US 20010047012。
曲金刚胺(Tromantadine)，其它英文名及编号：2-(2-(Dimethylamino)ethoxy)-N-tricyclo(3.3.1.13，7)dec-1-ylacetamide，Acetamide，2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-N-tricyclo(3.3.1.13，7)dec-1-yl-，EINECS 258-770-0，N-(Tricyclo(3.3.1.1(3，7))decyl)-2-(2-dimethylaminoethoxy)acetamid，N-1-Adamantyl-2-((2-dimethylamino)ethoxy)acetamide，Tromantadina，Tromantadinum，UNII-H191JFG8WA，2-(2-(Dimethylamino)ethoxy)-N-tricyclo(3.3.1.1(3，7))dec-1-ylacetamide，N-1-Adamantyl-2-(2-(dimethylamino)ethoxy)acetamide，化学登记号，53783-83-8，41544-24-5(mono-hydrochloride)，分子式：C16H28N2O2，分子量：280.41。作为金刚烷胺的衍生物，除了抗病毒活性治疗因病毒感染的疾病外，有专利发明在中枢神经系统的作用治疗帕金森疾病，美国专利US 4277437，US 6057364，US 6384083。
阿达帕林(Adapalene)，其它英文名及编号：6-(3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl)-2-naphthoic acid，Adapaleno，Adapalenum，Differin，2-Naphthalenecarboxylic acid，6-(4-methoxy-3-tricyclo(3.3.1.1(sup 3，7))dec-1-ylphenyl)，登记号：106685-40-9，分子式C28H28O3，分子量：412.52。用于治疗皮肤病，治疗座疮，美国专利US 20080064755，US 20080033047，US 20080161273，US 20060128808，US 20020155180，US 20030147977。
伊决孟酮(Idramantone)，其它英文名及编号：Kemantane，5-Hydroxyadamantan-2-one，5-Hydroxy-2-adamantanone，Adamantan-4-on-1-ol，Oprea1-254797，STOCK1S-56048，CHEBI：48581，CPD-744，分子式：C10H14O2，分子量：166.22，化学登记号：20098-14-0。用于治疗肺结核疾病，(文献3：Probl Tuberk 1991；(6)：23-6.Russian)，于1991上市，除了抗结核菌活性治疗因结核菌感染的疾病外，有专利发明在抗病毒方面(文献4：Dokl Biochem Biophys，2001 May-Jun，378：210-3)；免疫方面治疗慢性支气管炎等(文献5：Lik Sprava.1992 Apr；(4)：73-6.Russian；文献6：Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol.1991 Sep；(9)：66-7.Russian)
发明内容
本发明的目的是提供一类具有金刚烷结构的药物，金刚烷胺(Amantadine)、金刚乙胺(Rimantadine)、美金刚胺(Memantine)、曲金刚胺(Tromantadine)、阿达帕林(Adapalene)和伊决盂酮(Idramantone)及其金刚烷衍生物和类似物，具有抗肿瘤等新的活性和新的适应症，本发明还涉及该类化合物作为抗肿瘤等疾病药物的应用，并提供它们的药理活性实验方法及药理活性。
本发明的目的是这样实现的，其具有金刚烷结构的药物分子结构如化学结构图1化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5和化合物6所示。
所述具有金刚烷结构的药物及其金刚烷衍生物和类似物的应用：包括在制备抗肿瘤药理活性和作为抗肿瘤药物的应用，活性成分为化学结构图1化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5和化合物6所示。
