CN102241678A - 含有脂环结构化合物的抗肿瘤作用与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有脂环结构化合物的抗肿瘤作用与应用，目的是提供一种含有金刚烷基或金刚烷类似结构基形成的链状化合物、立体异构体、前药、药用盐、复盐或溶剂化的化合物具有下列结构通式I，

Description

含有脂环结构化合物的抗肿瘤作用与应用
技术领域
本发明涉及含有金刚烷基或和金刚烷类似结构基形成的链状化合物具有抗肿瘤等新的活性和新的适应症。本发明还涉及该类化合物作为抗肿瘤等疾病药物的应用。
发明背景
文献系统检索表明，含有金刚烷基的链状化合物仅有两篇抗癌专利：US 7365231B2美金刚用于抗胶质细胞增生治疗胶质细胞增生所致癌症如脑、颈胶质瘤，US 2006/0079463乌洛托品的抗肿瘤活性，其余分别是抗病毒方面的应用，如US 4230725，US 5576355；治疗心血管疾病，治疗帕金森疾病US 2004/0242493A1，US 4,122,193，US 4122193，US 4,064,285；治疗糖尿病，肥胖症的应用US2008/0103183A1，US 2008/0312214A1，US 2008/0103183A1，US 2008/0096869A1，US 7435833；治疗多种硬化症的应用US 2009/0081259A1；神经退行性疾病的应用US 2006/0270742A1，US6,444,702B1，US7,326,730B2，US2008/0009546A1；治疗麻疹的应用US4386105；治疗脑缺血的应用US5061703；治疗锥虫病的应用US6602862；治疗老年痴呆的应用US 20050222271A1以及环类结构衍生物和类似物合成的专利CN1,556,094A，US 6229050B1，US RE39,744E；在我们发明专利申请200910146141.3阿达帕林(Adapalene)，201010561132.3美金刚胺(Memantine)、201010561122.X曲金刚胺(Tromantadine)具有抗肿瘤活性和癌症治疗应用的基础上，进一步研究发现含有环基或和金刚烷基的链状化合物具有抗肿瘤活性。
美国专利US2005/0222271和US 6384083分别报道美金刚胺(Memantine)和金刚烷胺(Amantadine)具有治疗老年痴呆作用，美国专利US 20080153850报道金刚烷衍生物具有抗炎作用。
已有大量的研究和文献报道具有抗肿瘤活性的化合物同时具有抗病毒活性，如核苷类化合物药物。具有金刚烷结构的化合物已经作为抗病毒药物进入临床应用，同时也被发现具有抗肿瘤作用，如我们发明专利申请200910146141.3201010561132.3、201010561122.X具有抗肿瘤活性，同时也发现具有治疗神经系统疾病作用，如治疗帕金森疾病US 2004/0242493A1，US 4,122,193，US 4122193，US 4,064,285；治疗老年痴呆疾病US2005/0222271和US 6384083，以及抗炎作用US 20080153850。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有金刚烷基或和金刚烷类似结构基形成的链状化合物、立体异构体、前药、药用盐、复盐或和溶剂化的化合物具有下列结构通式I，
Figure BSA00000481003000011
其特征是：S，P，T中三种结构的组成形式可为三种结构组合或两种结构组合独立存在，形成S-P-T、S-T-P、T-S-P、P-T或S-T结构通式；所述S-P-T、S-T-P、T-S-P、P-T或S-T为独立任意取代的S、P或和T形成碳碳键或和碳杂键相连接，形成醚、酯、酰胺、醇、醛、酮、胺、缩醛、缩酮、肟或和腙基结构；
其中S为独立的任意取代的环状结构基、P为独立的任意取代的可连接S或和T的功能结构基、T为独立的任意取代的金刚烷基或和金刚烷类似结构基；所述S独立的任意取代的环状结构基为独立的任意取代的或和稠合的、饱和或不饱和、单环基、双稠环基、三稠环基、四稠环基、多稠环基、稠环基或桥环基、小环基、中环基或和大环基；所述环状基为独立的任意取代的C3-30脂环基、芳环基、脂杂环基或和芳杂环基；单环，双环具有下列结构通式I，II，III，IV，其中A环为独立的任意取代的C3-18元脂环基，芳香环基，脂杂环基或和杂芳香环基；B环为独立的任意取代的C3-18元脂环基，芳香环基，脂杂环基或和杂芳香环基；A环与B环直接稠合或以桥环形式稠合；
Figure BSA00000481003000021
所述P独立的任意取代的可连接T或和S的功能结构基为独立的任意取代的C0-12链状或C0-18链状或和环状脂肪基、芳环基、脂杂环基或和芳杂环基，介于S和T之间，分别与两侧S和T形成碳碳键或和碳杂键相连接，形成独立的任意取代的醚、酯、酰胺、醇、醛、酮、胺、缩醛、缩酮、肟或和腙基结构，并使S与T间隔一定距离，其间隔为C0-12链状或C0-18链状或环状脂肪基、芳环基、脂杂环基或和芳杂环基，
所述T独立的任意取代的金刚烷基或和金刚烷类似结构基为独立的任意取代的C3-30单环基，双环基，聚环基，桥环基，笼环基，金刚烷环基、稠和金刚烷基或和钻石环基；为独立的任意取代的含氧、硫、氮或和膦的单杂环基，双杂环基，或聚杂环基，为桥杂环基，笼杂环基，金刚烷杂环基或和钻石杂环基；为独立的任意一取代、二取代、三取代、四取代或多取代；为独立的任意芳香环或和芳香杂环取代或稠合的上述脂环衍生物和类似物基；为独立的任意取代的单金刚烷、双金刚烷、多金刚烷、开环金刚烷、聚金刚烷或和笼状金刚烷类似物，具有下列结构通式V，VI，VII，VIII，IX，X，
Figure BSA00000481003000022
所述一种含有金刚烷基或和金刚烷类似结构基形成的链状化合物，所述的S-P-T通式中的S通式，
所述虚线部分为独立的或与实线组合的任意取代的双键、单键或和含氧、硫、氮的杂环基；
所述X1、X2、X3、X4在权利要求1的通式中可为同时多取代或单取代，可为相同定义或相互独立的不同定义取代基，为碳、氧、硫、氮、磷或和硒等杂原子，为独立的任意取代的双键、单键或和含氧、硫、氮的杂环基，n＝0-6，为独立的任意取代的C＝O、C＝S或C＝NH，C＝Rb-Ra，CHOH，CHORb，或和CHb，其中Rb为独立的任意取代的含C、N、P原子，Ra为H、H2、独立的任意取代的直链、支链烷烃基或和含有取代基的烷烃基、1-10个碳的独立的任意取代的饱和脂肪烃基、1-4个独立的任意取代的双键、1-4个独立的任意取代的三键、独立的任意取代的饱和或和不饱和脂环基、芳香基或杂环、其中含羟基、卤素基，氧取代基、氮取代基、硫取代基、磷取代基；
所述A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7或和A8是独立的任意取代的含有氢、卤素、氧、硫、氮或和磷原子形成碳氢键、碳碳键或和碳杂键的脂肪基、芳香基、脂环基、杂环基、脂杂环基或和芳香杂环基，独立的任意取代的含糖基、羟基、氨基酸基、磷酸氧基、酰氧基、磷酸基、磺酸氧基、烷氧基、芳香氧基、杂环氧基、氧基之一或和其组合；其中所述糖基苷键以C-C或和C-杂原子键连接；含取代氧基、氧、硫、氮或和磷的取代基；包括1-8个独立的任意取代糖基或和独立的任意取代糖基，其糖基为独立的任意取代的三碳糖、四碳糖、五碳糖、六碳糖，七碳糖、单糖、二糖、三糖或和多糖基；所述取代氧基为独立的任意取代的酰氧基、1-4个膦酰氧基、烷氧基、芳氧基或和杂环氧基；所述取代基为含有氧、硫、氮或和磷原子，独立的任意取代的不饱和或饱和C1-10烷基、1-4个双键或三键的不饱和脂肪烃基、饱和或不饱和C3-10脂环基、非脂环基、芳香基或和杂环基，以及引入氧、硫、氮或磷原子的3-10个独立的任意取代的碳链烃基、芳环、多环、脂肪杂环、芳杂环或和稠杂环之一或其组合，
所述的一种含有金刚烷基或和金刚烷类似结构基形成的链状化合物，其特征是：形成S-P-T时，成为独立的任意取代的列在表格1的化合物。
所述一种含有金刚烷基或和金刚烷类似结构基形成的链状化合物，来自于：所列举实施例、异构体、立体异构体、前药、溶剂化的化合物、药用配方或载体，还包括该衍生物和类似物的药用盐、复盐、无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐或和复盐。
所述一种含有金刚烷基或和金刚烷类似结构基形成的链状化合物作为癌症治疗方法，对癌症病人给需要达到治疗有效量的所述化合物，包括所列举实施例、异构体、立体异构体、前药、药用盐、复盐、溶剂化的化合物、药用配方或和载体。
所述一种含有金刚烷基或和金刚烷类似结构基形成的链状化合物，其特征是：所述化合物具有治疗、防止或和减缓肿瘤和癌症，治疗由病毒、细菌或真菌引起的感染疾病，治疗神经系统疾病以及由炎症引起的疾病的应用。
所述一种含有金刚烷基或和金刚烷类似结构基形成的链状化合物的应用，其特征是：包括在制备抗肿瘤药理活性和作为抗肿瘤药物的应用，所述一种含有脂环基或和金刚烷基形成的链状化合物，药用盐或和前药，其单独或与已知的抗肿瘤及免疫药物配合使用的给药剂量为0.001mg/kg-250mg/kg，其中该肿瘤来自肺癌、胃癌、结肠癌、小细胞性肺癌、甲状腺癌、食管癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、头和颈癌、骨原性肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、维尔姆斯瘤、子宫颈瘤、睾丸癌、泌尿生殖器癌、皮肤癌、肾细胞癌、膀胱癌、原发性脑癌、前列腺癌、软组织肉瘤、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、恶性胰腺胰岛瘤、非霍奇金淋巴瘤、恶性黑素瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、急性和慢性淋巴细胞性白血病、原发性巨球蛋白血症、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、蕈样霉菌病、恶性高钙血症、子宫颈增生或和霍奇金病。
所述一种含有环基或和金刚烷基的链状化合物和在制备抗肿瘤药理活性和作为抗肿瘤药物的应用，其特征是：其中制备抗肿瘤药理活性和作为抗肿瘤药物的应用与其它已知的抗肿瘤及免疫药物配合使用，还与至少选自以下一组已知的癌症化疗剂、抗病毒剂或该试剂的可药用盐和前药中的一种或和其组合一起施用，表格1列出的化合物。
所述一种含有金刚烷基或和金刚烷类似结构基形成的链状化合物和在制备抗肿瘤药理活性和作为抗肿瘤药物的应用，其特征是：其中制备抗肿瘤药理活性和作为抗肿瘤药物的应用与其它已知的抗肿瘤及免疫药物配合使用，还与至少选自以下一组已知的癌症化疗剂、抗病毒剂或该试剂的可药用盐和前药中的一种或和其组合一起施用，包括：环磷酰胺、长春新碱、白消安、长春碱、顺铂、卡铂、丝裂霉素C、阿霉素、秋水仙碱、依托泊苷、紫杉醇、多西他赛、喜树碱、托泊替康、三氧化二砷、5-氨杂胞苷、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2-去氧-尿苷、羟基脲、硫鸟嘌呤、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、米托胍腙、表柔比星、阿柔比星、博来霉素、米托蒽醌、依利醋铵、氟达拉滨、奥曲肽、视黄酸、他莫昔芬、多沙唑嗪、特拉唑嗪、坦洛新、氟吡啶酚、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、丁立伐他汀、安普那韦、阿巴卡韦、黄酮吡啶酚、利托那韦、沙奎那韦、罗非昔布、阿拉诺新、视黄醛、托可维A酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、芬维A胺、N-4-羧基苯基维胺酯、染料木黄酮、塞内划布、ara-C、CB-64D、CB-184、ILX23-7553、lactacystin、MG-132、PS-341、Glcevec、ZD1839(IRessa)、SH268、Herceptin、Rituxan、Gamcitabine、ABT-378、AG1776、BMS-232，632、CEP2563、SU6668、EMD121974、R115777、SCH66336、L-778，123、BAL9611、TAN-1813、UCN-01、Roscovitine、Olonoucine或和Valecoxib。
所述一种含有金刚烷基或和金刚烷类似结构基形成的链状化合物和已知药物配伍的应用，其特征是：给药方式包括：口服、非胃肠道、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、颊、鞘内、颅内、鼻内或和局部途径。
附图说明
10种化合物对肉瘤S180生长的抑制作用解剖图(昆明种小白鼠接种S180给药7天)。
合成与制备
具体实施方式
受试化合物成盐的制备
本发明具有如下有益效果：由于金刚烷基或和金刚烷类似结构基形成的链状化合物在水中的溶解℃很小，降低了生物利用度，直接影响了了其抗癌活性，为此本发明解决其低水溶性问题，即利用所含氨基和羧基制备成相应的盐，在增大其水溶性后制成注射液，本发明的注射液制备工艺成功的解决了静脉给药方式，很好的提高了水溶性及生物利用℃，同时也提高了抗肿瘤活性。
①取一定量的含氨基取代基的化合物，定量溶解于甲醇、丙酮、4-氢呋喃或1，4二氧六环中如溶解不好可在保持化合物稳定的基础上适当加热使之成为真溶液，在冰水浴冷却、搅拌下在此温℃下缓慢通入干燥了的氯化氢气体，直至完全饱和后，再保持通入5min，保持成盐反应1-2h，并通过薄层层析检测反应，直至全部成盐，减压下蒸去溶剂，减压下干燥即得。
②取一定量的含酸性取代基的化合物，定量溶解于甲醇、丙酮、4-氢呋喃或1，4-二氧六环中，如溶解不好可在保持化合物稳定的基础上适当加热使之成为真溶液，在冰水浴冷却，搅拌下在此温℃下缓慢通入等当量的氢氧化钾或氢氧化钠溶液(2N)，直至反应完全，调节pH值7-8.5，保持成盐反应1-2h，并通过薄层层析检测反应，直至全部成盐，减压下蒸去溶剂，减压下干燥即得。
对金刚烷基或和金刚烷类似结构基形成的链状化合物的合成与制备将通过实施例对本发明做进一步说明，但下述的实施例仅仅是本发明其中的例子而已，并不限定本发明权利要求的保护范围，该权利要求的保护范围以权利要求书为准。
实施例合成与制备举例
通过以下实施例说明本发明，如果没有提及，化学制备反应为室温。
通式反应A(羧酸酯化)
将6.0mmol醇类化合物滴入含有羧酸化合物3.20mmol、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(EDCI)123mg(6.40mmol)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.78g(6.40mmol)和45ml甲醇的混合物中，搅拌混合物直至薄层检测反应完毕，将反应混合物倒入100ml盐水中，以乙酸乙酯萃取三次，回收有机相混合物经柱层析分离(SiO2)获得目标产物。
通式反应B(羧酸酰胺化)
将胺类化合物1.16mmol滴入含有羧酸化合物360mg(0.58mmol)、EDCI 221mg(1.16mmol)、DMAP 141mg(1.16mmol)、N-羟基苯并三氮唑(HOBT)78mg(0.58mmol)和5ml N，N二甲基甲酰胺(DMF)的混合物中，搅拌混合物直至薄层检测反应完毕，将反应混合物倒入100ml盐水中，以乙酸乙酯萃取三次，减压下回收有机相混合物经柱层析分离(SiO2)获得目标产物。
通式反应C(硝基氢化)
加硝基化合物5mmol，5％钯炭1.0g，20ml甲醇于100ml茄形瓶中，氢化反应7h，减压蒸发甲醇至20ml，加入乙醚，析出淡黄色固体产物，干燥得目标产物。
实施例1的制备(见表1化合物1，下同)
向100ml烧瓶内加入7-羟基-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈(4.00g，14.98mmol)，三氯氧磷13ml，回流反应1h，将反应液倒到冰水中，过滤得到氯代物；将氯代物(1.60g，4.93mmol)，金刚烷胺(1.04g，6.90mmol)和碳酸钾(2.04g，14.78mmol)6ml用二甲基亚砜(DMSO)溶解，60℃反应3h，将反应液倒到冰水中，过滤，得白色固体，用二氯甲烷重结晶得到目标产物，Mp 282～284℃，IR(KBr，cm-1)：3460，2918，2854，1623，1593，1455，1266，1161，1066；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.69(s，1H)，8.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(s，1H)，7.02(s，1H)，2.18(s，9H)，1.80(d，J＝12Hz，3H)，1.70(d，J＝12Hz，3H).
实施例2的制备
向100ml茄形瓶，加入2-(5-硝基-1，3-二氧代异吲哚-2-基)乙酸7.72g，DMF60ml，氨基乙酸3.30g，150℃搅拌5h，将反应混合物倒入水中，析出固体目标产物；IR(KBr，cm-1)：3248，2918，2836，1773，1691，1638，1623，1560，1515，1430，1412，1354，1281，1251，1233，1155，1114，958，777.
