CN108290869B - 用于在流感病毒感染中使用的杂环吲哚 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有式(I)的化合物，该化合物可用于治疗或抵抗病毒性流感感染。

Description

用于在流感病毒感染中使用的杂环吲哚
流感是一项严重的公共健康问题，人群体中发病率高，从而导致定期的 大规模发病率和死亡率。流感是一种引发急性发热性疾病的高度传染性的空 气传播疾病。就严重性而言，全身性症状从轻度疲劳到呼吸衰竭和死亡变 化。根据WHO，每年流行病的平均全球负担可达约10亿病例，严重疾病 300万至500万病例，并且每年死亡300,000–500,000病例。每年，流感病毒 在人类中流行，通常影响所有年龄组的5％-20％的人口，在严重流行病期间这 个数字上升到30％。严重疾病率和死亡率在以下人群中是最高的：年龄>65 岁的人，年龄<2岁的儿童，以及任何年龄的患有使他们面临流感并发症的风 险增加的医学症状(例如慢性心脏病、肺病、肾病、肝病、血液病或代谢疾 病、或弱化的免疫系统)的人。虽然儿童死亡并不频发，但对于<5岁的儿童 来说，住院率在每10万人中大约100人至500人的范围内(这取决于合并病 症的存在或不存在)。年龄<24个月的儿童的住院率与年龄>65岁的人中报 告的住院率是可比较的。
在美国，每年流感流行病导致大约3000万门诊患者就诊，由此导致每年 医疗费用为100亿美元。由于疾病和生命损失而损失的收入表示为每年超过 150亿美元的成本，并且美国每年流感流行病的总经济负担合计超过850亿美 元。
引起流感的病原体是反义、单链RNA病毒，其属于正粘病毒科。存在三 种类型的流感病毒：甲型、乙型和丙型。甲型流感病毒是最常见的形式，其 可以在哺乳动物和鸟类中传播。甲型流感的亚型是由表面蛋白血球凝集素 (H)和神经氨酸酶(N)的类型命名的。存在18种不同的血球凝集素和11 种已知的神经氨酸酶。在人类中发现的当前季节性流感病毒主要是H1N1和 H3N2亚型。通常只有在人类中发现乙型流感病毒。乙型流感病毒不分亚型， 但可以进一步细分为不同的毒株。流感病毒的流行每年高度可变，并且甲型 和乙型流感均在世界范围内引起季节性流行病。丙型流感病毒的症状要轻得 多，其不引起流行病。
所有三种类型的病毒具有相似的基因组结构。该基因组包含8个区段， 这些区段编码9-11种蛋白质，这取决于其类型。甲型流感编码11种蛋白质， 其包括表面蛋白(血球凝集素(HA)和神经氨酸酶(NA))、聚合酶复合 物(PA、PB1和PB2)、核蛋白(NP)、膜蛋白(M1和M2)、以及其他蛋 白质(NS1、NS2、NEP)。在这三种流感病毒类型中，甲型流感具有最高的 突变率。乙型流感进展比甲型慢但比丙型快。分段基因组允许在不同病毒株 之间进行基因交换，这种基因交换产生流感病毒的新变体。
流感病毒可以通过与感染的个体或病毒污染的材料直接接触而在人类之 间传播。也可以通过吸入空气中悬浮的病毒液滴来感染人。那些液滴通过感 染的个体的咳嗽、打喷嚏或讲话而产生。季节性流感通过以下各项来表征： 突然发作的高热、咳嗽(通常干咳)、头痛、肌肉疼痛和关节疼痛、严重不 适(感觉不好)、咽喉痛以及流鼻涕。咳嗽可以是严重的并且可持续两周或 更多周。大多数人不需要医疗救助能在一周内从发烧和其他症状中恢复。但 是流感可以引起严重的疾病或死亡，特别是在如上提到的高危人群中。从感 染到疾病的时间，称为潜伏期，约为两天。
预防该疾病和/或来自该疾病的严重后果的最有效方式是疫苗接种。安全 且有效的疫苗是可获得的，并已使用了60多年。在健康成人中，流感疫苗可 以提供合理的保护。然而，疫苗接种伴随若干限制。首先，流感疫苗在预防 老年人疾病方面可能不太有效，并且可能仅降低疾病的严重性以及并发症和 死亡的发生率。此外，当流行病毒与疫苗病毒良好匹配时，流感疫苗接种是 最有效的，并且疫苗接种的成功在很大程度上取决于对该季节的最流行的病 毒类型的良好预测。通过抗原性漂移，加上疫苗诱导的对目前流感疫苗的免 疫应答的短期性质，使流感病毒株快速并持续进化，这意味着每年需要按季 节接种适当的毒株以用于预防。
目前对流感的治疗使用直接抗病毒药物或减轻流感诱发的症状的药物。 市场上有两类可用的流感抗病毒药物：神经氨酸酶抑制剂和M2通道抑制 剂。神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦或扎那米韦)是推荐用于预防和治疗流感 的主要抗病毒剂。这些针对甲型和乙型流感病毒两者都有效。在治疗季节性 流感和散发性奥司他韦耐受性2009H1N1病毒期间，已经鉴定了对这些抗病 毒药物的耐受性的发展，但是迄今为止公共卫生影响受到限制。M2通道抑制 剂(例如金刚烷胺和金刚乙胺(amantadane))对甲型流感毒株有活性，而对 乙型流感毒株没有活性。流行的甲型流感病毒中的amantadane耐受性在 2003-2004年间全球开始迅速增加。因此，金刚烷胺和金刚乙胺不被推荐用于 目前流行的甲型流感病毒株的抗病毒治疗或化学预防。
2009年，由于来自人类、猪和鸟的H1N1病毒的基因重配，新颖的猪 H1N1毒株导致意外的流感大流行。这种过去的大流行、以及高致病性禽类 H5N1毒株的持续流行以及最近H7N9病毒(在中国分离的禽类来源的新重配 体，并且与具有40％死亡率的严重呼吸道疾病相关，其可以潜在地适应为人 与人之间的传播)的出现突出了世界人口面对新颖流感毒株时的脆弱性。虽 然疫苗接种仍然是用于控制流感感染的主要预防策略，但为了在新疫苗变得 可用之前渡过一段时间并为了治疗严重流感病例以及为了应对病毒耐受性的问题，需要更广泛地选择抗流感药物。因此，开发新流感抗病毒药再次成为高度优先且未满足的医疗需求。