所述及其衍生物和类似物化合物，是指对化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5和化合物6结构进行化学修饰所获得的各种衍生物，这些衍生物与化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5和化合物6具有相同或相似的结构母核；是指对化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5和化合物6结构进行化学修饰或直接合成制备的，对所述母核结构进行简化修饰或进一步增大修饰所得与所述化合物结构母核不同或和在生物活性方面具和化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5和化合物6有类似性的各类化合物。
所述及其衍生物和类似物化合物，其单独或与已知的抗肿瘤及免疫药物配合使用的给药剂量为0.001mg/kg-2.50g/kg(静脉、腹腔或口服给药)；其中该肿瘤来自肺癌、胃癌、结肠癌、小细胞性肺癌、甲状腺癌、食管癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、头和颈癌、骨原性肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、维尔姆斯瘤、子宫颈瘤、睾丸癌、泌尿生殖器癌、皮肤癌、肾细胞癌、膀胱癌、原发性脑癌、前列腺癌、软组织肉瘤、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、恶性胰腺胰岛瘤、非霍奇金淋巴瘤、恶性黑素瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、急性和慢性淋巴细胞性白血病、原发性巨球蛋白血症、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、蕈样霉菌病、恶性高钙血症、子宫颈增生或霍奇金病。
其中：制备抗肿瘤药理活性和作为抗肿瘤药物的应用与其它已知的抗肿瘤及免疫药物配合使用，还与至少选自以下一组已知的癌症化疗剂、抗病毒剂或该试剂的可药用盐和前药中的一种或其组合一起施用，包括：环磷酰胺、长春新碱、白消安、长春碱、顺铂、卡铂、丝裂霉素C、阿霉素、秋水仙碱、依托泊苷、紫杉醇、多西他赛、喜树碱、托泊替康、三氧化二砷、5-氨杂胞苷、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2-去氧-尿苷、羟基脲、硫鸟嘌呤、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、米托胍腙、表柔比星、阿柔比星、博来霉素、米托蒽醌、依利醋铵、氟达拉滨、奥曲肽、视黄酸、他莫昔芬、多沙唑嗪、特拉唑嗪、坦洛新、氟吡啶酚、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、丁立伐他汀、安普那韦、阿巴卡韦、黄酮吡啶酚、利托那韦、沙奎那韦、罗非昔布、阿拉诺新、视黄醛、托可维A酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、芬维A胺、N-4-羧基苯基维胺酯、染料木黄酮、塞内划布、ara-C、CB-64D、CB-184、ILX23-7553、lactacystin、MG-132、PS-341、Glcevec、ZD1839(IRessa)、SH268、Herceptin、Rituxan、Gamcitabine、ABT-378、AG1776、BMS-232，632、CEP2563、SU6668、EMD121974、R115777、SCH66336、L-778，123、BAL9611、TAN-1813、UCN-01、Roscovitine、Olonoucine、Valecoxib。
另外，所述衍生物和类似物的应用：在治疗其它疾病伴有癌症以及和细胞凋亡相关的疾病的治疗及应用，包括对伴有病毒感染疾病和神经系统疾病的药物的应用，及制备药理上可接受的盐和前药的应用，与其它已知的抗病毒和抗神经系统疾病药物配伍使用。
其中给药方式包括：口服、非胃肠道、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、颊、鞘内、颅内、鼻内或局部途径。
本发明具有如下有益效果：
由于金刚烷结构的药物及其金刚烷衍生物和类似物在水中的溶解度很小，降低了生物利用度，直接影响了了其抗癌活性，为此本发明解决其低水溶性问题，即利用所含氨基和羧基制备成相应的盐，在增大其水溶性后制成注射液，本发明的注射液制备工艺成功的解决了静脉给药方式，很好的提高了水溶性及生物利用度，同时也提高了抗肿瘤活性。