实施例3的制备
以N-(金刚烷-1-基)-2-(5-硝基-1，3-二氧代异吲哚-2-基)乙酰胺为原料采用通式反应C获得目标产物；IR(KBr.cm-1)：3443，3239，2908，1766，1688，1642，1619，1505，1420，1291，1268，1243，1160，1104；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.65(s，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，6.90(d，J＝1.8Hz，1H)，6.79(dd，J＝1.8Hz，J＝8.4Hz，1H)，6.47(s，，J＝7.8Hz，2H)，4.01(s，2H)，1.98(s，3H)，1.88(br，6H)，1.58(m，6H，).
实施例4的制备
向50ml圆底烧瓶中加入N-(金刚烷-1-基)-2-氨基丙酰胺0.5g(1.5mmol)，六氢-4，7-环氧异苯并呋喃-1，3-二酮0.25g(1.5mmol)，三乙胺0.3g(3.0mmol)，甲苯12ml，回流2h，经柱层析分离得到目标产物；IR(KBr，cm-1)：3396，2908，2852，1776，1709，1666；1H-NMR(300Hz，DMSO)：δ6.68(s，1H)，4.68(s，2H)，4.39(q，J＝3.6Hz，1H)，3.01(s，2H)，1.97(s，3H)，1.85(s，6H)，1.63(s，4H)，1.58(s，6H)，1.32(d，J＝3.6Hz，3H).
实施例5的制备
向50ml圆底烧瓶中依次加入N-(1-氮杂金刚烷-4-基)-2-(2，2，2-三氟乙酰基)丙酰胺0.48g(1.5mmol)，六氢-4，7-环氧异吲哚-1，3-二酮0.25g(1.5mmol)，三乙胺0.3g(3.0mmol)，甲苯12ml，回流2h，浓缩反应液，经柱层析分离得到目标产物；IR(KBr，cm-1)：3342，2968，2885，1786，1719，1662；1H-NMR(300Hz，DMSO)：δ6.78(s，1H)，4.54(s，2H)，4.32(q，J＝3.6Hz，1H)，3.03(s，2H)，2.25(m，6H)，1.94(s，2H)，1.62(s，4H)，1.46(s，6H)，1.21(d，J＝3.6Hz，3H).
实施例6的制备
向125ml圆底烧瓶中依次加入1-氮杂金刚烷-3-胺0.23g(1.5mmol)，3a，4，7，7a-四氢-4，7-环氧异苯并呋喃-1，3-二酮0.25g(1.5mmol)，甘氨酸0.13g(1.5mmol)，DMF 12ml，回流2h，浓缩反应液，经柱层析分离得到目标产物；IR(KBr，cm-1)：3432，2978，2896，1795，1721，1656.
实施例7的制备
于125ml圆底烧瓶中，加入N-(1-氮杂金刚烷-3-基)-2-(1，3-二氧代-3a，4，7，7a-四氢-1H-4，7-环氧异吲哚-2(3H)-基)乙酰胺3.57g(10mmol)，三氟乙酸10ml乙醚20ml、氢氧化钾溶液10ml(40％)，室温下搅拌3h，加入饱和无水碳酸氢钠溶液析出固体，经柱层析分离得产物；IR(KBr，cm-1)：3452，2905，2886，1772，1735，1622，1534，1452，1366；1H-NMR(300Hz，DMSO)：δ6.66(s，1H)，4.45(s，2H)，4.44(q，J＝3.6Hz，1H)，3.58(br，1H)，3.23(s，2H)，2.32(m，6H)，1.84(s，2H)，1.80(m，4H)，1.45(s，6H).
实施例8的制备
以2-(5-硝基-1，3-二氧代异吲哚-2-基)乙酸和金刚·烷-1-胺为原料，采用通式反应B获得目标产物；IR(KBr，cm-1)：3288，2928，1768，1699，1648，1622，1555，1432，1359，1289，1234.
实施例9的制备
以N-(1-氮杂金刚烷-3-基)-2-(5-硝基-1，3-二氧代异吲哚-2-基)乙酰胺为原料采用通式反应C获得目标产物，IR(KBr.cm-1)3433，3269，2928，1769，1698，1644，1620，1543，1420，1287，1233，1150，1103；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.03(s，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.79(d，J＝7.8，1H)，6.59(s，2H)，4.81(m，3H)，2.33(m，2H)，2.20(br，4H)，2.03(m，2H)，1.56(m，2H)，1.41(m，1H)，1.18(m，2H).
实施例10的制备
向茄形瓶内加入3-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二酚(1.00g，2.59mmol)，三氯氧磷4ml，回流8h，将反应液倒入50ml冰水中，得到白色固体；IR(KBr，cm-1)：3426，2961，1615，1551，1384，198，1133，1103，1070；向25ml茄形瓶内依次加入上述产物(0.50g，1.18mmol)，金刚烷胺(2.15g，1.41mmol)，碳酸钾(0.50g，3.54mmol)和10Ml DMSO，60℃搅拌15h，浓缩反应液，析出固体，经硅胶柱层析分离得到目标产物，mp 164-166℃；IR(KBr，cm-1)：3435，3302，2910，1615，1517，1456，1406，1357，1300，1261，1186，1125，1072；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.49(t，J＝7.2Hz，2H)，7.45(t，J＝7.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.2Hz，J＝1.2Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.2Hz，2.4Hz，1H)，5.61(s，1H)，2.40(s，3H)，1.97(s，3H)，1.76(s，6H)，1.56(d，J＝12Hz，3H)，1.49(d，J＝12Hz，3H).
实施例11的制备
将4，5-二苯基-1H-咪唑(2)(0.30g，1.36mmol)，N-金刚烷-2-氯乙酰胺(0.30g，1.36mmol)，溶于3mlDMF中，加入无水碳酸钾(0.56g，4.09mmol)，KI(0.23g，1.36mmol)，50℃搅拌10h，将反应液倒到冰水中，过滤得白色固体目标产物，mp 211-214℃；IR(KBr，cm-1)：3435，2909，1672，1553，1507；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.71(s，1H)，7.46(s，1H)，7.45(s，3H)，7.35(d，2H)，7.26(m，2H)，7.17(t，2H)，7.10(t，1H)，4.37(s，2H)，1.97(s，3H)，1.81(s，6H)，1.58(q，6H).
实施例12的制备
以2-(2-(4，5-二苯基-1H-咪唑-1-基))-N-(二羟乙基)乙酰胺和金刚烷-1-甲酸为原料采用通式反应A获得目标产物，mp 200-202℃；IR(KBr.cm-1)：3449，2920，1712，1660，1542，1490；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.05(br，1H)，7.74(s，1H)，7.44(t，J＝3Hz，3H)，7.35(d，J＝7.8Hz，2H)，7.26(m，2H)，7.17(t，J＝7.8Hz，2H)，7.10(t，J＝7.2Hz，1H)，4.45(s，2H)，3.90(t，J＝5.4Hz，2H)，3.23(q，J＝5.4Hz，2H)，1.93(s，3H)，1.76(s，6H)，1.62(dd，J＝12Hz，J＝24Hz，6H).
实施例13的制备
以4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基胺和金刚烷-1-甲酸为原料采用通式反应A获得目标产物，mp 203-206℃；IR(KBr.cm-1)：2905，1654，1384；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.67(s，1H)，10.59(s，1H)，7.45(d，J＝7.2Hz，2H)，7.40(d，J＝7.2Hz，2H)，7.36(t，J＝7.8Hz，2H)，7.28(d，J＝7.2Hz，1H)，7.25(t，J＝7.8Hz，2H)，7.18(t，J＝7.8Hz，1H)，2.00(s，3H)，2.19(s，6H)，1.69(s，6H).
实施例14的制备
以3-(2，4-二氯苯基)-2，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸和金刚烷-1-胺为原料采用通式反应B获得目标产物，IR(KBr，cm-1)：3447，3079，2908，2847，1633，1593，1511，1529，1497，1455，1383；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.39(s，1H)，8.06(s，1H)，7.77(d，J＝2.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.8Hz，J＝2.4Hz，1H，)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，2.80(s，3H)，2.36(s，3H)，2.06(s，10H)，1.65(s，6H).
实施例15的制备
以7-氨基-3-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲氰和金刚烷-1-酸为原料采用通式反应B获得目标产物；IR(KBr.cm-1)：3326，2980，2851，2220，1735，1618，1596，1532，1492，1463，1380，1364，1298，1207，1173，1100，1064，996；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.91(s，1H)，8.71(s，1H)，7.80(d，J＝1.2Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.51(m，1H)，2.34(s，3H)，2.07(br，3H)，2.02(br，6H)，1.73(br，6H).
实施例16的制备
以5-(2-胺乙基氨基)-8H-酞嗪并[1，2-b]喹唑啉-8-酮和金刚烷-1-酸为原料采用通式反应B获得目标产物；IR(KBr.cm-1)：3329，3068，2901，2849，1675，1630，1530，1485，1467，1449，1384，1342，1316，1278，1237，1178，1139，1126，1036；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.89(dd，1H，J＝1.2Hz，J＝7.8Hz)，8.25(dd，J＝1.2Hz，J＝7.8Hz，1H)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97(m，2H)，7.84(m，1H)，7.81(d，J＝7.80Hz，1H)，7.64(m，2H)，7.51(m，1H)，3.57(m，2H)，3.45(m，2H)，1.87(br，3H)，1.73(br，6H)，1.58(m，6H).
实施例17的制备
将7-氯-3-(2，4-二氯苯基)-2，6-二甲基-5-(4-三氟甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.41g，3.00mmol)，金刚烷胺(0.54g，3.60mmol)和碳酸钾(0.83g，6.00mmol)，溶解于THF20ml，65℃反应20h，将反应液倒到冰水中，过滤，得到目标产物；IR(KBr，cm-1)：3315，2912，1616，1527，1493，1459，1404，1376，1356，1321，1272，1259，1186，1166，1126，1102，1081，1065，1010；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝2.4Hz，1H，)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(dd，J＝1.8Hz，J＝7.8Hz，1H)，5.45(s，1H)，2.42(s，3H)，2.32(s，3H)，2.19(br，3H)，2.10(br，6H)，1.72(br，6H).
实施例18的制备
向100ml的茄形瓶加入氢化钠0.42g(60％)，THF10ml，冰盐浴下加入0.81g二甲基乙醇胺，N-1-金刚烷基-2-氯乙酰胺1.60g(7.00mmol)的THF溶液40ml，回流3h，将反应液倒到冰水中，过滤，得目标产物；IR(KBr.cm-1)：3414，3214，3026，2908，2851，1671，1535，1513，1454，1384，1360，1344，1297，1251，1224，1129，1116，1098，1051，996，970，859，815；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.74(br，1H)，7.33(s，1H)，3.83(s，2H)，3.72(m，2H)，3.24(m，2H)，2.76(s，6H)，1.95(m，9H)，1.59(br，6H).
实施例19的制备
以4-((3，4，5-三乙酰氧基-6-(乙酰氧甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸和金刚烷-1-胺为原料采用通式反应B及D获得目标产物，IR(KBr，cm-1)：3429，2914，2850，1637，1608，1541，1500；1H NMR(300Hz，DMSO)：δ7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，5.75(s，1H)，4.98(d，J＝3.6Hz，1H)，4.67(d，J＝7.5Hz，1H)，4.50(t，J＝5.4Hz，1H)，3.93(d，J＝3.0Hz，1H)，3.68(m，2H)，2.06(s，9H)，1.65(s，6H)，2.05-1.06(br，4H).
实施例20的制备
向500ml圆底烧瓶中加入金刚烷胺盐酸盐12.4g(21mmol)，Boc-L-丙氨酸6.3g(33mmol)，EDCI 9.5g(49mmol)，DMAP 4g(32mmol)，HOBT 4.4g(32mmol)，DMF溶剂120ml，室温搅拌3h，将反应液倒到冰水中，过滤，硅胶柱层析分离得到产物；向100ml圆底烧瓶中加入上步合成化合物2.5g，三氟乙酸和二氯甲烷混合液11ml(4∶1)，室温搅拌10h，将反应液倒到冰水中，过滤，得到目标产物；IR(KBr，cm-1)：3445，3100，2915，2855，1670.
实施例21的制备
向50ml圆底烧瓶中依次加入N-(金刚烷-1-基)-2-氨基丙酰胺0.5g(1.5mmol)，六氢-4，7-环氧异吲哚-1，3-二酮0.25g(1.5mmol)，三乙胺0.3g(3.0mmol)，甲苯12ml，回流2h，浓缩反应液，经柱层析分离得到目标产物；IR(KBr，cm-1)：3396，2908，2852，1776，1709，1666；1H NMR(300Hz，DMSO)：δ6.68(s，1H)，4.68(s，2H)，4.39(q，J＝3.6Hz，1H)，3.01(s，2H)，1.97(s，3H)，1.85(s，6H)，1.63(s，4H)，1.58(s，6H)，1.32(d，J＝3.6Hz，3H).
实施例22的制备
向50ml圆底烧瓶中依次加入N-(金刚烷-1-基)-2-氨基丙酰胺0.5g(1.5mmol)，5，6-二溴六氢-4，7-环氧异吲哚-1，3-二酮0.48g(1.5mmol)，三乙胺0.3g(3.0mmol)，甲苯10ml，回流3h，浓缩反应液，进行柱层析分离得目标产物；IR(KBr，cm-1)：3406，2996，2909，2850，1782，1709，1678；1H-NMR(300Hz，DMSO)：δ5.32(s，1H)，4.99(t，J＝5.4Hz，1H)，4.92(d，J＝10.5Hz，1H)，4.62(q，J＝7.2Hz，1H)，4.39(m，1H)，3.99(t，J＝3.0Hz，1H)，3.82(t，J＝7.5Hz，1H)，3.12(t，J＝6.6Hz，1H)，2.07(s，3H)，1.95(m，6H)，1.70-1.66(m，8H)，1.52(d，J＝7.2Hz，3H).
实施例23的制备
向50ml圆底烧瓶中依次加入N-(金刚烷-1-基)-2-氨基丙酰胺0.27g(0.8mmol)，邻苯二甲酸酐0.12g(0.8mmol)，三乙胺0.16g(1.6mmol)，甲苯10ml，回流3h，浓缩反应液，柱层析分离得到目标产物；IR(KBr，cm-1)：3304，3082，2907，2859，1779，1714，1656，1613，1555；1H-NMR(300Hz，DMSO)：δ7.84(m，4H)，7.32(s，1H)，4.64(q，J＝3.6Hz，1H)，1.97(s，3H)，1.89(s，6H)，1.56(s，6H)，1.54(d，J＝3.9Hz，3H).
实施例24的制备
向50ml圆底烧瓶中依次加入N-(金刚烷-1-基)-2-氨基丙酰胺0.5g(1.5mmol)，4-硝基邻苯二甲酸酐0.3g(1.5mmol)，三乙胺0.3g(3.0mmol)，甲苯10ml，回流3h，浓缩反应液，柱层析分离得到目标产物；IR(KBr，cm-1)：3318，3080，2908，2849，1781，1722，1641，1530，1452，1346；1H-NMR(300Hz，DMSO)：δ8.62(dd，J＝7.2Hz，1H)，8.49(d，J＝1.8Hz，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，4.68(q，J＝7.2Hz，1H)，1.97(s，3H)，1.89(s，6H)，1.60(s，6H)，1.54(d，J＝7.2Hz，3H).
实施例25的制备
向100ml圆底烧瓶中依次加入硝基化合物0.6g(1.9mmol)，钯碳0.6g，四氢呋喃20ml，通入H2，30℃反应4h，浓缩反应液，进行柱层析分离得到目标产物；IR(KBr，cm-1)：3440，3345，2907，2857，1755，1698，1595，1505；1H-NMR(300Hz，DMSO)：δ7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.82(d，J＝7.8Hz，1H)，5.68(s，1H)，4.75(t，J＝6.6Hz，1H)，4.49(s，2H)，2.06(s，3H)，1.99(s，6H)，1.63(m，9H).
实施例26的制备
向250ml圆底烧瓶中依次加入1，3-二溴金刚烷5.0g(17mmol)，丙酮∶水＝1∶1，混合液50ml，回流3h，，趁热抽滤，滤液放置过夜，析出白色晶体，得到目标产物；IR(KBr，cm-1)：3220，2934，2851，1028.
实施例27的制备
向50ml  圆底烧瓶中依次加入化合物金刚烷二醇0.5g(3.0mmol)，5-氯-4-硝基苯甲酸1.5g(7.5mmol)，EDCI 2.3g(12.0mmol)，DMAP 0.7g(5.7mmol)，室温搅拌2h，浓缩反应液，进行柱层析分离得目标产物；IR(KBr，cm-1)：3559，3272，3056，2920，2851，1731，1714，1600，1528；1H-NMR(300Hz，DMSO)：δ8.57(d，J＝2.4Hz，1H)，8.23(q，J＝2.4Hz，1H)，2.42-1.55(m，15H).