本发明涉具有式(I)的化合物，该化合物可用于治疗或抵抗病毒性流感感 染：
Figure RE-GDA0002625258620000011
其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中
X是N并且Y是N；或
X是被–F取代的C，并且Y是被-F、-Cl、-CH3或-CN取代的C；
Z是N，Q选自-C-CH3、-C-COOH、-C-CF3、-CH-环丙基、-CH2R1或- CONR1R1，并且M是CF，其中R1独立地选自氢、卤素、氰基、氧代、烷 基、羟基、氨基；或
Z是N，Q是N并且M是CH；或
Z是C，Q是N并且M是CH；并且
R是被羧酸或-NH-C(O)-C3-6杂环取代的C3-8环烷基，
所述-NH-C(O)-C3-6杂环任选地被C1-6烷基或-COOH取代。
根据本发明的最优选化合物之一具有以下结构式
Figure RE-GDA0002625258620000012
本发明的一部分还是药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)的化合物 或其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，连同一种或 多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
该药物组合物还可以包括另外的治疗剂，像另一种抗病毒剂或流感疫苗 或两者。
也属于本发明的是具有式(I)的化合物或其立体异构形式、药学上可接受 的盐、溶剂化物或多晶型物或者药物组合物，用于用作药剂。
另外，本发明涉及具有式(I)的化合物或其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物或者药物组合物，用于在治疗流感中使用。
所述用途还可以包括另外的治疗剂的共给予，其中所述另外的治疗剂选 自抗病毒剂或流感疫苗或两者。
术语“烷基”是指包含指定数目碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃。
术语“环烷基”是指包含指定数目碳原子的碳环。
术语“杂环”是指包含一个或多个选自N、O或S，特别是选自N和O 的杂原子的饱和或部分饱和的分子。所述杂环可以具有4、5、6或7个环原 子。
具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐以及碱盐。合适 的酸加成盐是从形成无毒盐的酸形成的。合适的碱盐是从形成无毒盐的碱形 成的。
本发明的化合物还可以按非溶剂化的形式和溶剂化的形式存在。术语 “溶剂化物”在此用以描述包含本发明的化合物以及一种或多种药学上可接 受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。
术语“多晶型物”是指本发明的化合物能够以一种以上的形式或晶体结 构存在。
可以将本发明的化合物以晶态的或非晶态的产品给予。它们可以通过如 沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法以例如固体填料、粉末 或膜形式获得。它们可以单独给予或与一种或多种本发明的其他化合物组合 给予或与一种或多种其他药物组合给予。通常，它们将作为与一种或多种药 学上可接受的赋形剂相结合的配制品给予。术语“赋形剂”在此用以描述除 本发明的一种或多种化合物之外的任何成分。赋形剂的选择在很大程度上取 决于如具体给予模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响以及剂型的性质等因素。
本发明的化合物或其任何亚群可以被配制成用于给予目的不同药物形 式。作为适当的组合物，可以引用所有通常用于全身性给药的组合物。为了 制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的有效量的具体化合物(任选地 呈加成盐形式)与药学上可接受的载体组合在紧密混合物中，该载体取决于 用于给予所希望的制剂的形式可以采用多种形式。令人希望地，这些药物组 合物处于适合于例如口服、经直肠或经皮给予的单位剂型。例如，在制备处 于口服剂型的组合物中，可以使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(如 悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况下，例如像水、二醇类、油 类、醇类等；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，固体载体诸如淀 粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊剂由于 其给予简易性而代表了最有利的口服单位剂型，在该情况下显然采用固体药 物载体。还包括在使用之前不久可以被转变为液体形式的固体形式制剂。在适合于经皮给予的组合物中，该载体任选地包括渗透增强剂和/或适合的润湿 剂，任选地与小比例的具有任何性质的适合添加剂组合，这些添加剂并不在 皮肤上引入显著的有害作用。所述添加剂可以促进对皮肤的给予和/或可以有 助于制备所希望的组合物。能以不同方式给予这些组合物，例如，作为透皮 贴剂、作为滴剂(spot-on)、作为软膏剂。还可以经由吸入或吹入借助于在 本域中采用的用于经由此方式给予的方法和配制品来给予本发明的化合物。 因此，通常，本发明的化合物能以溶液、悬浮液或干燥粉剂的形式而给予至 肺部。