附图说明
图1为5种受试物及阳性对照药环磷酰胺(CTX)抑制大肠癌细胞(HT-29)体外生长作用(针对实施例1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16和17)。
图2为6种受试物及阳性对照药环磷酰胺(CTX)抑制胰腺癌细胞(Panc-1)体外生长作用(针对实施例1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16和17)。
图3为5种受试物及阳性对照药环磷酰胺(CTX)抑制肺癌细胞(NCI-H460)体外生长作用(针对实施例1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16和17)。
图4为5种受试物及阳性对照药环磷酰胺(CTX)抑制乳腺癌细胞(MCF7)体外生长作用(针对实施例1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16和17)。
具体实施方式
1.受试物来源
受试物均从市场购入，金刚烷胺购于石家庄市欣向荣药业有限公司；金刚乙胺购于河南东泰制药有限公司；美金刚购于沈阳博美医药有限公司；曲金刚胺购于成都手性药物研究院有限公司；阿达帕林购于浙江同丰医药化工有限公司；伊决孟酮购于武汉远城科技有限公司。
2.受试化合物结构鉴定
对金刚烷胺(Amantadine)、金刚乙胺(Rimantadine)、美金刚胺(Memantine)、曲金刚胺(Tromantadine)、阿达帕林(Adapalene)和伊决孟酮(Idramantone)进行结构鉴定，采用红外光谱、核磁共振光谱、质谱及纯度分析均与文献值相符(文献7：USP 30；文献8：CP 2005；文献9：EP5；文献10：K.Gerzon et al，J.Med.Chem.6，760(1963)；文献11：Ger.Patent 1，941，218，1971；文献12：ldramantone Probl Tuberk.1991，(6)：23-6.Russian.)(详见实施例)。
3.受试化合物成盐的制备
①取一定量的含氨基取代基的化合物，定量溶解于甲醇、丙酮、4-氢呋喃或1，4二氧六环中如溶解不好可在保持化合物稳定的基础上适当加热使之成为真溶液。在冰水浴冷却、搅拌下在此温度下缓慢通入干燥了的氯化氢气体，直至完全饱和后，再保持通入5分钟。保持成盐反应1-2小时，并通过薄层层析检测反应，直至全部成盐。减压下蒸去溶剂，减压下干燥即得。
②取一定量的含酸性取代基的化合物，定量溶解于甲醇、丙酮、4-氢呋喃或1，4-二氧六环中，如溶解不好可在保持化合物稳定的基础上适当加热使之成为真溶液。在冰水浴冷却，搅拌下在此温度下缓慢通入等当量的氢氧化钾或氢氧化钠溶液(2N)，直至反应完全，调节pH值7-8.5，保持成盐反应1-2小时，并通过薄层层析检测反应，直至全部成盐。减压下蒸去溶剂，减压下干燥即得。
本发明化合物的可药用盐也在本发明范围内，其酸可通过和碱反应成盐，例如碳酸钠、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化铵等。含有氮原子结构具有碱性可通过和酸反应成盐如盐酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸等。
本发明化合物的前药也在本发明范围内。可将本发明药物修饰成前药，增大其水溶性和生物利用度，并可提高其活性和药效。
本发明药物化合物可通过任意途径给药。例如口服、非胃肠道、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、颊、鞘内、颅内、鼻内或局部途径进行给药。给药剂量可根据患者体重、年龄、病情、治疗方式及药物的配伍来决定，其中该有效剂量范围为0.001mg/kg-2.50g/kg(静脉、腹腔或口服给药)。
下面将通过实施例对本发明做进一步说明，但下述的实施例仅仅是本发明其中的例子而已，并不限定本发明权利要求的保护范围，该权利要求的保护范围以权利要求书为准。
实施实例
受试化合物结构鉴定实例
实施例1.金刚烷胺的结构鉴定
IR(KBr，cm-1)3437，3183，3033，2925，2853，1599，1493，1477，1453，1376，1365，1312，1085；1H NMR(CDCl3)δ8.19(b，2H)，2.08(m，4H)，1.82(m，3H)，1.70(m，4H)，1.57(m，4H)。