实施例28的制备
在0℃下，将含氢化铝锂(0.02mol/d cm-1)的四氢呋喃溶液，滴加到含1-氮杂金刚烷-4-酮(0.4mmol)的四氢呋喃溶液中，搅拌30min，向反应液中加入冰水，将有机层分离出来，得到目标产物；1H-NMR(300Hz，DMSO)：δ3.15(m，1H)，2.23(m，6H)，1.75(m，3H)，1.49(m，2H)，124(m，2H).
实施例29的制备
将溴三苯基磷2.00g(5.6mM)的四氢呋喃溶液8ml滴加到丁基锂(3ml，2.5M，7.5mM)中，室温反应，15min，滴加到含1-氮杂金刚烷-4-酮500mg(3.3mM)的15ml四氢呋喃溶液中，室温反应2h，加水0.5ml，过滤，干燥，得无色液体目标产物；1H-NMR(CDCl3)：δ4.49(s，2H)，3.00-3.21(m，4H)，3.12(s，2H)，2.27(s，2H)，1.85-2.04(m，4H)，1.63(s，1H)。
实施例30的制备
于500ml烧瓶中加1-氮杂金刚烷-4-酮3.76g(24.9mmol)，对甲基苯磺酰甲基异腈(6.38g，32.3mmol)1，2-乙二醇二甲醚87ml和乙醇3.2ml，冷却到-78℃，滴加叔丁醇钾6.70g(59.7mmol)，40℃搅拌0.5h，反应液冷却，过滤，浓缩后经硅凝胶色谱法进行分离，得到目标产物；1H-NMR(300MHz，methanol-d4)：δ2.05-2.46(m，6H)，1.21-1.72(m，7H).
实施例31的制备
室温条件下，向50ml的圆底烧瓶中依次加入化合物1-氮杂金刚烷-4-乙腈136mg(0.84mmol)，浓盐酸和冰醋酸混合液4ml(1∶1)，反应在密封管中110℃下搅拌14h，反应液冷却到室温，浓缩，得到目标产物盐酸盐；IR(KBr，cm-1)：3347，2989，2961，2850，1679，1560，1433，1249，1035；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.32(s，1H)，1.22-2.36(m，14H).
实施例32的制备
于氢化铝锂(3.80mmol)的四氢呋喃溶液3.8ml，加入0.41g(2.53mmol)的1-氮杂金刚烷-4-乙腈(1.231g，7.60mmol)四氢呋喃溶液6ml，回流反应2h，冷却后，加入水144ml，氢氧化钠144ml(15％)过滤除掉铝盐沉淀，将滤液浓缩得到浅黄色油状目标产物；IR(KBr，cm-1)：3421，2926，2884，1524，1431，1340；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ5.31(br，2H)，2.64(d，J＝3.6Hz，2H)，2.205-2.36(m，6H)，1.05-1.62(m，8H).
实施例33的制备
向50ml的圆底烧瓶中依次加入1-氮杂金刚烷甲酸(181mg，1mmol)，，乙醇3ml，2个当量的二环己基碳二亚胺230mg(1.2mmol)和DMAP 147mg(1.2mmol)，)室温搅拌3h，得目标化合物；IR(KBr，cm-1)：3386，2988，1734，1438，1356，1229，1059；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.86(q，J＝3.6Hz，2H)，1.13-2.43(m，17H).
实施例34的制备
向氢化铝锂(1mmol)的四氢呋喃混悬液中滴加化合物1-氮杂金刚烷-甲酸乙酯209mg(1mmol)的四氢呋喃溶液，室温搅拌1h，向反应液中加入水，及5％的氢氧化钠水溶液，通过硅藻土过滤除掉不溶物，用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩得到目标产物；IR(KBr，cm-1)：3434，2938，2868，1434，1268，1135；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.49(d，J＝3.6Hz，2H)，2.05-2.36(m，7H)，1.35-1.66(m，8H).
实施例35的制备
将硼氢化钠9.08g(240mmol)水溶液45ml制成溶液A；将2，4，6-三硝基苯酚12.0g(52mmol)氢氧化钠加入溶液300ml(1.5％)制成溶液B，室温下将溶液A滴加到溶液B中，搅拌20min，滴加浓磷酸溶液调PH值5.0，过滤沉淀得到1，3，5-三硝基-1，3，5-羟甲基环己烷(正反异构体)，加入400ml水搅拌1h，向混悬液中滴加8.3ml的10％的氨水溶液，室温放置2天，沉淀物通过升华得到目标产物，Mp：267.5-268.0℃；IR(KBr，cm-1)：1540，1345；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.42(s，6H)，3.00(d，J＝13Hz，3H)2.80(d，J＝13Hz，3H).
实施例36的制备
向250ml圆底烧瓶中依次加入化合物3，5，7-三氨基-1-氮杂金刚烷5.0g(27.4mmol)，异丙醇100ml，瑞泥镍0.1g，每4个h加1次，反应完毕后，滤除瑞泥镍，残留物用甲苯重结晶得目标产物Mp：87.0-88.0℃；IR(KBr，cm-1)：3350-3010；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.65(s，6H)，1.59(s，6H)，2.24ppm(s，2H).
实施例37的制备
向50ml的圆底烧瓶中依次加入化合物3，5，7-三溴-1-氮杂金刚烷0.55g(3mmol)，乙酸酐5.0ml，回流3h，加入乙醇5ml，继续回流15min，旋干反应液，将残留物用甲苯(3×3ml)洗涤，得到目标产物，mp 233.0℃；IR(KBr，cm-1)：3240，3040，1740，1640；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.54-2.81(m，6H)，2.12-2.40(m，6H).
实施例38的制备
向125ml的圆底烧瓶，依次加入乌洛托品1.40g(10mmol)，间苯三酚化合物2.46g(10mmol)，甲醇30ml，回流15h，浓缩反应液得白色固体粗产物，乙醇重结晶得目标产物；IR(KBr，cm-1)：3421，2908，1656，1632，1508，1321；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ5.32-5.65(m，9H)，2.88(s，6H)，2.52(s，6H).
实施例39的制备
向100ml的圆底烧瓶，加2，4，6-三甲基环己-1，3-二酮1.54g(10mmol)，乌洛托品1.40g(10mmol)，甲醇30ml，回流5h，浓缩反应液，乙醇重结晶得到白色目标产物；IR(KBr，cm-1)：2970，1720，1685，1455，1375，1330，，1205，1125；1H-NMR(300Hz，CDCl3)：δ3.45-2.75(m，6H)，1.70(s，2H)，1.16(s，3H)，1.05(s，6H).
实施例40的制备
向50ml烧瓶加入3-烯丙基-7-(甲氧基甲基)-3-硼双环[3.3.1]壬-6-烯2.86g(14.8mmol)；甲硼烷的四氢呋喃(14.80ml，14.8mmol)溶液，回流1h，浓缩反应液得白色粗产物，真空(0.100mmHg，70℃)升华，得无色透明固体目标产物，mp 89-91℃；1H-NMR(300Hz，CDCl3)：δ3.34(t，J)6.8，4H)，2.74(br s，3H)，2.00(m，6H)，1.01(m，10H).
实施例41的制备
向100ml烧瓶，加入1-氮杂金刚烷-4-酮1.51g(10mmol)，叔丁醇钾0.56g(5mmol)四氢呋喃20ml溶液，肼(0.32g，10mmol)四氢呋喃10ml溶液，室温搅拌1.5h，减压浓缩反应液，用水30ml稀释，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，浓缩有机相，得到产物；IR(KBr，cm-1)：2986，1642，1358，1264；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.12-2.56(m，6H)，1.32-1.58(m，7H).
向100ml烧瓶，加入1-氮杂金刚烷1.37g(10mmol)，甲醇30ml，35％过氧化氢10ml，室温搅拌6h，减压浓缩反应液，用水30ml稀释，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，合并有机相，浓缩，得到目标产物；IR(KBr，cm-1)：2988，1686，1324，1258，1105；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.58(t，J＝3.6Hz，1H)，2.82(m，1H)，1.21-2.3(m，10H).
实施例42的制备
向25ml的圆底烧瓶，加入1-氮杂金刚烷-1-氧化物30mg(0.2mmol)，吡啶1ml，硫磷化物P4S10 14mg(0.03mmol)，回流14h，将反应液减压蒸馏至干得固体粗产物，再将固体粗产物升华(55℃)，冷凝，得到橙色固体目标产物；HMS(EI/hexanes)：obsd 167.0759，calcd 167.0769；1H-NMR(300Hz，CDCl3)：δ1.84(bs，1H)，2.16-2.35(m，4H)，2.58(s，2H)，3.25-3.56(m，6H).
实施例43的制备
向250ml的圆底烧瓶，加2-氧杂金刚烷-4-醇4.0g(25.9mmol)，丙酮50ml，滴加含硫酸的铬酸溶液(8N)至反应液呈现橙色，继续搅拌2h后，减压蒸馏，加入水50ml，用乙醚(2×75ml)萃取，蒸干有机相得到固体粗产物，固体粗产物升华得到目标产物；1H NMR(300Hz，CDCl3)：δ4.10-3.99(m，2H)，2.75-1.74(m，10H).
实施例44的制备
向250ml的圆底烧瓶，加氢化锂铝1.0g(26mmol)的乙醚溶液100ml，再二环[3.3.1]壬-6-烯-3-酮5g(36.7mmol)，回流8h，向反应液中滴加10％氢氧化钠水溶液，滤饼用干燥乙醚洗涤，浓缩合并的滤液，浓缩洗涤液，升华冷凝得到目标产物，mp 157-159℃；IR(KBr，cm-1)：3369，2980，2887，1631，1356，1294；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.58(m，1H)，2.78(m，1H)，2.30(m，1H)，2.0(m，2H)，1.42-1.75(m，7H).
实施例45的制备
向100ml的圆底烧瓶中依次加用乙二醇保护了的双环[3.3.1]壬烷-3，7，9-三酮210mg(1mmol)，甲醇溶液30ml，硼氢化钠38mg(1mmol)，搅拌3h，加入含1ml HCl(6N)的1，4-二氧六环溶液，室温下搅拌1h得到目标产物；IR(KBr，cm-1)：3431，2988，1664，1356，1201；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.21(m，1H)，1.54-2.36(m，11H).
实施例46的制备
向100ml的圆底烧瓶中依次加入化合物1-羟基-2-氧杂金刚烷-6-酮1M，氨气甲醇溶液7N，5％钯碳，搅拌12h后反应液过滤旋蒸后得到目标产物；IR(KBr，cm-1)：3432，3421，3358，2864，1357；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ5.11(s，2H)，3.52(s，1H)，2.58(t，J＝2.1Hz，1H)，1.36-2.02(m，11H).
实施例47的制备
室温条件下，向100ml的圆底烧瓶中依次加入化合物双环[3.3.1]壬烷-3，7-二酮132mg(1.0mmol)，硼氢化钠42mg(1.1mmol)，甲醇溶液50ml，回流3h，得到目标产物IR(KBr，cm-1)：3345，2986，1432，1350，1114；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.45(s，1H)，2.21(br，1H)，1.12-1.64(m，12H).
实施例48的制备
向500ml的茄形瓶，加入三甲基间苯三酚168mg(1mmol)，乌洛托品155mg(1.1mmol)，甲醇200ml，回流48h，冷却到室温，过滤，洗涤析出固体得目标产物，mp 270-271℃；IR(KBr.cm-1)：2987，2975，2934，1736，1688；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1H 1.25(m，9H)，3.41(s，6H).
实施例49的制备
向85％的间氯过氧化苯甲酸4.04g(0.02mol)二氯甲烷溶液40ml，加N-(双环[3，3，1]壬-6-烯-3-基)苯甲酰胺4.8g(0.02mol)的二氯甲烷溶液40ml，室温搅拌18h，用饱和碳酸氢钠溶液调呈中性，溶液干燥后浓缩得无色油状液体，乙醇固化，重结晶得目标产物，mp 143-145℃；IR(CHCl3.cm-1)：3320，2930，2850，1590，1570，1445，1375，1080，1025，970，920，790，735，700；1H-NMR(CDCl3)：δ1.18-2.54(m，10H)，3.45(s，1H)，3.80(m，2H)，4.75(m，1H)，7.34(s，5H).
实施例50的制备
苯甲酰取代-2-氮金刚烷醇2.57g(10mmol)溶解在25ml THF中，加入二硼烷THF溶液20ml(1M)，回流3h，冰盐浴冷却下加入6N盐酸10ml，蒸发除去THF，过滤除去硼酸沉淀，乙醚萃取，乙醚相浓缩后得到白色结晶，即为目标产物，mp 94.5-96℃；IR(cm-1)：3340，2930，2850，1500，1455，1360，1150，1080，1035，1000，740，700；1H-NMR(CDCl3)：δ1.18-2.33(m，11H)，2.67(m，2H)，3.81(s，2H)，4.00(m，1H)，7.24(br，s，5H).
实施例51的制备
苄基取代金刚烷醇0.73g(0.003mol)溶解于50ml乙醇中，加入100mg的5％钯碳催化，通入氢气，反应完毕后过滤，将所得的游离胺溶解于乙醇中，加入等当量的草酸的乙醇液，加入乙醚析出草酸盐沉淀，用异丙醇-乙醚重结晶得纯目标产物，mp 172-175℃(分解)；IR(cm-1)：3500-3100，2900，2850，1640，1580，1460，1060，1025.
实施例52的制备
将4-羟基-2-氮杂金刚烷-2-基)苯甲酮2.57g(0.01mol)溶解在20ml吡啶中，加入对价苯磺酰氯1.91g(0.01mol)，室温反应14天，加入盐酸使吡啶成盐后倒入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相干燥后浓缩得无色油状物，经重结晶得固体目标产物，mp 100.5-102.5℃；IR(cm-1)：3010，2940，2880，1640，1595，1460，1420，1375，1360，1290，1185，1170，980，960，860，810，720，700；1H-NMR(CDCl3)：δ1.40-2.40(m，10H)，2.47(s，3H)，3.90(m，1H)，4.68(m，2H)，710-800(m，9H).
实施例53的制备
吡啶1.9g(0.024mol)溶解在30ml二氯甲烷中，加入三氧化铬1.2g(0.012mol)，搅拌15min，将对甲苯磺酸(N-苯甲酰基-2-氮杂金刚烷-4-醇基)酯0.514g(0.002mol)二氯甲烷溶液10ml加入上述溶液中，析出黑色沉淀，加入乙醚萃取，有机相浓缩得到灰黄色油状目标产物；IR(cm-1)：3050，2925，2860，1730，1620，1575，1450，1410，1345，1310，1245，1095，1075，1055，1030，975，790，720，700；1H-NMR(CDCl3)：δ1.77-2.50(m，10H)，2.75(m，1H)，4.50(br，1H)，7.40(s，5H).
实施例54的制备
称取1，4-二氧杂螺环[4，5]葵-8-基甲胺8.55g(0.05mol)，溶解在20ml乙醇中，慢慢滴加到微沸的多聚甲醛7.0g和2％的硫酸1L溶液中，回流24h，冷却，用10N氢氧化钠溶液80ml碱化，用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，柱色谱分离得到白色晶体目标产物；IR(KBr，cm-1)：3332，2977，1657，1408，1321，1174；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.38-2.52(m，5H)，1.72-2.33(m，8H).
实施例55的制备
将1-氮金刚烷酮17.1g(0.113mol)乙醇溶液280ml加入吡啶9.17ml(0.113mol)和盐酸羟胺11.0g，回流17h，浓缩反应溶液，用氯仿萃取，浓缩后重结晶得到目标产物；IR(KBr.cm-1)：3190，3065，1662，1447，932；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.32(s，1H)，3.47(s，1H)，3.36-.3.11(m，6H)，2.47(s，1H)，2.16(m，2H)，2.04(m，2H)，1.79(s，1H).
实施例56的制备
向氢化锂铝的THF溶液128ml(0.128mol)中滴加Z-1-氮杂环金刚烷-4-酮羟胺17.7g(0.107mol)的THF溶液300ml，回流15h，冷却到室温，滴加，20ml水，过滤，合并滤液，减压蒸发出去溶剂得灰黄色目标产物；IR(KBr，cm-1)：3445，3432，2986，1432，1345，1125；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ5.12(br，2H)，2.55(t，J＝2.7Hz，1H)，2.30(d，J＝3.0Hz，6H)，1.36-1.64(m，7H).
实施例57的制备
将双环[3.3.1]壬烷-3，7-二酮3.0g(20mmol)和乙酸铵15.4g(0.199mol)溶解于90ml甲醇中，加入硼氰化钠0.868g(13.8mol)，室温搅拌2天，滴加12N盐酸调节到酸性，减压蒸发除去溶剂，二氯甲烷萃取，减压蒸发除去溶剂得经重结晶得到目标产物；mp 254-257℃；IR(KBr，cm-1)：3345，3209，2920，1432，1230，1120；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.78(br，1H)，2.57(m，1H)，1.75(m，4H)，1.55(m，5H)，1.36(m，3H).