为了便于给药和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特 别有利的。如在此所用的单位剂型是指适合作为单位剂量的物理离散单位， 各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体 相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或 包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包(powderpacket)、糯米纸囊剂 (wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮液等，及其分离多倍剂。
在感染性疾病治疗领域中的普通技术人员将能够从下文所呈现的测试结 果来确定有效量。通常，预期每日有效量将为从0.01mg/kg至50mg/kg体 重、更优选从0.1mg/kg至10mg/kg体重。可以适当地将所需剂量在全天中以 适当的时间间隔作为两个、三个、四个或更多个子剂量给予。所述子剂量可 配制成单位剂型，例如每单位剂型包含1mg至1000mg，且具体来说5mg至 200mg活性成分。
如本领域的普通技术人员所熟知的，给予的精确剂量和频率取决于所使 用的具有式(I)的具体化合物、正在被治疗的具体病状、正在被治疗的病状的 严重性、具体患者的年龄、体重和总体身体状况以及个体可能服用的其他药 物。此外，显然有效量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的响应和/ 或取决于给出本发明化合物处方的医生的评估。因此，上文所述的有效量范 围仅为指导且并不打算在任何程度上限制本发明的范围或使用。
本披露还旨在包括存在于本发明的化合物中的原子的任何同位素。例 如，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括C-13和C-14。
用于本发明中的这些化合物还能以其立体化学异构形式存在，从而定义 由相同键序列键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的所有可 能的化合物。除非另外提及或指明，化合物的化学命名涵盖所述化合物可以 具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。
所述混合物可以包含所述化合物的基本分子结构的所有非对映异构体和/ 或对映异构体。用于本发明中的处于纯形式的或彼此混合的化合物的所有立 体化学异构形式旨在被涵盖于本发明的范围内，包括任何外消旋混合物或外 消旋体。
在此提到的化合物和中间体的纯的立体异构形式被定义为基本上不具有 所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其他对映异构或非对映异构形式 的异构体。具体地说，术语“立体异构纯”涉及具有至少80％立体异构过量 (即，最少90％的一种异构体和最大10％的其他可能的异构体)至100％立体 异构过量(即，100％的一种异构体并且没有其他异构体)的化合物或中间 体，更具体地具有90％至100％立体异构过量，甚至更具体地具有94％至 100％立体异构过量并且最具体地具有97％至100％立体异构过量的化合物或中间体。应当以类似的方式理解术语“对映异构纯”和“非对映异构纯”， 但是讨论中的分别是关于混合物中的对映异构过量以及非对映异构过量。
可以通过领域已知的程序的应用来获得用于本发明中的化合物和中间体 的纯的立体异构形式。例如，对映异构体可以通过用光学活性酸或碱使它们 的非对映异构盐进行选择性结晶而得以彼此分离。它们的实例是酒石酸、二 苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸以及樟脑磺酸。可替代地，可以通过 使用手性固定相的层析技术分离对映异构体。所述纯的立体化学异构形式还 可以衍生自适当起始材料的相对应的纯的立体化学异构形式，条件是反应立 体特异性地发生。优选地，如果一种具体的立体异构体是所希望的，那么所 述化合物将通过立体专一的制备方法得以合成。这些方法将有利地使用对映 异构纯的起始材料。
实例
方案1.化合物6的制备
Figure BDA0001673293110000061
方案1：i)TBAHS、NaOH、甲苯ii)NBS、DMF iii)4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲 基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂环戊硼烷、Pd(dppf)Cl2、KOAc、1,4-二噁烷，90℃iv) DIPEA、1,4-二噁烷v)Na2CO3、Pd(PPh3)4、H2O、1,4-二噁烷，80℃vi) LiOH、1,4-二噁烷
1的制备
Figure BDA0001673293110000071
在氮气下，搅拌5,7-二氟-1H-吲哚(30g，195.91mmol)于甲苯(500 mL)中的溶液。添加TBAHS(5g，14.7mmol)，随后添加NaOH(50％在 H2O中)(105mL)，并将混合物剧烈搅拌。添加对甲苯磺酰氯(63.5g， 333.05mmol)并将混合物搅拌过夜。将溶液用250mL甲苯稀释并且用水洗 涤两次。将有机层经MgSO4干燥，通过过滤去除固体，并且将滤液中的溶剂 在减压下去除。将粗品在甲醇中研磨并搅拌过夜。将沉淀物通过过滤收集并 在真空中干燥，从而产生5,7-二氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚1。