实施例2.金刚乙胺的结构鉴定
IR(KBr，cm-1)3438，3031，2904，2850，1602，1505，1450，1392，1374，1341，1263，1208，1190，1077，984；1H NMR(DMSO-d6)δ7.94(b，2H)，3.40(m，2H)，2.76(m，1H)，1.67(m，4H)，1.57(m，8H)，1.49(m，4H)。
实施例3.美金刚的结构鉴定
IR(KBr，cm-1)3419，2943，2900，2861，2707，2613，2055，1615，1603，1513，1456，1364，1357，1344，1322；1H NMR(DMSO-d6)δ8.24(b，2H)，2.15(m，1H)，1.65(m，2H)，1.45(m，4H)，1.29(m，4H)，1.06(m，2H)，0.85(s，6H)。
实施例4.曲金刚胺的结构鉴定
1H NMR(CDCl3)δ6.78(s，1H)，3.83(s，2H)，3.75(m，2H)，2.51(m，2H)，2.28(s，6H)，2.07(s，3H)，2.02(m，6H)，1.68(m，6H)；MS/e：281(M+1)。
实施例5.阿达帕林的结构鉴定
IR(KBr，cm-1)3446，2902，2849，2656，1689，1629，1601，1476，1303，1236，1101，805，704；1H NMR(DMSO-d6)δ8.61(s，1H)，8.22(s，1H)，8.16(d，J＝9.0Hz，1H)，8.08(d，J＝9.0Hz，1H)，7.99(d，J＝8.40Hz，1H)，7.90(d，J＝8.40Hz，1H)，7.66(d，J＝8.40Hz，1H)，7.58(d，J＝8.40Hz，1H)，7.12(d，J＝8.40Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.14(m，6H)，2.07(m，3H)，1.76(m，6H)。
实施例6.伊决孟酮的结构鉴定
IR(KBr，cm-1)3410，2920，2810，1721，1440，1330，1241，1060.，881；MS/e：167(M+1)，148，119。
抗肿瘤制剂实例
实施例7.
抗肿瘤制剂1：称取5.0g化合物1(指实施例1所述的化合物，下同)，加入乙醇600ml，搅拌使溶解，溶解后加入600ml 1，2-丙二醇和100ml吐温80，搅拌混合均匀，加注射用水至总体积5000ml，用0.22μm滤膜过滤，分装，100℃热压灭菌30min，检漏，全检，包装，即得5mg/5ml(氨瓶)，共1000支。
实施例8.
抗肿瘤制剂2：称取8.0g化合物2，加入二甲基亚砜(DMSO)50ml，搅拌使溶解，溶解后加入500ml1，2-丙二醇和100ml吐温80，搅拌混合均匀，加注射用水至总体积5000ml，用0.22μm滤膜过滤，分装，100℃热压灭菌30min，检漏，全检，包装，即得8mg/5ml(氨瓶)，共1000支。
实施例9.
抗肿瘤制剂3：称取8.0g化合物3，加入DMSO 50ml，搅拌使溶解，溶解后加入500ml 1，2-丙二醇和100ml吐温80，搅拌混合均匀，加注射用水至总体积5000ml，用0.22μm滤膜过滤，分装，100℃热压灭菌30min，检漏，全检，包装，即得8mg/5ml(氨瓶)，共1000支。
实施例10.
抗肿瘤制剂4：称取8.0g化合物4，加入DMSO 50ml，搅拌使溶解，溶解后加入500ml 1，2-丙二醇和100ml吐温80，搅拌混合均匀，加注射用水至总体积5000ml，用0.22μm滤膜过滤，分装，100℃热压灭菌30min，检漏，全检，包装，即得8mg/5ml(氨瓶)，共1000支。
实施例11.
抗肿瘤制剂5：称取8.0g化合物5的钾盐(见3.受试化合物成盐的制备)，加入DMSO 50ml，搅拌使溶解，溶解后加入500ml 1，2-丙二醇和100ml吐温80，搅拌混合均匀，加注射用水至总体积5000ml，用0.22μm滤膜过滤，分装，100℃热压灭菌30min，检漏，全检，包装，即得8mg/5ml(氨瓶)，共1000支。
实施例12.
抗肿瘤制剂6：称取4.0g化合物6，加入DMSO 50ml，搅拌使溶解，溶解后加入500ml 1，2-丙二醇和100ml吐温80，搅拌混合均匀，加注射用水至总体积5000ml，用0.22μm滤膜过滤，分装，100℃热压灭菌30min，检漏，全检，包装，即得4mg/5ml(氨瓶)，共1000支。
体外抗肿瘤实验实例
实施例13.