实施例58的制备
向1-羟基-2-氮金刚烷1.159g(7.575mmol)加二氯亚砜12.5ml，回流1h，减压除去过量的二氯亚砜，加入二氯甲烷65ml，水130ml，50％氢氧化钠水溶液调节溶液呈强碱性，减压除去有机相溶剂得目标产物1.20g，产率93％，mp 90-94℃(lit.mp 97-98℃)，IR(KBr，cm-1)：3329，2923，2845，1440，1342，1201，1105；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.53(m，1H)，1.85(m，2H)，60(m，4H)，1.49(m，3H)，1.36(m，3H).
实施例59的制备
向1-氯-2-氮金刚烷1.495g(8.717mmol)的乙二醇二甲醚加含氢化锂铝0.536g(14.1mol)的乙二醇二甲醚溶液，回流2天，减压除去乙二醇二甲醚，混合物中加入乙醚0.54ml，水1.6ml 15％氢氧化钠水溶液0.54ml，减压除去萃取液得到棕色固体产物，固体溶解在50ml二氯甲烷中，2N盐酸，二氯甲烷萃取，减压除去溶剂得白色固体目标产物，mp 224-227℃；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.5-2.2(m，12H)，2.45-2.75(br，1H)，2.90-3.25(br，2H).
实施例60的制备
2-氮金刚烷0.551g(4.02mmol)的甲醇溶液，在0℃滴加环氧乙烷0.200g(4.5mmol)，室温搅拌24h，减压除去溶剂后得到棕色油状物，加入乙醚析出固体目标产物，mp45-48℃；IR(KBr.cm-1)：3370，2998，1060；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.35-2.30(m，12H)，2.65-3.05(m，4H)，3.45(t，J＝5Hz，2H).
实施例61的制备
在0℃下，将二氯亚砜5.187g(43.6mmol)滴加到350mg(1.90mol)2-(氮杂金刚烷-2-基)乙醇中，回流2.5h，减压除去过量的二氯亚砜，得到棕色粗产物，经重结晶得到目标产物盐酸盐，mp 232-233℃(分解)；IR(KBr.cm-1)：2560，2485，1100；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.50-3.15(m，13H)，3.35-3.82(m，4H)，4.19(t，J＝5.5Hz，2H).
实施例62的制备
向1，3-二(3，4，5-三甲氧基苯基)丙酮(1.9g，0.005mol)加多聚甲醛(0.94g，0.025mol)，乙酸铵(0.77g，0.01mol)，无水乙醇溶解5ml，回流5h，将反应混合物放置到冰箱中冷却过夜，析出晶体，得目标产物，mp：231-232℃；IR(KBr，cm-1)：2960，2860，1710，1624，1543，1456，1384，1286，1211，1102；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.50(s，4H)，3.83(s，18H)，3.43(s，2H)，2.84(m，8H).
实施例63的制备
向1，3-双(4-硝基-3-羟基苯基)丙-2-酮(1.66g，0.005mol)加多聚甲醛(0.94g，0.025mol)，乙酸铵(0.77g，0.01mol)，无水乙醇5ml，回流5h，将反应混合物放置到冰箱中冷却过夜，析出晶体，得目标产物；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(s，2H)，7.52(d，J＝7.5Hz，2H)，7.13(d，J＝7.5Hz，4H)，4.73(m，2H)，2.87(m，8H).
实施例64的制备
向1，3-双(4-(4-羟基-3-硝基苯氧基)苯基)丙-2-酮(2.58g，0.005mole)加多聚甲醛(0.94g，0.025mole)，乙酸铵(0.77g，0.01mole)，无水乙醇5ml，回流5h，将反应混合物放置到冰箱中冷却过夜，析出晶体，得目标产物；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.05(d，J＝7.5Hz，2H)，7.32(d，J＝7.5Hz，4H)，7.26(d，J＝7.5Hz，4H)，6.95(s，2H)，6.77(d，J＝7.5Hz，2H)，4.73(m，2H)，2.87(m，8H).
实施例65的制备
向1，3-双(4-硝基-3-羟基苯基)丙-2-酮(1.66g，0.005mole)加多聚甲醛(0.94g，0.025mole)，乙酸铵(0.77g，0.01mole)，无水乙醇5ml，回流5h，将反应混合物放置到冰箱中冷却过夜，析出晶体，得目标产物；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(s，2H)，7.52(d，J＝7.5Hz，2H)，7.13(d，J＝7.5Hz，4H)，4.73(m，2H)，2.87(m，8H).
实施例66的制备
向500ml烧瓶加乙酸铵(129g，1.67mol)乙醇液200ml，硝基甲烷(33.3g，0.544mol)，多聚甲醛(111g，3.70mol)，回流1h，将产生的白色晶体冷乙醇洗涤得到目标产物，mp 305-310℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.74-2.91(br，6H)，3.44(m，6H).
实施例67的制备
向7-硝基-1，3，5-三氮金刚烷(46.1g，0.25mol)加乙醇175ml，加入5％钯碳8.0g，在12-25个大气压下通氢气还原反应13h，减压蒸发滤液得目标产物，m.p.216-219℃，IR(KBr，cm-1)：2920，1519，1453，1370，1336，1306，1237，1078，9971H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ5.11(br，2H)，3.44(m，6H)，2.67(m，3H)，2.42(m，3H).
实施例68的制备
向7-氨基-1，3，5-三氮金刚烷(30.8g，0.2mol)加正戊醛(17.2g，0.2mol)，乙醇150ml，氧化铂0.7g，25个大气压下氢气还原1h，过滤，滤液减压蒸发干，得目标产物，m.p 119-120℃；IR(KBr.cm-1)：3300；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.44，4.08(J＝12Hz，6H)，3.29(s，6H)，2.56(m，2H)，1.33(m，7H)，0.90(m，3H).
实施例69的制备
向2-(5-硝基-1，3-二氧代异吲哚-2-基)乙酸(1.38g，5.53mmol)加DMAP(0.61g，4.90mmol)，EDCI(1.92g，10.00mmol)，HOBT(0.68g，5.00mmol)，1，3，5三氮杂金刚烷-7-胺(0.785g，5.10mmol)，THF25ml，45℃搅拌5h，加入100ml水中，乙酸乙酯萃取、得粗产物，该产物直接用于下步反应；向100ml的茄形瓶，加入上述产物1.20g，加入二氯甲烷30ml，钯碳1.0g，通氢气，反应4h，过滤得目标产物；IR(KBr.cm-1)：3443，3239，2908，1766，1688，1642，1547，1402，1268，1160，1104，951；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.0(b，1H)，5.12(d，J＝7.8Hz，2H)，4.69(d，J＝1.8Hz，1H)，4.09(dd，J＝1.8Hz，J＝8.4Hz，2H)，3.43(m，J＝7.8Hz，6H)，3.01(m，1H)，2.89(m，1H)，2.67(m，1H)，2.54(m，4H)，2.42(m，1H)，1.92(m，1H)，1.67(m，1H).
实施例70的制备
向7-氨基-1，3，5-三氮金刚烷(1.54g，0.01mol)加25％戊二醛水溶液(4.0g，0.01mol)，乙醇200ml，氧化铂0.2g，在25℃25个大气压下氢气还原3h，过滤，滤液减压蒸发干，正己烷重结晶干燥得目标产物，m.p166-172℃；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.44，4.06(J＝12Hz，6H)，3.44(s，6H)，2.60(m，4H)，1.49(m，6H)，δ4.44，4.08(J＝12Hz，6H)，3.29(s，6H)。
实施例71的制备
向螺环[双环[3，3，1]壬烷-3，2-环氧乙烷基]-7-酮(1.01g，6.1mmol)加水25ml，70％高氯酸(0.25ml)，室温搅拌3h，滴加碳酸氢钠饱和溶液中和，然后用氯仿萃取(3x20ml，合并有机相，浓缩得到无色微晶粉末目标产物，mp 114-116℃；IR(KBr.cm-1)：3350(s)，3220，2930，2910，2870，1370，1340，1140，1075，1045，1015；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.38(d，J＝12.3Hz，2H)，1.72-1.81(m，8H)，2.36(br s，2H)，2.89(br，1H)，3.41(s，2H)，3.89(br，1H)。
实施例72的制备
向七水合三氯化铈(27.4g，73.5mmol)加四氢呋喃365ml，室温搅拌2h，冷却到-78℃，加入甲基溴化镁19.5ml(58.5mmol).混合物在-78℃反应1h后滴加螺环[双环[3，3，1]壬烷-3，7，9-三酮(5.00g，23.8mmol)THF溶液100ml，将反应混合物升到室温反应12h，加入保护的氯化铵溶液190ml，分离出有机相，减压浓缩，白色粗产物经重结晶得到白色固体目标产物，mp 143-144℃；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.21(s，3H)，1.61(b，d，J≈12.8Hz，2H)，1.66(d，J＝12.2Hz，2H)，1.83(d，J＝12.8Hz，2H)，2.07(s，2H)，2.13(d，J＝12.2Hz，2H)，3.82(s，1H)，3.96-3.99(m，4H)；
实施例73的制备
向缩酮氧代金刚烷化合物(5.12g，22.7mmol)的二氧六环溶液500ml，加入2N HCl 145ml，回流过夜，减压浓缩，残余物中加入100ml水，二氯甲烷萃取(5×200ml)，合并有机相，减压除去溶剂得到棕色固体粗产物，硅胶柱层析分离得白色产物，mp 156-158℃；1H-NMR(300M Hz，CDCl3)：δ1.32(s，3H)，1.95(d，J＝13.2Hz，2H)，2.01(d，J＝13.2Hz，2H)，2.05(d，J＝12.4Hz，2H)，2.22(d，J＝12.4Hz，2H)，2.73(b，2H)，4.28(s，1H).
实施例74的制备
向烧瓶中加盐酸羟胺(5.04g，72.5mmol)，碳酸钠61.8mmol，碳酸钾47.5mmol，金刚烷酮(2.58g，14.2mmol)和1，4-二氧六环溶液85ml，回流过夜，过滤，减压除去滤液，得到白色固体目标，mp 225-226℃；IR(KBr.cm-1)：3364，1664；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.19(s，3H)，1.64(ddd，J＝13.0Hz，J＝3.5Hz，J＝1.0Hz，1H)，1.67(ddd，J＝13.0Hz，J＝3.5Hz，J＝1.5Hz，1H)，1.74(ddd，J＝13.0Hz，J＝J＝3.0Hz，1H)，1.76-1.84(m，4H)，1.87(dddd，J＝12.0Hz，J＝J＝3.0Hz，J＝1.0Hz，1H)，2.78(m，1H)，3.80(m，1H)，4.84(s，1H).
实施例75的制备
向六水合二氯化镍(494mg，2.08mmol)的甲醇溶液40ml加硼氢化钠(236mg，6.24mmol)，氧代金刚烷肟(820mg，4.16mmol)的甲醇溶液10ml，再加入硼氢化钠(552mg，14.6mmol)，室温搅拌1h，硅藻土过滤，滤液减压除去溶剂，得到的绿色固体经重结晶得到两种异构体的混合物，即为目标产物，mp 164-166℃；IR(KBr.cm-1)：3600-2400；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.61-2.92(m，1H)，1.64-1.72(m，2H)，1.50-1.64(m，3H)，1.30(s，3H)，1.10-1.35(m，5H).
实施例76的制备
向100ml烧瓶加浓硝酸2.5ml，2-氧代金刚烷(270mg，2mmole)，60℃反应1.5h，减压蒸发除去硝酸，加入水(1ml)和浓硫酸(96％，0.4ml)，加热到100℃搅拌1h，30％氢氧化钠溶液中和该溶液，氯仿萃取，有机相合并后经减压除去溶剂得粗产物，三氧化二铝柱层析分离得到目标产物；IR(KBr.cm-1)：3220-35，1075，1020；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.32-3.68(m，2H)，1.06-1.85(m，11H).
实施例77的制备
向100ml烧瓶加冰乙酸4.2ml，2-氧代金刚烷300mg(2.2mmol)和四乙酸铅1.3g(2.9mmol)，回流20h，乙醚萃取，减压蒸发除去溶剂后得到油状粗产物，三氧化二铝柱层析(氯仿-正己烷，1∶1)分离得到目标产物，mp153-156℃；IR(KBr.cm-1)：1745，1250，1075，1020；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.35-3.62(m，2H)，2.21(s，6H)，1.12-1.80(m，10H).
实施例78的制备
称取二乙酰氧代金刚烷130mg，溶解在10ml乙醇中，加入6倍量的氢氧化钾60％水溶液，回流反应2h得到产物，mp 313-315°；IR(KBr.cm-1)：3200-3500，1075，1020；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.40-5.22(br，2H)，3.32-3.64(m，2H)，1.12-1.80(m，10H).
实施例79的制备
向100ml烧瓶加液溴3ml，2-氧代金刚烷200mg(1.5mmol)和三溴化铝300mg，60℃反应80h，反应混合物冷却到室温，加入四氯化碳5ml，过滤除去沉淀，浓缩滤液经柱层析分离得到目标产物，mp 113℃；IR(KBr.cm-1)：1050，1020；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.02(m，1H)，3.32-3.64(m，2H)，1.10-1.70(m，10H).
实施例80的制备
向100ml烧瓶加双环[3.3.1]壬烷-3，7-二酮(6.00g，39.4mmol)无水THF200ml，苄胺(4.29g，40.0mmol)，回流30min，冰盐浴冷却下滴加LiAlH4(3.00g，79.0mmol)的乙醚溶液80ml，室温反应6h，滴加1N的氢氧化钠溶液(19ml)，硅藻土过滤除去沉淀，滤液经减压除去，得到油状粗产物，重结晶得目标产物，mp 257-259℃；IR(KBr cm-1)：2927，2712，2408，2377，1569，1323，1206，1194，1126，1093，1008；1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.78(d，J＝12.5Hz，2H)，1.90(dquint，J＝14.0Hz，J＝2.5Hz，1H)，1.97(dtt，J＝14.0Hz，J＝2.5Hz，J00＝1.5Hz，1H)，2.01-2.06(m，4H)，2.14(d，J＝11.5Hz，2H)，2.40(b，2H)，4.26(s，2H)，4.39(b，1H)，4.86(1H)，7.42-7.49(m，3H)7.50(m，2H).
实施例81的制备
向500ml烧瓶加双环[3.3.1]壬烷-3，7-二酮(3.00g，19.7mmol)THF100ml，苯乙胺(2.55g，21.1mmol)，回流30min，冰盐浴冷却下滴加LiAlH4(3.00g，79.0mmol)的乙醚溶液(80ml)，40℃搅拌反应6h，冰盐浴下滴加氢氧化钠溶液19ml(1N)，硅藻土过滤除去沉淀，滤液减压蒸发除去溶剂得到油状粗产物，经重结晶得目标产物，mp 256-259℃；IR(KBr.cm-1)：2934，2855，2721，2674，2617，2419，1604，1467，1455，1324，1209，1192，1093，1018，1001，784，725，698；1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.74(d，J＝14.0Hz，2H)，1.87(d，J＝13.0Hz，J＝2.5Hz，1H)，1.95(overlapped d，1H)，1.96-2.03(m，4H)，2.06(d，J＝11.0Hz，2H)，2.38(b，2H)，2.99(m，2H)，3.28(m，2H)，4.33(b，1H)，4.86(b，active-H)，7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，7.29(d，J＝7.5Hz，2H)，7.35(t，J＝7.5Hz，2H).
实施例82的制备
向100ml烧瓶加1-苄基-2-氧代金刚烷盐酸盐(838mg，3.00mmol)乙腈20ml，37％甲醛水溶液(2.36ml，30mmol)和氰基硼氢化钠(595mg，9.00mmol)，室温搅拌30min，加入0.6ml冰乙酸，室温搅拌2h，浓缩反应混合物，加入2N氢氧化钠水溶液30ml，二氯甲烷萃取(3×45ml)，减压浓缩得到白色固体目标产物；IR(KBr.cm-1)：2929，2897，2838，1456，1442，1381，1323，1190，994，972，957，856，747；1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.55(d，J＝13.5Hz，2H)，1.67(b，J＝12.0Hz，2H)，1.78(d，J＝13.5Hz，1H)，1.82(d，J＝13.5Hz，1H)，1.90(d，J＝13.5Hz，2H)，2.16(d，J＝12.0Hz，2H)，2.26(b，2H)，2.29(s，3H)，3.81(s，2H)，4.17(br，1H)，4.86(br，1H)，7.19(t，J＝7.5Hz 1H)，7.28(t，J＝7.5Hz，2H)，7.32(d，J＝7.5Hz，2H).