2的制备
Figure BDA0001673293110000072
向5,7-二氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚1(50.85g，165.46mmol)于DMF (330mL)中的溶液中分批添加NBS(35.34g，198.56mmol)。在50℃继 续搅拌1小时。将混合物逐滴添加至NaOH(1N，200mL)于冰水(1L)中 的搅拌溶液中并搅拌过夜。将沉淀物通过过滤收集并在真空中干燥，从而产 生3-溴-5,7-二氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚2。
3的制备
Figure BDA0001673293110000073
在N2-气氛下，将3-溴-5,7-二氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚2(60g，155.35 mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(118.35g， 466.06mmol)、Pd(dppf)Cl2(22.74g，31.07mmol)和KOAc(45.74g， 466.06mmol)于1,4-二噁烷(1500mL)中的混合物加热至90℃过夜。将整 个混合物在90℃下搅拌18小时。过滤并浓缩后，将粗品使用CH2Cl2至庚烷 的梯度通过硅胶层析进行纯化。合并含有纯产物的级分，并在减压下去除溶剂，从而产生5,7-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺 酰基-1H-吲哚3。
4的制备
Figure BDA0001673293110000081
向3,5-二氯-1,2,4-三嗪(250mg，1.67mmol)于无水1,4-二噁烷(35 mL)中的溶液中添加DIPEA(0.58mL，3.33mmol)和(+/-)-(反式)-甲基3-氨 基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯(366mg，1.66mmol)。将反应混合物在室温下 搅拌4小时。添加乙酸乙酯(100mL)，并将有机溶液用饱和NH4Cl水溶 液、水和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，通过过滤去除固体，并且将滤 液中的溶剂在减压下去除。将粗品使用乙酸乙酯至庚烷的梯度通过硅胶层析 进行纯化。收集所希望的级分并将溶剂在减压下去除，从而产生(+/-)-(反式)- 甲基3-((3-氯-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯4。
5的制备
Figure BDA0001673293110000082
在250mL圆底烧瓶中，将5,7-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼 烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚3(550mg，1.269mmol)、(+/-)-(反式)-甲基 3-((3-氯-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯4(313mg，1.06 mmol)和Na2CO3(187mg，1.77mmol)于H2O(1mL)和1,4-二噁烷(9 mL)中的混合物用N2流脱气10分钟。添加Pd(PPh3)4(61mg，0.053 mmol)并将混合物在80℃加热12小时。将混合物在减压下浓缩并将粗品5 不经进一步纯化而用于下一步骤。
6的制备
Figure BDA0001673293110000091
在室温下，在100mL烧瓶中，将5(300mg，0.53mmol)在1,4-二噁烷 (9mL)中搅拌，同时添加LiOH(13mg，0.53mmol)在蒸馏水(1mL)中 的溶液。将混合物在80℃和90℃之间加热，并搅拌4小时。将1,4-二噁烷在 减压下去除并且将粗品通过制备型HPLC(固定相：RPXBridge Prep C18 OBD-10μm，30x150mm，流动相：0.25％水性NH4HCO3、CH3CN)进行纯 化。收集所希望的级分并将溶剂在减压下去除。收集所希望的级分并将溶剂 在减压下去除，从而产生6。LC-MS ES+m/z＝400.1；Rt：1.41min，方法 D。
方案2.13的制备
Figure BDA0001673293110000092
方案2：i)DPPA、苯甲醇、Et3N、甲苯，100℃，12h ii)HCl、CH2Cl2、 CH3OH，rt，48hiii)DIPEA、ACN，rt，2h iv)Na2CO3、H2O、1,4-二噁烷， 80℃，24h v)TFA，rt，50℃，48h vi)DIPEA、HATU、ACN、DMF，rt，24 h vii)LiOH、H2O、1,4-二噁烷，60℃，4h
7的制备
Figure BDA0001673293110000101