(1)细胞系
选用人大肠癌细胞系HT-29、人胰腺癌细胞系Panc-1、人肺癌细胞系NCI-H460、人乳腺癌细胞系MCF7；其培养基为DMEM(Gibco BRL)，含10％胎牛血清(Gibco BRL)及2mM L-谷氨酰胺(Gibco BRL)。
(2)测试样品：化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5和化合物6
取上述样品溶解于DMSO(美国Sigma公司产品)，然后用培养基倍比稀释。DMSO在培养基中的终浓度为0.5％，该浓度已被证实无细胞毒性。阳性对照药为环磷酰胺(CTX，纯度＞96％)，用培养基倍比稀释。
(3)方法
细胞经胰蛋白酶消化后，分散成单个细胞，并使其悬浮在含青霉素(25U/ml)和链霉素(25μg/ml)的上述培养基中。将细胞接种于96孔培养板(Corning Incorporated)，在37℃，含5％CO2的空气，相对湿度100％条件下培养24小时后，弃去培养液，加入含一系列浓度受试物的培养液，每一浓度设平行孔，培养48小时后，弃去含受试物的培养液，代之以含噻哗蓝(MTT，美国Sigma公司产品)培养液，MTT终浓度为0.5g/L，继续温育4小时后加酸化异丙醇溶解液，1小时后紫色结晶完全溶解，在SK601型酶标仪(日本国Seikagaku公司产品)检测570nm/630nm的光密度(OD)。按下式计算细胞存活率：
(实验组OD/对照组OD)×100％；
阳性对照药CDDP与上述受试物同步同样处理。
对大肠癌细胞抑制作用：如图1所示，5种受试物对大肠癌HT-29的抗增殖作用较强。化合物2的IC50与CTX的IC50比较接近IC50(P＜0.05)，对HT-29的半数抑制浓度(IC50)及其95％可信限为3.92(1.99-5.46)μg/ml，CTX的IC50及其95％可信限为2.26(2.08-4.89)μg/ml。化合物1、化合物3与化合物4的抗增殖作用则相对较弱，IC50及其95％可信限分别为18.81(15.7-21.38)μg/ml、13.13(9.54-15.31)μg/ml和10.21(8.01-11.74)μg/ml。化合物5的抗增殖作用则最强，IC50及其95％可信限为0.85(0.61-1.32)μg/ml。本试验做两次，重复性较好。
实施例14.
对胰腺癌细胞抑制作用：如图2所示，6种受试物对胰腺癌Panc-1的抗增殖作用各不相同。化合物2和化合物5对Panc-1的半数抑制浓度(IC50)及其95％可信限分别为2.42(1.25-3.51)μg/ml和2.17(0.89-3.45)μg/ml，它们的IC50(P＜0.05)，化合物1、化合物3、化合物4和化合物6对Panc-1的半数抑制浓度(IC50)及其95％可信限分别为51.32(48.95-55.51)μg/ml、52.97(50.20-54.41)μg/ml、10.01(7.24-12.91)μg/ml和53.45(45.32-58.67)μg/ml。从上述结果可以看出，化合物5的抗增殖作用较强，其IC50好于CTX的IC50。CTX的IC50及95％可信限为2.23(1.81-2.46)μg/ml。本试验做两次，重复性较好。
实施例15.
对肺癌细胞抑制作用：如图3所示，5种受试物对肺癌NCI-H460的抗增殖作用各不相同。阳性对照药CTX的IC50及95％可信限为4.30(3.04-5.13)μg/ml。受试化合物1及化合物4对NCI-H460细胞的IC50及95％可信限分别为5.18(4.42-7.03)和8.52(6.66-9.14)。受试化合物2、化合物3及化合物5对NCI-H460细胞的IC50及95％可信限分别为22.01(20.42-25.03)、60.52(58.66-62.14)和2.81(1.99-3.23)。NCI-H460细胞对化合物5及化合物1较敏感，这2种受试物的IC50(P＜0.05)。本试验做两次，重复性较好。
实施例16.