实施例83的制备
向100ml烧瓶加1-乙基-2-氧代金刚烷(257mg，1.00mmol)乙腈10ml，37％甲醛水溶液(0.78ml，10mmol)和氰基硼氢化钠(188mg，3.00mmol)，室温搅拌30min，加入冰乙酸0.3ml，继续室温搅拌反应2h，反应混合物浓缩干，加入2N氢氧化钠水溶液10ml，二氯甲烷萃取(3×15ml)，减压浓缩得到白色固体目标产物，；IR(KBr.cm-1)：2956，2596，，1481，1467，1411，1210，1027，996；1H-NMR(300MHz，CD3OD)：(游离碱)δ1.54(d，J＝13.0Hz，2H)，1.59(d，J＝12.0Hz，2H)，1.74(d，J＝13.0Hz，J＝2.0Hz，2H)，1.80(d，J＝13.0Hz，J＝2.0Hz，2H)，1.88(d，J＝13.0Hz，2H)，2.07(d，J＝12.0Hz，2H)，2.23(br，2H)，2.47(s，3H)，2.79(m，2H)，2.89(m，2H)，4.14(br，1H)，4.86(br，mobile H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.20(d，J＝7.5Hz，2H)，7.27(t，J＝7.5Hz，2H).
实施例84的制备
向250ml烧瓶加苄基甲基氧代金刚烷(765mg，2.97mmol)，10％钯碳(200mg)，无水乙醇80ml，在38个大气压100℃氢解反应24h.，反应混合物过滤，合并乙醇相，蒸发除去乙醇，重结晶得目标产物盐酸盐，mp226-230℃；IR(KBr.cm-1)：2928，2856，2750，2694，2416，2372，1467，1209，1157，1097，1078，1023，998；1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.75(d，J＝12.5Hz，2H)，1.88(d，J＝13.0Hz，J＝2.5Hz，1H)，1.95(m，1H)，1.97(m，4H)，1.99(m，2H)，2.39(b，2H)，2.64(s，3H)，4.33(b，1H)，4.86(br，active-H).
实施例85的制备
向500ml烧瓶加苄基-2-氧代金刚烷盐酸盐(2.20g，7.87mmol)，10％钯碳(100mg)和无水乙醇300ml，在38个大气压100℃氢解反应24h.，反应混合物过滤，合并乙醇相，减压蒸发除去溶剂，得到游离碱，游离碱加入饱和氯化氢甲醇溶液后蒸发干，然后重结晶得目标产物盐酸盐，mp＞218℃(dec.)；IR(KBr.cm-1)：3034，2945，2851，2789，2744，2697，2631，2563，1578，1502，1384，1359，1329，1304，1211，1156，1016，996；1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.74(d，J＝13.0Hz，2H)，1.86(d，J＝13.5Hz，J＝2.5Hz，1H)，1.95(m，1H)，1.96(s，4H)，1.98(m，2H)，2.35(br，2H)，4.28(br，1H)，4.86(br，active-H).
实施例86的制备
向100ml烧瓶加苄基-2-氧代金刚烷盐酸盐(280mg，1.00mmol)，碳酸钾(690mg，5.00mmol)，苄氯(0.14ml，1.25mmol)，碘化钠(50mg，0.33mmol)和乙腈10ml，回流18h，冷却到室温，加入二氯甲烷20ml，过滤，减压浓缩，粗产物乙酸乙酯重结晶得目标产物，mp 155-157℃；IR(KBr.cm-1)：2932，2922，2851，1600，1493，1449，1382，1321，1198，1158，1122，986；1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.54(d，J＝12.5Hz，2H)，1.59(d，J＝12.0Hz，2H)，1.72(d，J＝12.5Hz，1H)，1.76(br，J＝12.5Hz，1H)，1.90(d，J＝12.5Hz，2H)，2.14(d，J＝12.0Hz，2H)，2.18(br，2H)，4.01(s，4H)，4.21(br，1H)，4.86(br，active-H)，7.12(t，J＝7.5Hz，2H)，7.20(t，J＝7.5Hz，4H)，7.30(d，J＝7.5Hz，4H).
实施例87的制备
向100ml烧瓶加羟基氧代金刚烷(10.5g，62.5mmol)，无水肼(68.5ml，98％aq solution，1.38mol)，浓盐酸(2.2ml)，回流18h，反应混合物冰盐浴冷却，产生沉淀，过滤，甲醇/乙醚重结晶得目标产物盐酸盐，mp181-183℃；IR(KBr.cm-1)：3180，2923，2681，1690，1611，1528，1509，1497，1383，1106，1077，943，839；1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.16(s，3H)，1.60(d，J＝13.5Hz，2H)，1.63(m，2H)，1.66(m，J＝12.5Hz，2H)，1.74(d，J＝12.5Hz，2H)，1.79(m，2H)，2.31(m，2H)，4.86(s，active-H).
实施例88的制备
向500ml烧瓶加氧代金刚烷肼盐酸盐(6.70g，30.6mmol)，二氧化铂(20mg)和无水乙醇200ml，室温氢解反应4天，减压浓缩溶剂，甲醇重结晶得产物盐酸盐，mp 268-269℃；IR(KBr.cm-1)：2966，2924，2852，1582，1516，1379，1235，1060，1038，1005；1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.18(s，3H)，1.66(d，J＝14.0Hz，2H)，1.70(d，J＝14.0Hz，2H)，1.81(m，2H)，1.85(d，J＝11.5Hz，2H)，1.90(dd，J＝11.5Hz，J＝2.5Hz，2H)，2.38(b，2H)，4.86(s，active-H).
实施例89的制备
向100ml烧瓶加甲基氧代金刚烷胺(410mg，2.45mmol)和乙醚8ml，冷却到0℃，滴加37％甲醛水溶液(4.85ml，61mmol)和甲酸(3.8ml，98mmol)的混合液，80℃反应10h，滴加5N氢氧化钠水溶液5ml，有机相减压浓缩后，甲醇-乙醚重结晶得目标产物盐酸盐，mp 174-175℃；IR(KBr.cm-1)：2963，2856，2556，2458，1488，1450，1410，1240，1033，1021，916；1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.22(s，3H)，1.69(m，2H)，1.71(m，2H)，1.82(m，2H)，1.85(d，J＝11.0Hz，2H)，2.05(dd，J＝11.0Hz，J＝2.0Hz，2H)，2.46(m，2H)，2.83(s，6H).
实施例90的制备
向100ml烧瓶加氨基氧代金刚烷盐酸盐(350mg，1.60mmol)，甲醇20ml，氰基硼氢化钠(95％，200mg，3.20mmol)，冰乙酸(0.6ml)，乙醛(0.56ml，9.6mmol)室温搅拌16h，减压蒸发除去溶剂，加入水30ml，碳酸氢钠饱和溶液碱化乙酸乙酯萃取(3×15ml)，合并的有机相，减压浓缩，重结晶得目标产物盐酸盐；IR(KBr.cm-1)：2972，2933，2855，2645，2579，2484，1458，1446，1377，1033，1014，975，949；1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.93(t，J＝7.5Hz，3H)，1.38(t，J＝7.5Hz，6H)，1.53(q，J＝7.5Hz，2H)，1.64(d，J＝13.0Hz，2H)，1.75(d，J＝13.0Hz，2H)，1.82(m，1H)，1.85(m，1H)，1.94(d，J＝12.5Hz，2H)，2.09(d，J＝12.5Hz，2H)，2.47(t，J＝2.5Hz，2H)，3.06(b，2H)，3.59(b，2H).
实施例91的制备
向100ml烧瓶加氨基氧代金刚烷盐酸盐(400mg，1.84mmol)，甲醇10ml，氰基硼氢化钠(95％，393mg，5.93mmol)，乙酸(0.3ml)，苯甲醛(0.42ml，4.12mmol)，混合物室温搅拌16h，减压蒸发除去溶剂，加入水30ml，混合物用1N氢氧化钠碱化，乙酸乙酯萃取(4×15ml)，合并的有机相，减压浓缩，重结晶得目标产物盐酸盐，mp 213-214℃；IR(KBr.cm-1)：2922，2851，2725，2656，2619，2414，1566，1463，1056，1042，1007，988，749，690；1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，1.56(q，J＝7.5Hz，2H)，1.67(d，J＝12.5Hz，2H)，1.77(d，J＝12.5Hz，2H)，1.87(b，2H)，1.98(d，J＝11.5Hz，2H)，2.04(d，J＝11.5Hz，2H)，2.46(m，2H)，4.25(s，2H)，4.86(s，active-H)，7.42-7.50(m，5H).
实施例92的制备
向100ml烧瓶加苄基氧代金刚烷胺(90mg，0.29mmol)，乙腈10ml，37％甲醛水溶液(0.23ml，0.29mmol)和氰基硼氢化钠(95％，55mg，0.83mmol)，冰乙酸0.2ml，混合物室温搅拌16h，减压蒸发除去溶剂，加入1N NaOH(15ml)，二氯甲烷萃取(5×10ml)，合并的有机相水洗两次(2×10ml)，减压浓缩除去溶剂得到产物胺，重结晶得目标产物盐酸盐，mp 165-166℃；IR(KBr.cm-1)：2969，2921，2853，2472，2353，1458，1033，1024，972，938，750，702；1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H)，1.60(q，J＝7.5Hz，2H)，1.69(d，J＝12.5Hz，2H)，1.77-1.84(b，2H)，1.87(m，1H)，1.89(m，1H)，1.94-2.08(b，2H)，2.14-2.25(b，2H)，2.53(b，2H)，2.71(s，3H)，3.93(b，1H，J＝8.0Hz)，4.85(m，1H)，4.86(s，active-H)，7.50(m，5H).
实施例93的制备
向250ml烧瓶加苄基甲基氧代金刚烷胺(390mg，1.21mmol)和10％Pd/C(10mg)，无水乙醇80ml，在38个大气压下100℃反应24h，将反应混合物过滤，合并乙醇相，减压除去溶剂，重结晶得目标产物盐酸盐，mp155-156℃；IR(KBr.cm-1)：2968，2931，2848，2706，2592，1561，1474，1118，1068，1057，1028，991，972；1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.92(t，J＝7.5Hz，3H)，1.50(q，J＝7.5Hz，2H)，1.63(d，J＝12.5Hz，2H)，1.72(d，J＝12.5Hz，2H)，1.84(s，2H)，1.87(d，J＝13.0Hz，2H)，1.91(d，J＝13.0Hz，2H)，2.43(br，2H)，2.63(s，3H).
实施例94的制备
将2-(3，5-双[(特丁二甲基硅基)氧基)]环己基)乙醛溶解在0.5N的盐酸14ml中，室温搅拌反应2.5h，反应完毕，用正戊烷萃取(3×40ml)，无水硫酸镁干燥后减压蒸发除去溶剂，硅胶柱层析分离得目标产物，mp 210-212℃；IR(CCl4.cm-1)：3020，2900；1H-NMR(300MHz CDCl3)：δ1.40-2.70(m，9H)，4.19(m，2H)，5.11(m，1H).
实施例95的制备
在圆底烧瓶中加入肌醇10.80g(60mmol)，原甲酸乙酯15ml，对甲苯磺酸1g，100℃反应1h，将反应混合物冷却到室温，加入三乙胺4ml，减压浓缩得到糖浆状液体，将其溶解在吡啶60ml中，滴加苄氯(18.8g，133mmol)，室温搅拌18h，减压蒸发除去吡啶，剩余物溶解在氯仿中，减压浓缩经重结晶得到目标产物，mp 164-165℃；IR(KBr，cm-1)：3318，2921，2841，1642，1586，1498，1450，1265，1216，1154.
实施例96的制备
于125ml的烧瓶加外消旋的三氧金刚烷(1.000g，2.008mmol)，DMAP(0.050g)，(1S)-(K)-莰烷酰氯(0.566g，2.614mmol)和吡啶10ml，80℃反应10h，反应混合物冷却到室温，减压蒸发除去吡啶，粗产物溶于二氯甲烷经过柱层析分离得到产物A和B；化合物A，IR(KBr，cm-1)：1788，1768；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.83(d，J＝10.0Hz，2H)，7.78(d，J＝10.0Hz，2H)，7.43(d，J＝10.0Hz，2H)，7.39(d，J＝10.0Hz，2H)，5.50(s，1H)，5.48-5.45(m，1H)，5.10-5.05(m，1H)，4.74(d，J＝2.0Hz，1H)，4.52-4.48(m，1H)，4.23-4.20(m，1H)，4.07-4.03(m，1H)，2.48(s，3H)，2.45(s，3H)，2.45-2.40(m，1H)，2.05-1.90(m，2H)，1.73-1.65(m，1H)，1.15(s，3H)，1.07(s，3H)，0.95(s，3H).
化合物B，IR(KBr，cm-1)：1776；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.83(d，J＝10.0Hz，2H)，7.73(d，J＝10.0Hz，2H)，7.50-7.40(m，4H)，5.65-5.55(m，1H)，5.48(d，J＝5.0Hz，1H)，5.00-4.93(m，1H)，4.90-4.85(m，1H)，4.40-4.30(m，2H)，4.15-4.05(m，1H)，2.48(s，6H)，2.55-2.40(m，1H)，2.12-2.05(m，1H)，2.05-1.90(m，1H)，1.80-1.70(m，1H)，1.15(s，3H)，1.10(s，3H)，0.98(s，3H)；
实施例97的制备
于250ml烧瓶中加吡哆醛盐酸盐20.81g(102.2mmol)，间苯三酚12.89g(102.2mmol)和90％乙醇9ml，回流10min，加入碳酸氢钠8.59g(102.2mmol)，回流10min后产生亮黄色结晶，混合物继续搅拌回流5min，慢慢冷却到室温，-18℃保温4h，过滤，滤饼用65ml水洗涤，干燥得黄色粉末产物，用于下步反应.
吡啶间苯三酚产物28.1g(102.1mmol)悬浮在100ml的5M盐酸中(500mmol HCl)，回流反应15min，升温到170-180℃，却到室温12h，将析出的深黄色固体过滤，400ml水洗涤，干燥得棕黑色目标产物；IR(KBr，cm-1)：3350，2900，2825，1590，1520，1430，1395，1270，1210，1110，1065，1020，900，820，740；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.50(s，3H)，3.32(s，6H)，4.85(m，2H)，5.90(m，1H)，8.11(s，1H).
实施例98的制备
于250ml烧瓶中加2-苯甲酰基-1，3-二氯丙烷(1.085g；5mmol)，乙腈10ml，4-(哌啶-1-基)-1-对甲苯磺酰基-1，2，3，6-四氢吡啶(1.53g，5mmol)，三乙胺(0.606g，6mmol)及乙腈20ml，反应2h后加入10ml水，搅拌1h，减压蒸发除去溶剂，氯仿萃取，蒸发除去溶剂后得目标产物，m.p.(EtOAc/cyclohexane)183-185℃；IR(CHCl3.cm-1)：1725，1685，1360，1170；1H-NMR(100MHz，CDCl3)：δ7.73(d，J＝7.5Hz，2H)，7.43(d，J＝7.5Hz，2H)，7.50-7.98(m，5H)，3.30-3.45(m，5H)，2.34(s，3H)，1.72-2.45(m，6H).
实施例99的制备
于250ml烧瓶中加7-苯甲酰基-3-对甲苯磺酰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-酮(795m，2mmol)，四氢呋喃20ml，氢化锂铝(152mg，4mmol)的四氢呋喃溶液，50℃搅拌4h，滴加乙酸乙酯和硫酸钠溶液，过滤，减压浓缩蒸发除去溶剂，减压蒸发除去溶解得目标产物，(两种异构体混合物＝60∶40)；IR(CHCl3.cm-1)：3500，1360，1160；1H-NMR(100MHz，CDCl3)：δ4.32(J＝8Hz，0.6H)，4.20(J＝7Hz，0.4H)，3.70(b，0.4H)，3.65(4a，1.2H)，3.45(4a，0.6H)，3.40(4b，0.8H).
实施例100的制备
于250ml烧瓶中加7-(羟基(苯基)甲基)-3-对甲苯磺酰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-醇异构体的混合物(460mg，1.14mmol)，浓盐酸20ml和冰乙酸20ml的混合液，回流5h，减压除去溶剂，氯仿萃取，减压除去溶剂得油状目标产物；IR(CHCl3.cm-1)：3400，1600；1H-NMR(100MHz，CDCl3)：δ4.10(s，80％，H25a)，4.00(t，80％，H6 5a)，3.30(AB，H9)，3.00(AB，H8)；碳酸银/硅藻土(3g，5mmol)悬浮在50ml的二甲苯中，加入上述羟基化合物(70mg，0.3mmol)加热回流反应10min，溶液变成黑色，过滤，滤液减压蒸发干得到目标产物，m.p.(cyclohexane)114-115℃；IR(CHCl3.cm-1)：1700；1H-NMR(100MHz，CDCl3)：δ7.45(5H，C6H5)，4.30(s，H2)，3.50(m，3H)；2.90(m，1H).