将Et3N(70mL，503mmol)和DPPA(78mL，362mmol)添加至顺式- 3-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷甲酸(78g，321mmol)于甲苯(1L)中的搅拌 溶液中，并将混合物在室温下搅拌4小时。添加苯甲醇(66.4mL，641.2 mmol)，并且将混合物加热至100℃。12小时后，将反应混合物冷却至室 温，用EtOAc稀释。将有机层经MgSO4干燥，通过过滤去除固体，并且将滤 液中的溶剂在减压下去除。将粗品使用庚烷至乙酸乙酯的梯度通过二氧化硅 柱层析进行纯化。合并含有纯产物的级分，并在减压下去除溶剂以提供外消 旋混合物。手性分离(固定相：Kromasil Amycoat 10μm，流动相：梯度从 80％CO2、20％甲醇至80％CO2、20％甲醇)。收集所希望的级分并将溶剂在 减压下去除以提供7a(-)-苄基叔丁基((顺式)-环己烷-1,3-二基)二氨基甲酸酯， [α]D 20-10.9(c 0.47,DMF)，和7b(+)-苄基叔丁基((顺式)-环己烷-1,3-二基)二氨 基甲酸酯，[α]D 20+10.9(c 0.52,DMF)。
8的制备
Figure BDA0001673293110000102
向配备有磁力搅拌棒的500mL圆底烧瓶中添加7a(10g，28.7 mmol)、CH2Cl2(100mL)和甲醇(100mL)。缓慢添加于异丙醇中的6M HCL，同时在室温下搅拌并继续搅拌48小时。将溶剂在减压下去除并将粗品 在含有异丙醇的二异丙基醚中搅拌。将白色沉淀物通过过滤分离并在真空中 干燥，从而产生8。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 1.01-1.13(m,1H) 1.16-1.36(m,3H)1.66-1.80(m,2H)1.86-1.99(m,1H)2.14(m,1H)2.95- 3.17(m,1H)3.28-3.51(m,1H)4.95-5.08(m,2H)7.27-7.45(m,5H)8.21(s, 3H)。LC-MS ES+m/z＝249.3；Rt：1.48min，方法B。
9的制备
Figure BDA0001673293110000111
向配备有磁力搅拌棒的100mL圆底烧瓶中放置2,4二氯-5-氟-6-甲基嘧啶 (1g，5.53mmol)、ACN(35mL)、DIPEA(2.86mL，16.58mmol)和8 (1.6g，5.53mmol)。允许将反应混合物在室温下搅拌2天。将溶剂在减压 下去除。将粗品使用正庚烷至乙酸乙酯的梯度通过二氧化硅柱层析进行纯 化。将最好的级分的溶剂在减压下去除以提供9。1H NMR(400MHz,DMSO- d6)δppm 1.08(m,2.5Hz,1H)1.18-1.39(m,3H)1.68-1.83(m,3H)1.93- 2.07(m,1H)2.21(m,3H)3.35-3.44(m,1H)3.82-3.93(m,1H)5.01(s,2H) 7.28-7.39(m,6H)7.85(m,1H)。LC-MS ES+m/z＝393.2；Rt：2.03min，方 法B。
10的制备
Figure BDA0001673293110000112
向配备有磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中放置3(500mg，1.15 mmol)、9(378mg，0.96mmol)、碳酸钠(210mg，1.98mmol)、水(1 mL)和1,4-二噁烷(10mL)的混合物。将黄色悬浮液用N2流脱气10分钟。 添加Pd(PPh3)4(57mg，0.05mmol)并将混合物在80℃加热24小时。将固 体通过过滤去除，并且将滤液中的溶剂在减压下去除。将粗品使用正庚烷至 乙酸乙酯的梯度通过硅胶柱层析进行纯化。将最好的级分的溶剂在减压下去 除以提供10。LC-MSES+m/z＝664.5；Rt：2.65min，方法B。
11的制备
Figure BDA0001673293110000113
向配备有磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中放置10(270mg，0.407 mmol)、CH2Cl2(5mL)和TFA(10mL)。允许将反应混合物在室温下搅 拌24小时。添加另外的TFA(10mL)并且将混合物加热至50℃持续24小 时。将溶剂在减压下去除以提供粗品11，将其不经进一步纯化而用于下一步 骤。LC-MS ES+m/z＝530.2；Rt：1.13min，方法A。
12的制备
Figure BDA0001673293110000121
向配备有磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中放置1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸 (121mg，0.93mmol)、DMF(10mL)、ACN(20mL)、DIPEA(0.321 mL，1.864mmol)和HATU(378mg，0.99mmol)。将该混合物在室温下搅 拌5分钟，然后添加11(400mg，0.621mmol)。将烧瓶密封，并允许在室 温下搅拌24小时。将反应混合物体积减小，然后倾倒于水(400mL)中，并 用乙酸乙酯(3x100mL)分配。将有机层合并，经硫酸钠干燥，将固体通过 过滤去除，并将滤液中的溶剂在减压下去除。将粗品使用正-庚烷至乙酸乙酯 的梯度通过硅胶柱层析进行纯化。将最好的级分合并，并在减压下去除溶剂 以提供12。LC-MS ES+m/z＝638.5；Rt：2.34min，方法B。