对乳腺癌细胞抑制作用：如图4所示，受试化合物1、化合物2、化合物3、化合物4和化合物5对乳腺癌MCF7细胞的IC50及95％可信限分别为6.18(3.42-8.03)、2.73(1.21-4.02)、34.33(30.54-40.78)、67.45(58.89-79.51)及2.94(0.78-4.06)。阳性对照药CTX的IC50及95％可信限为0.92(0.03-2.02)μg/ml。NCI-H460细胞对化合物5敏感，这种受试物的IC50(P＜0.05)。本试验做两次，重复性较好。
本试验受试化合物为化合物1，化合物2，化合物3，化合物4，化合物5和化合物6，筛选细胞株为大肠癌HT-29，胰腺癌Panc-1，肺癌NCI-H460，乳腺癌MCF7。以环磷酰胺为对照进行试验，试验结果表明，大肠癌、胰腺癌、与乳腺癌细胞对上述化合物敏感性好，其中化合物5与化合物2对大肠癌和胰腺癌活性较高(IC50与阳性药物环磷酰胺相似)，或超过环磷酰胺，对乳腺癌MCF7也表现一定的活性。
体外抗癌细胞结果参见表1。
表1体外抗癌细胞结果
                 6种化合物IC50(μM)值
          大肠癌   胰腺癌   肺癌      乳腺癌
IC50
          HT-29    Panc-1   NCI-H460  MCF7
化合物1   18.81    51.32    5.18      6.18
化合物2   3.92     2.422    2.01      2.73
化合物3   13.13    52.97    60.52     34.33
化合物4   10.21    10.01    8.52      67.45
化合物5   0.85     2.17     2.81      2.94
化合物6            53.45
CTX       2.26     2.23     4.30      0.92
体内抗肿瘤实验实例
实施例17.
(1)材料
测试样品：化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5和化合物6
试验动物：昆明种健康小鼠，体重19～21g，雌雄各半分组，每组10只，由北京军事医学科学院药物研究所动物中心提供。
瘤株：小鼠肉瘤S180为腹水型传代，来源于北京军事医学科学院药物研究所。
(2)方法
肿瘤动物模型的制备：无菌吸取生7天的肉瘤S180传代小鼠腹水，用生理盐水分别稀释成密度为4×107cell·ml-1的肿瘤细胞悬液，每只小鼠0.2ml接种于右前肢腋窝皮下，接种后7天，在造模小鼠右腋下长出大小较为一致的肿瘤，即为造模成功。为保证接种细胞的活力，实验过程中，将细胞悬液置于含冰的烧杯中，整个造模过程于230min内完成。
将接种后24h的小鼠随机分组，模型对照组、阳性药环磷酰胺(CTX)对照组25mg/kg；阳性药5-氟脲嘧啶(5-FU)对照组15mg/kg；化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5和化合物6分别为25mg/kg、40mg/kg、12.5mg/kg、15mg/kg、50mg/kg和15mg/kg。
各组动物每日给药1次，连续给药7天，停药次日处死瘤鼠，剥取瘤块，称量小鼠及瘤块重量，计算抑瘤率及体重变化情况。
(3)结果：与空白组比较当p＜0.05为有显著性差异，因此具有明显抗肿瘤活性的是化合物1、2、3、4、5、6。试验结果见表2。
表2对肉瘤S180生长的抑制作用(X±SD，n＝16)
Figure A20091014614100131
*p＜0.05与Control组比显著性差异；**p＜0.01与Control组比非常显著性差异
实验组于小鼠腋下接种S180肿瘤细胞，给药并观察7天，通过测量小鼠腋下肿瘤重量的办法，比较样品组与阳性对照组(5-FU，环磷酰胺)抑瘤率，与阳性对照组(5-FU)比较，化合物2、化合物3、化合物4和化合物5抑瘤率好于阳性对照组5-FU。与阳性对照组(环磷酰胺)比较，化合物2、化合物3和化合物5抑瘤率明显好于阳性对照组环磷酰胺。试验结果表明：化合物2(40mg/kg)、化合物3(12.5mg/kg)和化合物5(50mg/kg)抑瘤率均超过40％。
本发明涉及所述化合物具有抗肿瘤等新的活性和新的适应症，本发明还涉及该类化合物作为抗肿瘤等疾病药物的应用。