实施例101的制备
于250ml烧瓶中加4-(哌啶-1-基)-1-对甲苯磺酰基-1，2，3，6-四氢吡啶24.5g(0.08mol)，乙腈200ml，加热回流，滴加溴甲基丙烯酸乙酯15.4g(0.08mole)的乙醇200ml溶液，回流5h，减压蒸发除去溶剂，加入水和乙醇各50ml，溶液搅拌1h，减压蒸发除去乙醇得30.2g粗产物，乙酸乙酯重结晶得目标产物，mp.156-159℃；IR(KBr.cm-1)：1710，1720，1160，1340；1H-NMR(100MHz，CDCl3)：δ7.74(d，J＝7.5Hz，2H)，7.40(d，J＝7.5Hz，2H)，4.13(q，J＝8Hz，2H)，3.45(d，J＝7Hz，4H)，2.63(t，J＝7Hz，1H)，2.34(s，3H)，1.95-2.48(m，6H)，1.29(t，J＝8Hz，3H).
实施例102的制备
于500ml烧瓶中加取酮-酯58.4g(0.16mol)，乙二硫醇20ml和氯仿200ml，三氟化硼乙醚溶液15ml，混合物在室温搅拌1h，反应混合物依次用冷的1N NaOH溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸发除去溶剂，乙酸乙酯重结晶得目标产物，m.p.：190-192℃；IR(cm-1，CDCl3)：1715，2900，2970，1160，1350；1H-NMR(100MHz，CDCl3)：δ7.74(d，J＝7.5Hz，2H)，7.40(d，J＝7.5Hz，2H)，4.13(q，J＝8Hz，2H)，4.04(t，J＝7.1Hz，4H)，3.58(d，J＝7Hz，4H)，2.27(t，J＝7Hz，1H)，2.34(s，3H)，1.65-2.35(m，6H)，1.29(t，J＝8Hz，3H).
实施例103的制备
于500ml烧瓶中加硫醚-酮2.207g(5mmol)，瑞泥Ni22ml，乙醇200ml回流18h，过滤，减压蒸发除去溶剂得到产物经重结晶得目标产物，m.p.：133-134℃，IR(KBr，cm-1)：1720，2870，2929，1160，1340；1H-NMR(100MHz，CDCl3)：δ7.72(d，J＝7.5Hz，2H)，7.38(d，J＝7.5Hz，2H)，4.13(q，J＝8Hz，2H)，3.56(d，J＝7Hz，4H)，2.27(t，J＝7Hz，1H)，2.34(s，3H)，1.35-1.80(m，8H)，1.29(t，J＝8Hz，3H).
实施例104的制备
于250ml烧瓶中加3-对甲苯磺酰基-3-氮杂双环[3，3，1]壬烷-7-羧酸乙酯12.01g(34.2mmol)，四氢呋喃100ml，氢化锂铝2.21g(68.4mmol)的四氢呋喃20ml，70-75℃反应3h，冷却后加入乙酸乙酯，过滤，减压蒸发除去溶剂并用异丙醇-异丙醚重结晶得目标产物，m.p.140-143℃，；IR(KBr，cm-1)：3600，2880，2950，1160，1340；1H-NMR(100MHz，CDCl3)：δ7.74(d，J＝7.5Hz，2H)，7.40(d，J＝7.5Hz，2H)，3.46-3.58(m，6H)，1.52(m，J＝7Hz，1H)，2.34(s，3H)，1.24-2.67(m，8H).
实施例105的制备
于圆底瓶中加巯基乙酸53.25g(699.6mmol)，二氯甲烷300ml和氯化锌19.49g(143.0mmol)，回流24h，将混合物倒入冰水中，加入甲醇使灰白色固体析出，水洗，真空干燥得目标产物；mp 220-3℃；IR(KBr，cm-1)：2966.4，2910.2，2846.9，2713.3，1433.6，1363.3，1342.2，1089.1，1025.8，716.4.1H-NMR(100MHz，CDCl3)：δ2.18(s).
实施例106的制备
于三颈瓶中加入二环庚二烯453g(2.18M)，苯600ml和三苯基膦溴化钴15g，三氟化硼乙醚液4ml，回流12h，冷却的混合物用二氯甲烷650ml稀释，萃取得粗产物在106-107℃(1.5mm)蒸馏得白色固体，m.p.59-63℃，供下步反应用；
上述产物219.0g(0.73M)溶于800ml冰醋酸中(含8.7ml浓盐酸)，加15g氧化铂，氢化，70℃，3h，粗品经蒸馏b.p.105-110℃(1.5mm)得无色液体目标产物。1H-NMR(100MHz，CDCl3)：δ3.68(s，12H)，3.54(m，2H)，2.67(m，2H)，1.41-1.75(m，10H).
实施例107的制备
于三颈瓶中加入溴化铝28g(0.1M)，环己烷100ml和上述化合物159g(0.53M)，回流3h，回收环己烷，二氯甲烷萃取，得粗产物，用正戊烷重结晶得白色晶体并经结构鉴定为目标产物，mp244.0-245.4℃，1H-NMR(100MHz，CDCl3)：δ3.68(s，6H)，2.26(s，6H)，2.22-2.58(m，6H)，1.35-1.59(m，7H).
实施例108-249见表1
表1实施例1-249
Figure BSA00000481003000211
Figure BSA00000481003000231
Figure BSA00000481003000241
Figure BSA00000481003000251
Figure BSA00000481003000261
Figure BSA00000481003000271
Figure BSA00000481003000281
Figure BSA00000481003000291
Figure BSA00000481003000301
Figure BSA00000481003000311
Figure BSA00000481003000321
Figure BSA00000481003000331
Figure BSA00000481003000341
实施例250抗肿瘤制剂
称取8.0g化合物2(指实施例2所制备的化合物，见表1化合物2)，加入二甲基亚砜50ml，搅拌使溶解，溶解后加入500ml1，2-丙二醇和100ml吐温80，搅拌混合均匀，加注射用水至总体积5000ml，用0.22μm滤膜过滤，分装，100℃热压灭菌30min，检漏，全检，包装，即得8mg/5ml(氨瓶)，共1000支。
实施例251体外抗肿瘤实验实例
1材料与方法
(1)细胞系
选用人胰腺癌细胞系Panc-1、人大肠癌细胞系HT-29、人肺癌细胞系NCI-H460和乳腺癌细胞系MCF7；其培养基为DMEM(Gibco BRL)，含10％胎牛血清(Gibco BRL)及2mM L-谷氨酰胺(Gibco BRL)。
(2)测试样品：化合物37、化合物43、化合物47、化合物62和化合物68(见表1实施例化合物)
取上述样品溶解于二甲基亚砜(DMSO，美国Sigma公司产品)，然后用培养基倍比稀释，DMSO在培养基中的终浓℃为0.5％，该浓℃已被证实无细胞毒性，阳性对照药为顺铂(CDDP，昆明贵金属研究所提供，纯℃＞96％)，用培养基倍比稀释。
(3)方法
细胞经胰蛋白酶消化后，分散成单个细胞，并使其悬浮在含青霉素(25U/ml)和链霉素(25μg/ml)的上述培养基中，将细胞接种于96孔培养板(Corning Incorporated)，在37℃，含5％CO2的空气，相对湿℃100％条件下培养24h后，弃去培养液，加入含一系列浓℃受试物的培养液，每一浓℃设平行孔，培养48h后，弃去含受试物的培养液，代之以含噻哗蓝(MTT，美国Sigma公司产品)培养液，MTT终浓℃为0.5g/L，继续温育4h后加酸化异丙醇溶解液，1h后紫色结晶完全溶解，在SK601型酶标仪(日本国Seikagaku公司产品)检测570nm/630nm的光密℃(OD)，按下式计算细胞存活率：
(实验组OD/对照组OD)×100％；
阳性对照药CDDP与上述受试物同步同样处理。
2结果与结论
对大肠癌细胞抑制作用：化合物68与化合物62对HT-29的半数抑制浓℃(IC50)及其95％可信限分别为1.03(0.93-2.38)μg/ml和3.62(3.23-4.89)μg/ml，这2种受试物的IC50比CDDP的增殖作用强，且显著地小于5-FU的IC50(P＜0.05)，化合物37、化合物47与化合物43的抗增殖作用则相对较弱，IC50及其95％可信限分别为35.62(27.24-54.62)μg/ml、38.33(21.52-46.39)μg/ml和54.12(50.17-66.8)μg/ml，CDDP的IC50及其95％可信限为3.69(3.22-5.96)μg/ml，5-氟脲嘧啶(5-FU)的IC50及其可信限为14.36(13.08-15.96)μg/ml。
对乳腺癌细胞抑制作用：5种受试物化合物68、化合物62、化合物37、化合物47和化合物43对乳腺癌MCF7细胞的IC50及95％可信限分别为2.28(2.01-2.59)、6.94(5.02-8.82)、19.26(16.98-21.54)、56.32(45.28-67.42)及44.23(40.20-48.22)，阳性对照药CDDP的IC50及95％可信限为3.92(3.05-4.79)μg/ml，NCI-H460细胞对化合物68敏感，这种受试物的IC50(P＜0.05)。
对胰腺癌细胞抑制作用：5种受试物对Panc-1的抗增殖作用各不相同，化合物68、化合物62、化合物37、化合物47和化合物43对Panc-1的半数抑制浓℃(IC50)及其95％可信限分别为3.4(2.03-4.77)μg/ml、3.26(2.08-4.48)μg/ml、5.23(4.28-6.18)μg/ml、17.6(12.42-22.75)μg/ml和26.8(17.63-35.97)μg/ml，从上述结果可以看出，化合物62的抗增殖作用较强，其IC50相当于5-FU的IC50，但比CDDP的增殖作用稍弱，CDDP的IC50及95％可信限为2.17(1.91-2.44)μg/ml；5-FU的IC50及95％可信限为3.33(2.2-4.46)μg/ml，
对肺癌细胞抑制作用：5种受试物对HT-29的抗增殖作用较强，阳性对照药CDDP的IC50及95％可信限为5.40(4.04-6.76)μg/ml，受试物化合物68、化合物62、化合物37、化合物47和化合物43对NCI-H460细胞的IC50及95％可信限分别为3.38(2.80-3.96)、4.89(4.20-5.58)、7.73(5.95-9.51)、17.25(10.58-23.92)和13.65(10.12-17.18)μg/ml，NCI-H460细胞对化合物9、化合物22较敏感，
本试验受试化合物为化合物37、化合物43、化合物47、化合物62和化合物68，筛选细胞株为大肠癌HT-29，胰腺癌Panc-1，肺癌NCI-H460，乳腺癌细胞系MCF7，经过两次试验，结果重复性很好，试验结果表明，大肠癌、乳腺癌细胞对此次化合物敏感性好，其中化合物68与化合物62活性为最高，IC50与阳性药物顺铂相似，对大肠活性超过5-FU，对胰腺癌Panc-1也表现一定的活性，其中化合物62的活性强于5-FU，
体外抗癌细胞结果参见表2
表2 5种化合物对四种癌细胞的抑制作用(IC50，μg/ml)
实施例252.体内抗肿瘤实验实例
1.材料
测试样品：化合物1，化合物7，化合物8，化合物9，化合物10，化合物11，化合物15，化合物16，化合物27，化合物29，化合物30，化合物32，化合物34，化合物35，化合物36，化合物37，化合物38，化合物41，化合物42，化合物43，化合物44，化合物47，化合物49，化合物50，化合物51，化合物53，化合物54，化合物55，化合物56，化合物57，化合物58，化合物59，化合物60，化合物61，化合物62，化合物64，化合物65，化合物66，化合物67，化合物68，化合物69，化合物70，化合物71，化合物73，化合物74，化合物75，化合物76，化合物78，化合物87，化合物88，化合物91，化合物93，化合物94，化合物97，化合物98，化合物100，化合物105和化合物107(见实施例表1化合物)。
试验动物：昆明种健康小鼠，体重19～21g，雌雄各半分组，每组10只，由北京军事医学科学院药物研究所动物中心提供。
瘤株：小鼠肉瘤S180为腹水型传代，来源于北京军事医学科学院药物研究所。
2.方法
肿瘤动物模型的制备：无菌吸取生7天的肉瘤S180传代小鼠腹水，用生理盐水分别稀释成密℃为4×107cell·ml-1的肿瘤细胞悬液，每只小鼠0.2ml接种于右前肢腋窝皮下，接种后7天，在造模小鼠右腋下长出大小较为一致的肿瘤，即为造模成功，为保证接种细胞的活力，实验过程中，将细胞悬液置于含冰的烧杯中，整个造模过程于230min内完成。
将接种后24h的小鼠随机分组，模型对照组、阳性药环磷酰胺(CTX)对照组25mg/kg、五氟尿嘧啶(5-FU)15mg/kg；各化合物剂量见表3，各组动物每日给药1次，连续给药7天，停药次日处死瘤鼠，剥取瘤块，称量小鼠及瘤块重量，计算抑瘤率及体重变化情况。
3.结果：与空白组比较当p＜0.05为有显著性差异，化合物7、化合物8和化合物9、化合物11、化合物16、化合物68和化合物107具有显著性差异，试验结果见表3及附图。
表3 11种化合物对肉瘤S180生长的抑制作用(
Figure BSA00000481003000362
n＝16)
  空白对照   -   2.02±0.37   -
  CTX   15   iv   1.21±0.88   44.5
化合物1 10 ip 1.24±0.31 41.34
  化合物7   10   iv   0.75±0.51   53.33＊＊
  化合物8   20   iv   0.59±0.35   52.98＊＊
化合物9 8 ip 0.96±0.60 58＊＊
  化合物10   50   iv   1.53±0.34   42.11
化合物11 80 ip 1.11±0.33 54＊＊
  化合物15   25   iv   0.86±0.47   32.08
  化合物16   10   iv   0.55±0.44   52.9＊＊
化合物27 16 ip 1.43±0.72 10.75
化合物29 50 ip 1.66±0.13 32
化合物30 100 ip 1.76±1.11 37.61
  化合物32   100   iv   1.18±0.30   33.03
  化合物34   12.5   iv   1.54±0.47   41.69
化合物35 100 ip 1.47±0.26 40.56
化合物36 50 ip 1.63±0.86 32
  化合物37   100   iv   1.54±0.35   44.75
化合物38 100 ip 1.63±0.69 32
化合物41 400 ip 1.98±0.11 26.1
  化合物42   50   iv   1.56±0.47   32.12
  化合物43   25   iv   1.96±0.40   24.19
  化合物44   2   iv   1.48±0.77   35
  化合物47   10   iv   1.51±0.32   34.72
  化合物49   50   iv   1.54±.033   34.35
化合物50 150 ip 1.54±0.42 47
化合物51 100 ip 1.44±0.39 44.81＊
  化合物53   40   iv   1.46±0.50   40.46
  化合物54   100   iv   1.95±0.33   24.87
化合物55 100 ip 1.57±0.49 32
化合物56 10 ip 1.43±0.76 41
化合物57 40 ip 1.84±0.45 30.46
化合物58 400 ip 2.55±0.37 28.2
化合物59 60 ip 1.99±0.70 23
化合物60 60 ip 2.74±0.27 25
化合物61 100 ip 1.83±0.58 34
化合物62 10 ip 0.32±0.24 49.71＊
化合物64 8 ip 0.42±0.24 42.92
  化合物65   45   iv   0.43±0.24   41.61
化合物66 120 ip 2.65±0.59 36
化合物67 50 ip 1.31±0.31 51.67＊
  化合物68   70   iv   1.24±0.73   54＊＊
化合物69 200 ip 1.69±0.63 28
  化合物70   10   iv   1.36±0.75   40
  化合物71   200   iv   2.48±0.37   11.47
化合物73 25 ip 0.69±0.60 33.28
化合物74 100 ip 2.08±0.63 20
化合物75 200 ip 1.74±0.59 30
  化合物76   30   iv   0.86±0.48   34.35
化合物78 60 ip 1.25±0.33 38.68
化合物87 120 ip 1.07±0.71 35.15
  化合物88   20   iv   1.04±0.70   38.79
化合物91 80 ip 0.97±0.51 41.12
化合物93 80 ip 0.70±0.32 35.19
  化合物94   15   iv   1.34±0.48   25.56
  化合物97   15   iv   0.95±0.25   32.02
化合物98 100 ip 0.64±0.19 40.74
  化合物100   30   iv   1.26±0.56   38.11