13的制备
Figure BDA0001673293110000122
在60℃下，在100mL烧瓶中，将12(230mg，0.361mmol)在1,4-二 噁烷(9mL)中搅拌，同时添加LiOH(86mg，3.61mmol)在水(1mL)中 的溶液。将混合物回流1小时，并允许在环境温度下搅拌过夜。蒸发1,4-二噁 烷并将粗品在乙酸乙酯(20mL)中重构，搅拌并用浓HCl中和。将溶剂在减 压下去除。将粗品通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 ODB 5μm，30x250mm，流动相：0.25％NH4HCO3于水中的溶液、CH3OH)进行 纯化。收集所希望的级分并蒸发至干燥。在添加CH3OH后，将溶液进行第二 次浓缩以提供13。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 1.26-1.57(m,4H) 1.84(m,2H)2.07(m,2H)2.32(d,J＝2.6Hz,3H)3.67(s,3H)3.92(m,1H)4.08 -4.20(m,1H)7.05(m,1H)7.35(d,J＝7.3Hz,1H)7.60-7.67(m,2H)7.72(d, J＝8.4Hz,1H)8.05(m,1H)8.11(d,J＝2.2Hz,1H)12.17(s,1H)。LC-MS ES+ m/z＝484.2；Rt：1.87min，方法B。[α]D 20-137.6°(c 0.8,DMF)
14的制备
Figure BDA0001673293110000131
步骤1.将(+)-7b(7g，20.09mmol)溶解于CH3OH，然后在惰性气氛下 添加Pd/C(855mg)。去除反应器的气氛并且然后用氢气代替。将混合物在 25℃在H2(10巴)下搅拌18小时。去除H2，然后将混合物通过硅藻土过 滤，并将溶剂在减压下去除以提供油状物。LC-MS ES+m/z＝215.1；Rt： 0.727min，方法F。
Figure BDA0001673293110000132
步骤2.向14a(3.08g，14.36mmol)于异丙醇(150mL)中的溶液中添 加DIPEA(3.33mL，19.15mmol)，并且然后添加2,4-二氯-5-氟-6-甲基-嘧 啶(2.89g，15.96mmol)。将混合物加热至80℃持续3小时。将溶剂在减压 下去除并将粗品在CH2Cl2中重构。将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，将固 体通过过滤去除，并将滤液中的溶剂在减压下去除。将粗品使用正庚烷至乙 酸乙酯的梯度通过硅胶层析进行纯化。合并含有纯产物的级分，在减压下去除溶剂以提供14b。LC-MS ES+m/z＝359.1；Rt：0.963，方法E。[α]D 23-72.5° (c 0.14,CH3OH)
Figure BDA0001673293110000133
步骤3.将3(2.8g，6.46mmol)、14b(2.32g，6.46mmol)、 PdCl2(dppf)(421mg，0.65mmol)和K3PO4(4.12g，19.39mmol)于1,4-二 噁烷(10mL，用N2脱气)和水(1mL)中的混合物加热至100℃持续2小 时。将反应混合物经硅藻土过滤并将滤液中的溶剂在减压下减小体积。将粗 品在水与CH2Cl2之间分配。将有机层经MgSO4干燥，将固体通过过滤去除并 将滤液中的溶剂蒸发至干燥。将粗品使用庚烷至乙酸乙酯的梯度通过硅胶柱 层析进行纯化。合并含有纯产物的级分，在减压下去除溶剂以提供14c。LC- MS ES+m/z＝630.2；Rt：1.45，方法E。[α]D 23-57.6°(c 0.13,CH3OH)。
Figure BDA0001673293110000141
步骤4.将14c(3.25g，5.16mmol)溶解于1,4-二噁烷(50mL)，并且 然后缓慢添加于二噁烷(7.74mL)中的4M HCl。然后添加浓HCl(1.5 mL)。将溶液在室温下搅拌1小时。然后将反应通过添加NaHCO3(饱和水 溶液，5mL)进行淬灭。将悬浮液用CH2Cl2洗涤。将有机层蒸发至干燥以提 供14d，将其不经进一步纯化而使用。LC-MS ES+m/z＝530.2；Rt：0.982， 方法E。
Figure BDA0001673293110000142
步骤5.在室温下，向含有于THF(14mL)中的1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸 (188mg，1.49mmol)的烧瓶中添加HBTU(1.074g，2.83mmol)持续5分 钟，然后在惰性气氛下添加14d和DIPEA(0.62mL，3.54mmol)于DMSO 中的溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。然后用水稀释并用乙酸乙酯萃 取。将有机层在减压下浓缩以提供14e，将其不经进一步纯化而使用。LC-MS ES+m/z＝638.2；Rt：1.21，方法E。
Figure BDA0001673293110000143
步骤6.在60℃下，向100mL烧瓶中放置于1,4-二噁烷(9mL)中的(-)- 14e(230mg，0.36mmol)，同时添加LiOH(86mg，3.6mmol)于水(1 mL)中的溶液并将混合物在惰性气氛下在室温下搅拌过夜。然后，将溶剂在 真空下去除并将残余物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层蒸发至干燥。将 粗品使用等度乙酸乙酯通过硅胶层析进行纯化以提供(-)-14。LC-MS ES+m/z＝ 438.9；Rt：2.28，方法C。[α]D 23-202.3°(c 0.14,CH3OH)。MP>300℃。