本发明所述具有金刚烷结构的药物及其金刚烷衍生物和类似物的应用包括：在制备抗肿瘤药理活性和作为抗肿瘤药物的应用，活性成分为化学结构图1所述化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5和化合物6，及其衍生物和类似物化合物，其单独或与已知的抗肿瘤及免疫药物配合使用的给药剂量为0.001mg/kg-2.50g/kg(静脉、腹腔或口服给药)；其中该肿瘤来自肺癌、胃癌、结肠癌、小细胞性肺癌、甲状腺癌、食管癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、头和颈癌、骨原性肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、维尔姆斯瘤、子宫颈瘤、睾丸癌、泌尿生殖器癌、皮肤癌、肾细胞癌、膀胱癌、原发性脑癌、前列腺癌、软组织肉瘤、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、恶性胰腺胰岛瘤、非霍奇金淋巴瘤、恶性黑素瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、急性和慢性淋巴细胞性白血病、原发性巨球蛋白血症、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、蕈样霉菌病、恶性高钙血症、子宫颈增生或霍奇金病。
其应用还可以与其它已知的抗肿瘤及免疫药物配合使用，还与至少选自以下一组已知的癌症化疗剂、抗病毒剂或该试剂的可药用盐和前药中的一种或其组合一起施用，包括：环磷酰胺、长春新碱、白消安、长春碱、顺铂、卡铂、丝裂霉素C、阿霉素、秋水仙碱、依托泊苷、紫杉醇、多西他赛、喜树碱、托泊替康、三氧化二砷、5-氨杂胞苷、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2-去氧-尿苷、羟基脲、硫鸟嘌呤、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、米托胍腙、表柔比星、阿柔比星、博来霉素、米托蒽醌、依利醋铵、氟达拉滨、奥曲肽、视黄酸、他莫昔芬、多沙唑嗪、特拉唑嗪、坦洛新、氟吡啶酚、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、丁立伐他汀、安普那韦、阿巴卡韦、黄酮吡啶酚、利托那韦、沙奎那韦、罗非昔布、阿拉诺新、视黄醛、托可维A酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、芬维A胺、N-4-羧基苯基维胺酯、染料木黄酮、塞内划布、ara-C、CB-64D、CB-184、ILX23-7553、lactacystin、MG-132、PS-341、Glcevec、ZD1839(IRessa)、SH268、Herceptin、Rituxan、Gamcitabine、ABT-378、AG1776、BMS-232，632、CEP2563、SU6668、EMD121974、R115777、SCH66336、L-778，123、BAL9611、TAN-1813、UCN-01、Roscovitine、Olonoucine、Valecoxib。
另外，所述化合物及其衍生物和类似物的应用：在治疗其它疾病伴有癌症以及和细胞凋亡相关的疾病的治疗及应用，包括对伴有病毒感染疾病和神经系统疾病的药物的应用，及制备药理上可接受的盐和前药的应用，与其它已知的抗病毒和抗神经系统疾病药物配伍使用。其中给药方式包括：口服、非胃肠道、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、颊、鞘内、颅内、鼻内或局部途径。

Claims (8)

1、六种金刚烷结构的药物及金刚烷衍生物和类似物，其特征是：分子式化学结构如图1，化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5和化合物6所示：
化学结构图1
Figure A2009101461410002C1
化合物1                         化合物2                        化合物3
Figure A2009101461410002C2
化合物4                         化合物5                        化合物6
化合物1为药物金刚烷胺(Amantadine)、化合物2为药物金刚乙胺(Rimantadine)、化合物3为药物美金刚胺(Memantine)、化合物4为药物曲金刚胺(Tromantadine)、化合物5为药物阿达帕林(Adapalene)和化合物6为药物伊决孟酮(Idramantone)。
2、根据权利要求1所述化合物及其衍生物和类似物，其特征是：具有所述化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5和化合物6结构并由所述结构所产生的衍生物和类似物，包括由所述结构作为结构母体或作为结构片段所产生的新的结构化合物。