  化合物105   8   iv   0.82±0.32   40.25
化合物107 60 ip 0.45±0.19 49.33＊
＊p＜0.05，与Control组比显著性差异；＊＊p＜0.01，与Control组比非常显著性差异
如表3和附图所示，各化合物实验组与空白组、环磷酰胺阳性对照组肿瘤解剖后对比照片(昆明种小白鼠接种S180给药7天)，实验组于小鼠腋下接种S180肿瘤细胞，给药并观察7天，通过测量小鼠腋下肿瘤重量的办法，比较样品组与阳性对照组(环磷酰胺)抑瘤率，其中抑瘤率达到40％以上均可以认为样品对肿瘤细胞有抑制作用，与阳性对照组(环磷酰胺)比较，抑瘤率明显好于阳性对照组，试验结果表明：化合物1、7、8、9、10、11、16、34、35、37、50、51、53、56、62、64、65、67、68、70、91、98、105和107抑瘤率均超过40％，化合物7、8、9、11、16、37、50、67、68和107抑瘤率均好于阳性对照组。

Claims (9)

1.本发明的目的是提供一种含有金刚烷基或和金刚烷类似结构基形成的链状化合物、立体异构体、前药、药用盐、复盐或和溶剂化的化合物具有下列结构通式I，
Figure FSA00000481002900011
其特征是：S，P，T中三种结构的组成形式可为三种结构组合或两种结构组合独立存在，形成S-P-T、S-T-P、T-S-P、P-T或S-T结构通式；所述S-P-T、S-T-P、T-S-P、P-T或S-T为独立任意取代的S、P或和T形成碳碳键或和碳杂键相连接，形成醚、酯、酰胺、醇、醛、酮、胺、缩醛、缩酮、肟或和腙基结构；
其中S为独立的任意取代的环状结构基、P为独立的任意取代的可连接S或和T的功能结构基、T为独立的任意取代的金刚烷基或和金刚烷类似结构基；
所述S独立的任意取代的环状结构基为独立的任意取代的或和稠合的、饱和或不饱和、单环基、双稠环基、三稠环基、四稠环基、多稠环基、稠环基或桥环基、小环基、中环基或和大环基；所述环状基为独立的任意取代的C3-30脂环基、芳环基、脂杂环基或和芳杂环基；单环，双环具有下列结构通式I，II，III，IV，其中A环为独立的任意取代的C3-18元脂环基，芳香环基，脂杂环基或和杂芳香环基；B环为独立的任意取代的C3-18元脂环基，芳香环基，脂杂环基或和杂芳香环基；A环与B环直接稠合或以桥环形式稠合；
Figure FSA00000481002900012
所述P独立的任意取代的可连接T或和S的功能结构基为独立的任意取代的C0-12链状或C0-18链状或和环状脂肪基、芳环基、脂杂环基或和芳杂环基，介于S和T之间，分别与两侧S和T形成碳碳键或和碳杂键相连接，形成独立的任意取代的醚、酯、酰胺、醇、醛、酮、胺、缩醛、缩酮、肟或和腙基结构，并使S与T间隔一定距离，其间隔为C0-12链状或C0-18链状或环状脂肪基、芳环基、脂杂环基或和芳杂环基，
所述T独立的任意取代的金刚烷基或和金刚烷类似结构基为独立的任意取代的C3-30单环基，双环基，聚环基，桥环基，笼环基，金刚烷环基、稠和金刚烷基或和钻石环基；为独立的任意取代的含氧、硫、氮或和膦的单杂环基，双杂环基，或聚杂环基，为桥杂环基，笼杂环基，金刚烷杂环基或和钻石杂环基；为独立的任意一取代、二取代、三取代、四取代或多取代；为独立的任意芳香环或和芳香杂环取代或稠合的上述脂环衍生物和类似物基；为独立的任意取代的单金刚烷、双金刚烷、多金刚烷、开环金刚烷、聚金刚烷或和笼状金刚烷类似物，具有下列结构通式V，VI，VII，VIII，IX，X，
Figure FSA00000481002900013
2.根据权利要求1所述一种含有金刚烷基或和金刚烷类似结构基形成的链状化合物，所述的S-P-T通式中的S通式，
所述虚线部分为独立的或与实线组合的任意取代的双键、单键或和含氧、硫、氮的杂环基；
所述X1、X2、X3、X4在权利要求1的通式中可为同时多取代或单取代，可为相同定义或相互独立的不同定义取代基，为碳、氧、硫、氮、磷或和硒等杂原子，为独立的任意取代的双键、单键或和含氧、硫、氮的杂环基，n＝0-6，为独立的任意取代的C＝O、C＝S或C＝NH，C＝Rb-Ra，CHOH，CHORb，或和CHb，其中Rb为独立的任意取代的含C、N、P原子，Ra为H、H2、独立的任意取代的直链、支链烷烃基或和含有取代基的烷烃基、1-10个碳的独立的任意取代的饱和脂肪烃基、1-4个独立的任意取代的双键、1-4个独立的任意取代的三键、独立的任意取代的饱和或和不饱和脂环基、芳香基或杂环、其中含羟基、卤素基，氧取代基、氮取代基、硫取代基、磷取代基；
所述A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7或和A8是独立的任意取代的含有氢、卤素、氧、硫、氮或和磷原子形成碳氢键、碳碳键或和碳杂键的脂肪基、芳香基、脂环基、杂环基、脂杂环基或和芳香杂环基，独立的任意取代的含糖基、羟基、氨基酸基、磷酸氧基、酰氧基、磷酸基、磺酸氧基、烷氧基、芳香氧基、杂环氧基、氧基之一或和其组合；其中所述糖基苷键以C-C或和C-杂原子键连接；含取代氧基、氧、硫、氮或和磷的取代基；包括1-8个独立的任意取代糖基或和独立的任意取代糖基，其糖基为独立的任意取代的三碳糖、四碳糖、五碳糖、六碳糖，七碳糖、单糖、二糖、三糖或和多糖基；所述取代氧基为独立的任意取代的酰氧基、1-4个膦酰氧基、烷氧基、芳氧基或和杂环氧基；所述取代基为含有氧、硫、氮或和磷原子，独立的任意取代的不饱和或饱和C1-10烷基、1-4个双键或三键的不饱和脂肪烃基、饱和或不饱和C3-10脂环基、非脂环基、芳香基或和杂环基，以及引入氧、硫、氮或磷原子的3-10个独立的任意取代的碳链烃基、芳环、多环、脂肪杂环、芳杂环或和稠杂环之一或其组合，
3.根据权利要求1所述的一种含有金刚烷基或和金刚烷类似结构基形成的链状化合物，其特征是：形成S-P-T时，成为独立的任意取代的化合物：7-(1-金刚烷-1-基胺基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈，N-(金刚烷-1-基)-2-(5-硝基-1，3-二氧代异吲哚-2-基)乙酰胺，N-(金刚烷-1-基)-2-(5-氨基-1，3-二氧代异吲哚-2-基)乙酰胺，N-(金刚烷-1-基)-2-(1，3-二氧代六氢-1H-4，7-环氧异吲哚-2(3H)-基)丙酰胺，N-(1-氮杂金刚烷-3-基)-2-(1，3-二氧代六氢-1H-4，7-环氧异吲哚-2(3H)-基)丙酰胺，N-(1-氮杂金刚烷-3-基)-2-(1，3-二氧代-3a，4，7，7a-氢-1H-4，7-环氧异吲哚-2(3H)-yl)乙酰胺，N-(1-氮杂金刚烷-3-基)-2-(5-羟基-1，3-二氧代六氢-1H-4，7-环氧异吲哚-2-(3H)基)乙酰胺，N-(1-氮杂金刚烷-3-基)-2-(5-硝基-1，3-二氧代异吲哚-2-基)乙酰胺，N-(1-氮杂-3-基)-2-(5-氨基-1，3-二氧代异吲哚-2-基)乙酰胺，N-(金刚烷-1-基)-5-氯-3-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，N-(金刚烷-1-基)-2-(4，5-二苯基-1H-咪唑-1-基)乙酰胺，金刚烷-1-甲酸2-(2-(4，5-二苯基-1H-咪唑-1-基))乙酰胺基乙酯，N-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基)金刚烷-1-甲酰胺，N-1-金刚烷基-3-(2，4-二氯苯基)-2，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-酰胺，N-(6-氰基-3-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)金刚烷-1-酰胺，N-(2-((8-氧代-8H-酞嗪并[1，2-b]喹啉-5-基)氨基)乙基)金刚烷-1-酰胺，N-(金刚烷-1-基)-3-(2，4-二氯苯基)-2，6-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，N-(金刚烷-1-基)-2-(2-(二甲氨基)乙氧基)乙酰胺，N-(金刚烷-1-基)-4-((3，4，5-三氢-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酰胺，N-(金刚烷-1-基)-2-氨基丙胺三氟乙酸酯，N-(金刚烷-1-基)-2-(1，3-二氧代六氢-1H-4，7-环氧异吲哚-2(3H)-基)丙酰胺，N-(金刚烷-1-基)-2-(5，6-二溴-1，3-二氧代六氢-1H-4，7-环氧异吲哚-2(3H)-基)丙酰胺，N-(金刚烷-1-基)-2-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)丙酰胺，N-(金刚烷-1-基)-2-(5-硝基-1，3-二氧代异吲哚-2-基)丙酰胺，N-(金刚烷-1-基)-2-(5-氨基-1，3-二氧代异吲哚-2-基)丙酰胺，金刚-1，3-二醇，3-羟基金刚烷-1-基2-氯-5-硝基苯甲酸，1-氮杂-4-羟基金刚烷，1-氮杂-4-亚甲基金刚烷，1-氮杂金刚烷-4-乙腈，1-氮杂金刚烷-4-甲酸，1-氮杂金刚烷-4-乙胺，1-氮杂金刚烷-2-甲酸乙酯，1-氮杂金刚烷-4-基乙醇，3，5，7-三硝基-1-氮杂金刚烷，3，5，7-三氨基-1-氮杂金刚烷，3，5，7-三溴-1-氮杂金刚烷，3，5，7-三烯丙基-1-氮杂金刚烷-4，6，10-三酮，3，5，7-三甲基-1-氮杂金刚烷-4，6-二酮，1-硼杂金刚烷四氢呋喃，1-氮杂金刚烷-1-氧化物，1-氮杂金刚烷-4-硫酮，2-氧杂金刚烷-4-酮，2-氧杂金刚烷-4-醇，1-羟基-2-氧杂金刚-6-酮，6-氨基-2-氧杂金刚烷-1-醇，2-氧杂金刚烷-1-醇，3，5，7-三甲基-1-氮杂金刚烷-4，6，10-三酮，N-苯甲酰-4-羟基-2-氮杂金刚烷，2-苄基-2-氮杂金刚烷-4-醇，2-氮杂金刚烷-4-醇，对甲苯磺酸(N-苯甲酰基-2-氮杂金刚烷-4-醇基)酯，2-苯甲酰基-2-氮杂金刚-4-酮，1-氮杂金刚烷-4-酮，1-氮杂金刚烷-4-酮肟，1-氮杂金刚烷-4-胺，2-氮杂金刚烷-1-醇，1-氯-2-氮杂金刚烷，2-氮杂金刚烷，2-(氮杂金刚烷-2-基)乙醇，2-(2-氯乙基)-2-氮杂金刚烷，5，7-双(3，4，5-三甲氧苯基)-1，3-二氮杂金刚烷-6-酮，5，7-双(4-羟基-3-硝基苯基)-1，3-氮杂金刚烷-6-酮，5，7-双(4-(3-羟基-4-硝基苯氧基)苯基)-1，3-二氮杂金刚烷-6-酮，5，7-双(3-羟基-4-硝基苯氧基)-1，3-二氮杂金刚烷-6-酮，7-硝基-1，3，5-三氮杂金刚烷，1，3，5-三氮杂金刚烷-7-胺，N-戊基-1，3，5-三氮杂金刚烷-7-胺，N-((1s，3s，5s)-1，3，5-三氮杂金刚烷-7-基)-2-(5-氨基-3-羟基-1-氧杂六氢-1H-4，7-环氧异吲哚-2(3H)-基)乙酰胺，7-(哌啶-1-基)-1，3，5-三氮金刚烷，3-(羟甲基)-2-氧杂金刚烷-1-醇，3-甲基-2-氧杂螺环[金刚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环基]-1-醇，1-羟基-3-甲基-2-氧杂金刚烷-6-酮，Z-1-羟基-3-甲基-2-氧杂金刚烷-6-酮肟，5-氨基-3-甲基-2-氧杂金刚烷-1-醇，2-氧杂金刚烷-5-醇，5，7-二乙酰氧基-2-氧杂金刚烷，2-氧杂金刚烷-5，7-二醇，1-溴-2-氧杂金刚烷，N-苄基(2-氧杂金刚烷-1-基)胺，N-(2-苯乙基)(2-氧杂金刚烷-1-基)胺，N-苄基-N-甲基-2-氧杂金刚烷-1-胺，N-甲基N-(2-苯乙基)(2-氧杂金刚烷-1-基)胺，N-甲基(2-氧杂金刚烷-1-基)胺，(2-氧杂金刚烷-1-基)胺，N，N-二苄基-2-氧杂金刚烷-1-胺，(3-甲基-2-氧杂金刚烷-1-基)肼，(3-Methyl-2-氧杂金刚烷-1-基)胺，N，N-二甲基(3-甲基-2-氧杂金刚烷-1-基)胺，N，N-二乙基(3-乙基-2-氧杂金刚烷-1-基)胺，N-苄基(3-乙基-2-氧杂金刚烷-1-基)胺，N-苄基-N-甲基(3-乙基-2-氧杂金刚烷-1-基)胺，N-甲基(3-乙基-2-氧杂金刚烷-1-基)胺，2，4-二氧杂金刚烷，9-羟基-2，4，10-三氧杂金刚烷-6，8-丙二醇二苯甲酸酯，D-和L-4，7，7-三甲基-3-氧代-2-氧杂二环[2，2，1]庚烷-1-甲酸[-8，9-双(对甲苯磺酸基)-2，4，10-三氧杂金刚烷-6-基]醇酯，L-2，4-二-O-对甲苯磺酸基-6-O-[1S]-莰烷酰氯基-环己六醇基-1，3，5-原甲酸三乙酯，3，5-二羟基-4-((3-羟基-5-(羟甲基)-2-甲基吡啶-4-基)亚甲基)环己基-2，5-二烯酮，3-(3-羟基-5-(羟甲基)-2-甲基吡啶-4-基)-2，4，10-三氧杂金刚烷-1，5，7-三醇，7-苯甲酰基-3-对甲苯磺酰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-酮，7-(羟基(苯基)甲基)-3-对甲苯磺酰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-醇，8-甲基-8-苯基-1-氮杂金刚烷-4-酮，9-氧代-3-对甲苯磺酰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-7-羧酸乙酯，3-对甲苯磺酰基-3-氮杂螺环[双环[3.3.1]壬-9，2′-[1，3]二硫杂环戊基]-7-羧酸乙酯，3-对甲苯磺酰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-7-羧酸乙酯，(3-对甲苯磺酰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)甲醇，1，3，5，7-四甲基-2，4，6，8，9，10-六硫杂金刚烷，十氢-2，8，4，6-(环丁[1，2，3，4]二甲基)萘-2，4，4a，6-四甲酸甲酯，十氢-2，8，4，6-(环丁[1，2，3，4]二甲基)萘-1，11-二甲酸甲酯，N-(1-氮杂金刚烷-3-基)-2-(5-羟基-1，3-二氧代六氢-1H-4，7-环氧异吲哚-2(3H)-基)乙酰胺，N-(1-氮杂金刚烷-3-基)-2-(5-氨基-1，3-二氧代异吲哚林-2-基)乙酰胺，7-(金刚烷-1-基氨基)-2-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈，金刚烷-1-甲酸2-(2-(4，5-二苯基-1H-咪唑-1-基)乙酰胺基)乙基金刚烷-1-羧酸酯，N-(金刚烷-1-基)-2-(1，3-二氧代-1H-4，7-环氧异苯并吲哚-2(3H)-基)丙胺，N-(金刚烷-1-基)-2-(5，6-二溴-1，3-二氧代六氢-1H-4，7-环氧异吲哚-2(3H)-基)丙胺，N-(金刚烷-1-基)-2-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)丙酰胺，N-(金刚烷-1-基)-2-(5-硝基-1，3-二氧代异吲哚-2-基)丙酰胺，3，5，7-三甲基-1-氮杂金刚烷-4，6-二醇，3，5，7-三甲基-1-氮杂金刚烷-4，6-二酮，3，5，7-三甲基-1-氮杂金刚烷-4，6-二醇，1-氮杂金刚烷，1-氧杂金刚烷-4-醇，二环[3.3.1]壬-6-烯-3-醇，1-[3-羟基-5-(羟甲基)-2-甲基-4-吡啶基]-2，8，9-三氧杂金刚烷-3，5，7-三醇，N-(金刚烷-1-基)-2-(N-甲酰基甲酰氨基)乙酰胺，N-(金刚烷-1-基)-2-(2-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙酰胺，N-(金刚烷-1-基)-2-(2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙酰胺，N-(金刚烷-1-基)-2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，N-(金刚烷-1-基)-2-(2-羟基-5-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，N-(金刚烷-1-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，N-(金刚烷-1-基)-2-(5-氨基-3-羟基-1-氧代异吲哚林-2-基)乙酰胺，N-(金刚烷-1-基)-2-(5-氨基-1-氧代异吲哚林-2-基)乙酰胺，N-(金刚烷-1-基)-2-(5-氨基-1，3-二氧代六氢-1H-4，7-环氧异吲哚-2(3H)-基)乙酰胺，N-(金刚烷-1-基)-2-(5-氨基-3-羟基-1-氧代六氢-1H-4，7-环氧异吲哚-2(3H)-基)乙酰胺，N-(金刚烷-1-基)-2-(5-氨基-1-氧代六氢-1H-4，7-环氧异吲哚-2(3H)-基)乙酰胺，(4-羟基-2-氮杂金刚烷-2-基)(苯基)甲酮，1-氮杂金刚烷-4-酮，1-氮杂金刚烷-4-胺，2-(2-氮杂金刚烷-2-基)乙醇，2-氮杂金刚烷-1-醇，1-氯-2-氮杂金刚烷，2-(2-氮杂金刚烷-2-基)乙醇，2-(2-氯乙基)-2-氮杂金刚烷，N-(1-氮杂金刚烷-3-基)-2-(N-甲酰基甲酰胺基)乙酰胺，N-(1-氮杂金刚烷-3-基)-2-(2-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙酰胺，N-(1-氮杂金刚烷