16的制备
Figure BDA0001673293110000144
在0℃下，向7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(11.5g，73.92mmol)于DMF(350 mL)的搅拌溶液中添加溴(11.8g，73.84mmol)于DMF(50mL)中的溶 液。除去冷却浴，并且将反应在20℃下搅拌8小时，然后将反应混合物倾倒 于冰水中并用Na2CO3进行碱化。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层 用10％Na2S2O3水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥，通过过滤去除固体，并将滤液在减压下浓缩，以提供呈黄色固体的165-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶， 将其不经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.84(s,1H),8.84(s,1H),8.92(s,1H),12.57(br,1H)。
17的制备
Figure BDA0001673293110000151
在0℃下在氮气下，向5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(12.8g，55.11 mmol)在THF中的搅拌溶液中分批添加NaH(4.48g，112.01mmol)。将混 合物在5℃下搅拌1小时，然后分批添加对甲苯磺酰氯(11.6g，60.85 mmol)。允许将反应混合物加温至20℃并搅拌3小时。在搅拌的同时，将反 应混合物倾倒于冰和1M水性HCl的混合物中。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，通过过滤去除固体并将滤液在 减压下浓缩。通过从乙酸乙酯中结晶来纯化粗品，以提供呈白色固体的175- 溴-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.36(s,3H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),8.06(d,J＝8.0Hz,2H),8.31(s,1H),9.03(s, 1H),9.06(s,1H)。LC-MS ES+m/z＝351.8；Rt：2.02min，方法D。
18的制备
Figure BDA0001673293110000152
在氮气下在80℃下，将5-溴-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(10 g，28.39mmol)、双(频哪醇并)二硼(14.42g，56.79mmol)、乙酸钾(8.36 g，85.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(1g，1.37mmol)于1,4-二噁烷(170mL，用 氮气脱气)中的混合物在配备有回流冷凝器的500mL圆底烧瓶中加热16小 时。将反应混合物冷却至室温，通过填充硅藻土过滤，并将固体用乙酸乙酯 漂洗。将滤液在减压下浓缩，并将粗品使用正-庚烷至乙酸乙酯的梯度通过二 氧化硅柱层析进行纯化。收集所希望的级分并在减压下浓缩，以提供18 5- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.33(s,12H)2.37(s,3H)7.47(d, J＝8.36Hz,2H)8.11(d,J＝8.58Hz,2H)8.14(s,1H)9.00(s,1H)9.10(s,1H)。 LC-MS ES+m/z＝318.1；Rt：0.74min，方法A。
19的制备
Figure BDA0001673293110000161
在密封管中，将18(1.525g，3.82mmol)、9(1.6g,4.073mmol)、和 K2CO3(5.73mL，2M，11.46mmol)于DME(24mL)中的溶液用N2吹扫5 分钟并且然后添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(313mg，0.38mmol)。将混合物搅拌 并在高压釜中在110℃加热60分钟，然后经硅藻土过滤，并将滤液在减压下 浓缩。将粗品使用正庚烷至25％EtOAc于正庚烷中的梯度通过二氧化硅柱层 析进行纯化。将最好的级分的溶剂在减压下去除以提供固体。LC-MS ES+m/z ＝630.2；Rt：1.28min，方法A。
20的制备
Figure BDA0001673293110000162
在N2气氛下，添加Pd/C(10％)(173mg，0.163mmol)至CH3OH(15 mL)和THF(15mL)的混合物中。之后，添加19(410mg，0.651mmol) 并将反应混合物在H2气氛下在25℃的温度下搅拌直至1当量氢气被消耗。 将催化剂通过经由硅藻土的过滤去除。将滤液在减压下浓缩。将残余物溶解 于CH2Cl2并用于异丙醇中的6N HCl处理。将沉淀物在真空中干燥以提供 20。
21的制备
