CN105130839A - 一种可用于制备抗胃癌药物的化合物及其制备方法、用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种可用于制备抗胃癌药物的化合物AX-1，并公开了其制备方法和用途。本发明通过体外MTT抗肿瘤活性评价发现，化合物AX-1对人胃癌细胞株MGC-803、BGC-823、HGC-27和SGC-7901的生长也具有显著的抑制作用。因此，化合物AX-1能用于制备抗胃癌药物，其开发应用前景良好。

Description

一种可用于制备抗胃癌药物的化合物及其制备方法、用途

技术领域

本发明涉及与胃癌相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对胃癌有治疗作用的一种含金刚烷骨架的化合物，其制备方法以及含有它们的药物组合物。

背景技术

肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物。新生物一旦形成，不因病因消除而停止生长，他的生长不受正常机体生理调节，而是破坏正常组织与器官，这一点在恶性肿瘤尤其明显。与良性肿瘤相比，恶性肿瘤生长速度快，呈浸润性生长，易发生出血、坏死、溃疡等，并常有远处转移，造成人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等，最终造成患者死亡。

恶性肿瘤的病因尚未完全了解。多年的流行病学研究及实验和临床观察，发现环境与行为对人类恶性肿瘤的发生有重要影响。据估计约80％以上的恶性肿瘤与环境因素有关。各种环境的和遗传的致癌因素可能以协同或序贯的方式引起细胞非致死性的DNA损害，从而激活原癌基因或(和)灭活肿瘤的抑制基因，加上凋亡调节基因和(或)DNA修复基因的改变，使细胞发生转化。被转化的细胞可先呈多克隆性增生，经过一个漫长的多阶段演进过程，其中某个克隆相对无限制扩增，通过附加突变，选择性形成不同特点的亚克隆，从而获得浸润和转移能力，形成恶性肿瘤。因此，肿瘤从本质上来说是一种基因病。

金刚烷胺类化合物作为抗病毒药、治疗痤疮药、治疗肺结核药已经应用于临床多年。在国内外文献和专利方面，经过系统检索文献发现，上述药物除了原来的适应症外，国内外还有大量的研究和发明新的适应症及其应用，国内外文献报道和专利发明主要集中在抗新型病毒的应用、对神经系统的活性和神经保护作用、皮肤病治疗、呼吸道感染治疗、肺结核治疗等。US7250394A1公开了金刚烷胺类化合物用于抗胶质细胞增生治疗胶质细胞增生所致癌症如脑、颈胶质瘤。US7250394B2公开了金刚烷胺、金刚乙胺、美金刚胺在治疗胶质瘤(如脑瘤)中的应用，以及其可与其他药物联合使用并以口服或静脉内等方式给药。WO2008083370A2公开了含有阿达帕林或其盐的口服或局部药物组合物以及在治疗皮肤癌中的应用。US2004092583A1公开了伊决孟酮和盐酸金刚乙胺作为抗肿瘤药物活性成分之一在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明公开了一种金刚烷胺类化合物，可用于制备抗胃癌药物。

发明内容

本发明的一个目的是客服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好抗胃癌活性的式I化合物AX-1。

本发明的另一个目的是提供制备式I的化合物AX-1的方法。

本发明的再一个目的是提供含有式I的化合物AX-1作为有效成分与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物共同用于治疗胃癌。

本发明具有式I结构的化合物AX-1具有下述结构式：

本发明所述式I化合物通过以下步骤合成：

化合物A与B在NaBH₃CN存在下反应，得到化合物C，化合物C用溴化试剂处理得到化合物D，D与E在碱存在下反应得到化合物I。

本发明通过体外MTT抗肿瘤活性评价发现，式I结构的化合物AX-1对人胃癌细胞株MGC-803、BGC-823、HGC-27和SGC-7901的生长也具有显著的抑制作用，其抑制这4株细胞生长的IC₅₀值分别为2.03±0.24μm、3.74±0.59μm、1.06±0.33μm、4.68±0.79μm。因此，式I结构的化合物AX-1能用于制备抗胃癌药物，具有良好的开发应用前景。