-3-基)-2-(2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙酰胺，N-(1-氮杂金刚烷-3-基)-2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，N-(1-氮杂金刚烷-3-基)-2-(2-羟基-5-氧代吡咯-1-基)乙酰胺，N-(1-氮杂金刚烷-3-基)-2-(2-氧代吡咯-1-基)乙酰胺，N-(2-氮杂金刚烷-1-基)-2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙酰胺，N-(2-氮杂金刚烷-1-基)-2-(2-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙酰胺，N-(2-氮杂金刚烷-1-基)-2-(2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙酰胺，N-(2-氮杂金刚烷-1-基)-2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，N-(2-氮杂金刚烷-1-基)-2-(2-羟基-5-氧代吡咯-1-基)乙酰胺，N-(2-氮杂金刚烷-1-基)-2-(2-氧代吡咯-1-基)乙酰胺，N-(1-氮杂金刚烷-3-基)-2-(5-氨基-1，3-二氧代异吲哚林-2-基)乙酰胺，N-(1-氮杂金刚烷-3-基)-2-(5-氨基-3-羟基-1-氧代异吲哚林-2-基)乙酰胺，N-(1-氮杂金刚烷-3-基)-2-(5-氨基-1-氧代异吲哚林-2-基)乙酰胺，N-(1-氮杂金刚烷-3-基)-2-(5-氨基-1，3-二氧代六氢-1H-4，7-环氧异吲哚-2(3H)-基)乙酰胺，N-(1-氮杂金刚烷-3-基)-2-(5-氨基-3-羟基-1-氧代六氢-1H-4，7-环氧异吲哚-2(3H)-基)乙酰胺，N-(1-氮杂金刚烷-3-基)-2-(5-氨基-1-氧代六氢-1H-4，7-环氧异吲哚-2(3H)-基)乙酰胺，N-(2-氮杂金刚烷-1-基)-2-(5-氨基-1，3-二氧代异吲哚林-2-基)乙酰胺，N-(2-氮杂金刚烷-1-基)-2-(5-氨基-3-羟基-1-氧代异吲哚林-2-基)乙酰胺，N-(2-氮杂金刚烷-1-基)-2-(5-氨基-1-氧代异吲哚林-2-基)乙酰胺，N-(2-氮杂金刚烷-1-基)-2-(5-氨基-1，3-二氧代六氢-1H-4，7-环氧异吲哚-2(3H)-基)乙酰胺，N-(2-氮杂金刚烷-1-基)-2-(5-氨基-3-羟基-1-氧代六氢-1H-4，7-环氧异吲哚-2(3H)-基)乙酰胺，N-(2-氮杂金刚烷-1-基)-2-(5-氨基-1-氧代六氢-1H-4，7-环氧异吲哚-2(3H)-基)乙酰胺，5，5′-(1-氮杂金刚烷-4，4-二双(氧基))双(2-硝基苯酚)，双2-羟基-4-((4-(3-羟基-4-硝基苯氧基)-1-氮杂金刚烷-4-基)氧基)苯甲氰，5，5′-(1-氮杂金刚烷-4，4-二双(4，1-苯亚甲基)双(氧基))双(2-硝基苯酚)，5，5′-(1-氮杂金刚烷)-4，4-二双(4，1-苯亚甲基)双(氧基)双(2-氰基苯酚)，5，5′-(1-氮杂金刚烷-3，5-二双(氧基)双(2-硝基)苯酚，5，5′-(1-氮杂金刚烷-3，5-二双(氧基))双(2-氰基)苯酚，5，5′-(1-氮杂金刚烷-3，5-二双(4，1-亚苯基)双(氧基))双(2-硝基)苯酚，5，5′-(1，3-二氮杂金刚烷-6，6-二双(氧基))双(2-硝基)苯酚，5，5′-(1，3-二氮杂金刚烷-6，6-二双(氧基))双(2-氰基)苯酚，5，5′-(1，3-二氮杂金刚烷-6，6-二双(4，1-亚苯基)双(氧基))双(2-硝基)苯酚5，5′-(1，3-二氮杂金刚烷-6，6-二双(4，1-亚苯基)双(氧基))双(2-氰基)苯酚，5，5′-(1，3-二氮杂金刚烷-5，7-二双(氧基))双(2-硝基)苯酚，5，5′-(1，3-二氮杂金刚烷-5，7-二双(氧基))双(2-氰基)苯酚，5，5′-(1，3-二氮杂金刚烷-5，7-二双(4，1-亚苯基)双(氧基))双(2-硝基)苯酚，5，5′-(1，3-二氮杂金刚烷-5，7-二双(4，1-亚苯基)双(氧基))双(2-氰基)苯酚，5，5′-(1，3，5-三氮杂金刚烷-6，6-二双(氧基))双(2-硝基)苯酚，5，5′-(1，3，5-三氮杂金刚烷-6，6-二双(氧基))双(2-氰基)苯酚，5，5′-(1，3，5-三氮杂金刚烷-6，6-二双(4，1-亚苯基)双(氧基))双(2-硝基)苯酚，5，5′-(1，3，5-三氮杂金刚烷-6，6-二双(4，1-亚苯基)双(氧基))双(2-氰基)苯酚，N-(1，3，5-三氮杂金刚烷-7-基)-2-(5-氨基-1，3-二氧代异吲哚林-2-基)乙酰胺，N-(1，3，5-三氮杂金刚烷-7-基)-2-(5-氨基-3-羟基-1-氧代异吲哚林-2-基)乙酰胺，N-(1，3，5-三氮杂金刚烷-7-基)-2-(5-氨基-1-氧代异吲哚林-2-基)乙酰胺，N-(1，3，5-三氮杂金刚烷-7-基)-2-(5-氨基-1，3-二氧代六氢-1H-4，7-环氧异吲哚-2(3H)-基)乙酰胺，N-(1，3，5-三氮杂金刚烷-7-基)-2-(5-氨基-3-羟基-1-氧代六氢-1H-4，7-环氧异吲哚-2(3H)-基)乙酰胺，N-(1，3，5-三氮杂金刚烷-7-基)-2-(5-氨基-1-氧代六氢-1H-4，7-环氧异吲哚-2(3H)-基)乙酰胺，N-(1，3，5-三氮杂金刚烷-7-基)-2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙酰胺，N-(1，3，5-三氮杂金刚烷-7-基)-2-(2-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙酰胺，N-((，3，5-三氮杂金刚烷-7-基)-2-(2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙酰胺，N-(1，3，5-三氮杂金刚烷-7-基)-2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，N-(1，3，5-三氮杂金刚烷-7-基)-2-(2-羟基-5-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，N-(1，3，5-三氮杂金刚烷-7-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，1-羟基-2-氧杂金刚烷-6-酮，3-(羟甲基)-2-氧杂金刚烷-1-醇，5-氨基-2-氧杂金刚烷-1-醇，2-氧杂金刚烷-5，7-二醇，3，5，7-三甲基-1-氮杂金刚烷-4，6，10-三酮，N，N-二苄苯基-2-氧杂金刚烷-1-胺，1-羟基-3-甲基-2-氧杂金刚烷-6-酮，3-(羟甲基)-2-氧杂金刚烷-1-醇，2-氧杂金刚烷-5，7-二醇，1-溴-2-氧杂金刚烷，2-氧杂金刚烷-5-醇，5，5′-(2-氧杂金刚烷-5，7-二醇双(4，1-亚苯基)双(氧基))双(2-硝基)苯酚，5，5′-(2-氧杂金刚烷-5，7-二醇双(4，1-亚苯基)双(氧基))双(2-氰基苯酚)，5，5′-(2-氧杂金刚烷-5，7-二醇双(氧基))双(2-硝基)苯酚5，5′-(2-氧杂金刚烷-5，7-二醇双(氧基))双(2-氰基)苯酚，N-(2-氧杂金刚烷-1-基)-2-(5-氨基-1，3-二氧代异吲哚林-2-基)乙酰胺，N-(2-氧杂金刚烷-1-基)-2-(5-氨基-3-羟基-1-氧代异吲哚林-2-基)乙酰胺，N-(2-氧杂金刚烷-1-基)-2-(5-氨基-1-氧代异吲哚林-2-基)乙酰胺N-(2-氧杂金刚烷-1-基)-2-(5-氨基-1，3-二氧代六氢-1H-4，7-环氧异吲哚-2(3H)-基)乙酰胺，N-(2-氧杂金刚烷-1-基)-2-(5-氨基-3-羟基-1-氧代六氢-1H-4，7-环氧异吲哚-2(3H)-基)乙酰胺N-(2-氧杂金刚烷-1-基)-2-(5-氨基-1-氧代六氢-1H-4，7-环氧异吲哚-2(3H)-基)乙酰胺，N-(2-氧杂金刚烷-1-基)-2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙酰胺，N-(2-氧杂金刚烷-1-基)-2-(2-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙酰胺，N-(2-氧杂金刚烷，-1-基)-2-(2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙酰胺，N-(2-氧杂金刚烷-1-基)-2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，N-(2-氧杂金刚烷-1-基)-2-(2-羟基-5-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，N-(2-氧杂金刚烷-1-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，5，5′-(2，4-二氧杂金刚烷-1，7-二双(4，1-亚苯基)双(氧基))双(2-硝基)苯酚，5，5′-(2，4-二氧杂金刚烷-1，7-二双(4，1-亚苯基)双(氧基))双(2-氰基)苯酚，5，5′-(2，4-二氧杂金刚烷-1，7-二双(氧基))双(2-硝基)苯酚，5，5′-(2，4-二氧杂金刚烷-1，7-二双(氧基))双(2-氰基)苯酚N-(2，4-二氧杂金刚烷-3-基)-2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙酰胺，N-(2，4-二氧杂金刚烷-3-基)-2-(2-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙酰胺，N-(2，4-二氧杂金刚烷-3-基)-2-(2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙酰胺，N-(2，4-二氧杂金刚烷-3-基)-2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，N-(2，4-二氧杂金刚烷-3-基)-2-(2-羟基-5-氧代吡咯烷-基)乙酰胺，N-(2，4-二氧杂金刚烷-3-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，5，5′-(2，4，10-三氧杂金刚烷-1，5-二双(4，1-亚苯基)双(氧基))双(2-硝基)苯酚，5，5′-(2，4，10-三氧杂金刚烷-1，5-二双(4，1-亚苯基)双(氧基))双(2-氰基)苯酚，5，5′-(2，4，10-三氧杂金刚烷-1，5-二双(氧基))双(2-硝基)苯酚，5，5′-(2，4，10-三氧杂金刚烷-1，5-二双(氧基))双(2-氰基)苯酚，N-(2，4，10-三氧杂金刚烷-3-基)-2-(5-氨基-1，3-二氧代异吲哚林-2-基)乙酰胺，N-(2，4，10-三氧杂金刚烷-3-基)-2-(5-氨基-3-羟基-1-氧杂异二氢吲哚-2-基)乙酰胺，N-(2，4，10-双氧杂金刚烷-3-基)-2-(5-氨基-1-氧代异吲哚林-2-基)乙酰胺，N-(2，4，10-三氧杂金刚烷-3-基)-2-(5-氨基-1，3-二氧代六氢-1H-4，7-环氧异吲哚-2(3H)-基)乙酰胺，N-(2，4，10-三氧杂金刚烷-3-基)-2-(5-氨基-3-羟基-1-氧代六氢-1H-4，7-环氧异吲哚-2(3H)-基)乙酰胺，N-(2，4，10-三氧杂金刚烷-3-基)-2-(5-氨基-1-氧代六氢-1H-4，7-环氧异吲哚-2(3H)-基)乙酰胺，N-(2，4，10-三氧杂金刚烷-3-基)-2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙酰胺，N-(2，4，10-三氧杂金刚烷-3-基)-2-(2-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙酰胺，N-(2，4，10-三氧杂金刚烷-3-基)-2-(2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙酰胺，N-(2，4，10-三氧杂金刚烷-3-基)-2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，N-(2，4，10-三氧杂金刚烷-3-基)-2-(2-羟基-5-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，N-(2，4，10-三氧杂金刚烷-3-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，
4.一种根据权利要求1所述一种含有金刚烷基或和金刚烷类似结构基形成的链状化合物，来自于：所列举实施例、异构体、立体异构体、前药、溶剂化的化合物、药用配方或载体，还包括该衍生物和类似物的药用盐、复盐、无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐或和复盐，
5.一种根据结构通式I所述一种含有金刚烷基或和金刚烷类似结构基形成的链状化合物作为癌症治疗方法，对癌症病人给需要达到治疗有效量的所述化合物，包括所列举实施例、异构体、立体异构体、前药、药用盐、复盐、溶剂化的化合物、药用配方或和载体，
6.根据权利要求1所述一种含有金刚烷基或和金刚烷类似结构基形成的链状化合物，其特征是：所述化合物具有治疗、防止或和减缓肿瘤和癌症，治疗由病毒、细菌或真菌引起的感染疾病，治疗神经系统疾病以及由炎症引起的疾病的应用，
7.一种根据权利要求1所述一种含有金刚烷基或和金刚烷类似结构基形成的链状化合物的应用，其特征是：包括在制备抗肿瘤药理活性和作为抗肿瘤药物的应用，所述一种含有脂环基或和金刚烷基形成的链状化合物，药用盐或和前药，其单独或与已知的抗肿瘤及免疫药物配合使用的给药剂量为0.001mg/kg-250mg/kg，其中该肿瘤来自肺癌、胃癌、结肠癌、小细胞性肺癌、甲状腺癌、食管癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、头和颈癌、骨原性肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、维尔姆斯瘤、子宫颈瘤、睾丸癌、泌尿生殖器癌、皮肤癌、肾细胞癌、膀胱癌、原发性脑癌、前列腺癌、软组织肉瘤、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、恶性胰腺胰岛瘤、非霍奇金淋巴瘤、恶性黑素瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、急性和慢性淋巴细胞性白血病、原发性巨球蛋白血症、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、蕈样霉菌病、恶性高钙血症、子宫颈增生或和霍奇金病，
8.根据权利要求7所述一种含有金刚烷基或和金刚烷类似结构基形成的链状化合物和在制备抗肿瘤药理活性和作为抗肿瘤药物的应用，其特征是：其中制备抗肿瘤药理活性和作为抗肿瘤药物的应用与其它已知的抗肿瘤及免疫药物配合使用，还与至少选自以下一组已知的癌症化疗剂、抗病毒剂或该试剂的可药用盐和前药中的一种或和其组合一起施用，包括：环磷酰胺、长春新碱、白消安、长春碱、顺铂、卡铂、丝裂霉素C、阿霉素、秋水仙碱、依托泊苷、紫杉醇、多西他赛、喜树碱、托泊替康、三氧化二砷、5-氨杂胞苷、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2-去氧-尿苷、羟基脲、硫鸟嘌呤、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、米托胍腙、表柔比星、阿柔比星、博来霉素、米托蒽醌、依利醋铵、氟达拉滨、奥曲肽、视黄酸、他莫昔芬、多沙唑嗪、特拉唑嗪、坦洛新、氟吡啶酚、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、丁立伐他汀、安普那韦、阿巴卡韦、黄酮吡啶酚、利托那韦、沙奎那韦、罗非昔布、阿拉诺新、视黄醛、托可维A酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、芬维A胺、N-4-羧基苯基维胺酯、染料木黄酮、塞内划布、ara-C、CB-64D、CB-184、ILX23-7553、lactacystin、MG-132、PS-341、Glcevec、ZD1839(IRessa)、SH268、Herceptin、Rituxan、Gamcitabine、ABT-378、AG1776、BMS-232，632、CEP2563、SU6668、EMD121974、R115777、SCH66336、L-778，123、BAL9611、TAN-1813、UCN-01、Roscovitine、Olonoucine或和Valecoxib，
9.据权利要求1和8所述一种含有金刚烷基或和金刚烷类似结构基形成的链状化合物和已知药物配伍的应用，其特征是：给药方式包括：口服、非胃肠道、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、颊、鞘内、颅内、鼻内或和局部途径。
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