3、根据权利要求2所述化合物及其衍生物和类似物，其特征是：对所述结构进行化学修饰所获得的各种衍生物，这些衍生物与化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5和化合物6具有相同或相似的结构母核；对所述结构进行化学修饰或直接合成制备的，对所述化合物的母核结构进行简化或增大修饰所得，与所述化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5和化合物6结构化合物母核结构不同或和在生物活性方面具和化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5和化合物6有类似性或相关性的各类化合物。
4、根据权利要求3所述衍生物和类似物，其特征是：所述结构的衍生物和类似物的无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐或复盐和它们的前药。
5、一种根据权利要求1、2、3和4所述衍生物和类似物，其特征是：在作为抗肿瘤药物的应用，活性成分为化学结构图1中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5和化合物6及所述衍生物和类似物化合物，其单独或与已知的抗肿瘤及免疫药物配合使用的给药剂量为0.001mg/kg-2.50g/kg(静脉、腹腔或口服给药)；其中该肿瘤来自肺癌、胃癌、结肠癌、小细胞性肺癌、甲状腺癌、食管癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、头和颈癌、骨原性肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、维尔姆斯瘤、子宫颈瘤、睾丸癌、泌尿生殖器癌、皮肤癌、肾细胞癌、膀胱癌、原发性脑癌、前列腺癌、软组织肉瘤、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、恶性胰腺胰岛瘤、非霍奇金淋巴瘤、恶性黑素瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、急性和慢性淋巴细胞性白血病、原发性巨球蛋白血症、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、蕈样霉菌病、恶性高钙血症、子宫颈增生或霍奇金病。
6、根据权利要求5所述衍生物和类似物的应用，其特征是：其中制备抗肿瘤药理活性和作为抗肿瘤药物的应用与其它已知的抗肿瘤及免疫药物配合使用，还与至少选自以下一组已知的癌症化疗剂、抗病毒剂或该试剂的可药用盐和前药中的一种或其组合一起施用，包括：环磷酰胺、长春新碱、白消安、长春碱、顺铂、卡铂、丝裂霉素C、阿霉素、秋水仙碱、依托泊苷、紫杉醇、多西他赛、喜树碱、托泊替康、三氧化二砷、5-氨杂胞苷、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2-去氧-尿苷、羟基脲、硫鸟嘌呤、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、米托胍腙、表柔比星、阿柔比星、博来霉素、米托蒽醌、依利醋铵、氟达拉滨、奥曲肽、视黄酸、他莫昔芬、多沙唑嗪、特拉唑嗪、坦洛新、氟吡啶酚、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、丁立伐他汀、安普那韦、阿巴卡韦、黄酮吡啶酚、利托那韦、沙奎那韦、罗非昔布、阿拉诺新、视黄醛、托可维A酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、芬维A胺、N-4-羧基苯基维胺酯、染料木黄酮、塞内划布、ara-C、CB-64D、CB-184、ILX23-7553、lactacystin、MG-132、PS-341、Glcevec、ZD1839(IRessa)、SH268、Herceptin、Rituxan、Gamcitabine、ABT-378、AG1776、BMS-232，632、CEP2563、SU6668、EMD121974、R115777、SCH66336、L-778，123、BAL9611、TAN-1813、UCN-01、Roscovitine、Olonoucine、Valecoxib。
7、一种根据权利要求5和6所述衍生物和类似物的应用，其特征是：在治疗与肿瘤相关或其它疾病伴有肿瘤疾病的应用，包括病毒引起的疾病和免疫力低下的治疗，广谱抗菌，抗真菌和治疗由细菌，真菌引起的疾病、包括对细菌感染疾病和真菌感染疾病的药物的应用，及制备药理上可接受的盐和前药的应用，与其它已知的抗菌和抗真菌药物配伍使用。
8、根据权利要求5、6和7所述衍生物和类似物的应用，其特征是：给药方式包括：口服、非胃肠道、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、颊、鞘内、颅内、鼻内或局部途径。
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