以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。

附图说明

图1为本发明制备得到的化合物AX-1的¹HNMR图。

图2为本发明制备得到的化合物AX-1的结构式。

具体实施方式

实施例1：

1.97g(10mmol)化合物A与2.08g(10mmol)化合物B溶于20mL乙醇中，室温下反应3小时后再加入1.89g(30mmol)NaBH₃CN，而后继续搅拌4小时，反应混合物倾入200mL冰水中，搅拌，用浓盐酸调节pH＝6，用50mL的二氯甲烷萃取并重复三次，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，柱层析纯化，得到C的纯品，ESI-MS，m/e＝387.20([M+NH₄]⁺)。

2.71g(7mmol)化合物C溶于10mL干燥的甲苯中，冰水浴冷却下慢慢搅拌，慢慢滴加2.71g(10mmol)PBr₃溶于5mL干燥的二氯甲烷制成的溶液，滴加完毕后反应混合物在室温下搅拌半小时后倾入100mL冰水中，搅拌，用50mL的二氯甲烷萃取三次，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，柱层析纯化，得D的纯品，ESI-MS，m/e＝449.12([M+H]⁺)。

2.25g(5mmol)化合物D和0.62g(5mmol)E溶于20mLDMF中，搅拌，加入2.07g(15mmol)碳酸钾，100摄氏度下继续搅拌直到原料消耗完毕(约12小时)。反应混合物倾入100mL冰水中，搅拌，用浓盐酸调节pH＝2，用50mL的二氯甲烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，柱层析纯化，得到I的纯品，白色固体，熔点182℃，ESI-MS，m/e＝493.25([M-H]^-)

式I所示化合物AX-1用核磁共振光谱检测，检测结果经分析后显示与式I所示化合物结构一致。产物经元素分析得：C,70.92；H,7.43；N，2.82；O，18.83。

实施例2：

本发明所述式I所述化合物AX-1的抗肿瘤细胞活性的测试

通过MTT法评价化合物AX-1对人胃癌细胞株的生长抑制作作用。

1、主要试剂及方法：

处于生长对数期的细胞：人胃癌细胞株MGC-803、BGC-823、HGC-27和SGC-7901(购买自中国科学院细胞库以1.5×10⁴浓度种于96孔板中。)细胞培养24h贴壁后吸去原来的培养基。试验分为空白对照组、药物处理组。空白组更换含10％胎牛血清的1640培养基；药物处理组更换含浓度为100μm、50μm、10μm、1μm、0.1μm、0.01μm、0.001μm的化合物AX-1的培养基。培养48h后，加入浓度5mg/mL的MTT，继续放于CO₂培养箱培养4h，然后沿着培养液上部吸去100μL上清液，加入100μLDMSO，暗处放置10min，利用酶标仪(Sunrise公司产品)测定吸光值(波长570nm)，并根据吸光值计算细胞存货情况，每个处理设6个重复孔。细胞存活率(％)＝ΔOD_药物处理/ΔOD_空白对照×100。

2、结果：化合物AX-1对人胃癌细胞株MGC-803、BGC-823、HGC-27和SGC-7901的生长具有显著的抑制作用。该化合物抑制人胃癌细胞株MGC-803、BGC-823、HGC-27和SGC-7901生长的IC₅₀值分别为2.03±0.24μm、3.74±0.59μm、1.06±0.33μm、4.68±0.79μm。

由上述实施例表明，本发明的化合物AX-1对人胃癌细胞株MGC-803、BGC-823、HGC-27和SGC-7901的生长具有很好的抑制作用。由此证明，本发明的化合物AX-1具有抗胃癌活性，能用制备抗胃癌药物。

Claims (3)

1.一种式I结构的化合物AX-1：

2.合成权利要求1所定义的式I结构的化合物AX-1的方法，包括以下步骤：

3.权利要求1所定义的式I结构的化合物AX-1在制备治疗抗胃癌药物方面的用途。。