Figure BDA0001673293110000171
在室温下，向含有于THF(3mL)中的HBTU(478mg，1.26mmol)的 烧瓶中添加吡啶甲酸(93mg，0.76mmol)。在惰性气氛下，将混合物搅拌5 分钟。然后添加20(250mg，0.504mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.22mL， 1.261mmol)于DMSO(1mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。 然后，将反应混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(MgSO4)， 将固体通过过滤去除，并将滤液在减压下浓缩。将粗品通过制备型HPLC (RP SunFire Prep C18 OBD-10μm，30x150mm，流动相0.25％水性碳酸铵 至乙腈)进行纯化。将最好的级分合并并将溶剂在减压下去除，从而产生 21。MP:225.1LC-MS ES+m/z＝447.1；Rt：2.18min，方法C。[α]D 23-175.6° (c 0.13,CH3OH)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δppm 1.28-1.59(m,3H)1.61- 1.75(m,1H)1.94-2.25(m,3H)2.38(d,J＝2.9Hz,3H)2.39-2.47(m,1H)4.08 -4.20(m,1H)4.26-4.37(m,1H)7.53(m,1H)7.94(t,J＝7.5Hz,1H)8.08(d, J＝7.8Hz,1H)8.20(s,1H)8.61(m,1H)8.79(s,1H)9.73(s,1H)
22的制备
Figure BDA0001673293110000172
将(+/-)-顺式-3-(boc-氨基)环己烷甲酸(9.51g，39.09mmol)，二苯基磷 酰叠氮化物(12.61mL，58.63mmol)和Et3N(7.61mL，54.72mmol)于 THF(250mL)中的混合物回流2小时。允许溶液达到室温，然后添加吡咯 烷(9.81mL，117.26mmol)，并将溶液回流1小时。将混合物冷却至0℃， 将沉淀物通过过滤分离并用THF洗涤，在真空中干燥以提供呈白色粉末的22a(+/-)-(顺式-3-(吡咯烷-1-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。
将(+/-)-叔丁基(顺式-3-(吡咯烷-1-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸酯(23.77 g，76.33mmol)于HCl(4M在1,4-二噁烷中，344mL)中的溶液在室温下 搅拌4小时。将溶液在减压下浓缩，并且然后在真空中干燥，以提供呈白色 固体的22(+/-)-N-((顺式)-3-氨基环己基)吡咯烷-1-甲酰胺HCl，将其不经进一 步纯化而用于下一步骤。
23的制备
Figure BDA0001673293110000181
将2,6-二氯吡嗪(2.76g，18.65mmol)于乙醇(70mL)和THF(70 mL)中的溶液在室温下搅拌。向反应混合物中逐滴添加(+/-)-顺式-N-(3-氨基 环己基)吡咯烷-1-甲酰胺(4.1g，19.41mmol)和DIPEA(8.56mL，49 mmol)，并在70℃下搅拌1小时，并且然后在环境温度下搅拌过夜。将溶剂 在减压下去除，在水中重构，并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层用水洗 涤，经MgSO4干燥，通过过滤去除固体，并且将滤液中的溶剂在减压下去 除。将粗品使用CH2Cl2至CH2Cl2/甲醇的梯度通过硅胶柱层析进行纯化。合 并所希望的级分并蒸发至干燥以提供23。
24的制备
Figure BDA0001673293110000182
将3(350mg，0.81mmol)、23(157mg，0.485mmol)、1,1'-双(二-叔 丁基膦基)二茂铁二氯化钯(53mg，0.08mmol)和磷酸三钾(514mg，2.42 mmol)于1,4-二噁烷(10mL)和H2O(1mL)中的混合物在微波辐射下加 热至100℃持续45分钟。将反应混合物浓缩并将残余级分溶解于CH2Cl2并过 滤。将滤液使用CH2Cl2至CH2Cl2/甲醇的梯度通过硅胶柱层析进行纯化。收 集所希望的级分并在减压下浓缩，从而产生24。LC-MS ES+m/z＝595.3； Rt：2.09min，方法B。
25的制备
Figure BDA0001673293110000183
根据制备13的方法来制备化合物25。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.01-1.12(m,1H)1.15-1.26(m,1H)1.28-1.48(m,2H)1.74-1.91(m,2 H)1.74-1.91(m,4H)2.13(m,2H)3.15-3.27(m,4H)3.59(m,1H)3.78-3.88 (m,1H)5.81(m,1H)6.92(m,1H)7.05(m,1H)7.66(s,1H)8.05(m,1H)8.25 (s,1H)8.21-8.28(m,1H)12.16(s,1H)。LC-MS ES+m/z＝441.4；Rt：1.77 min，方法B。
26的制备
Figure BDA0001673293110000191
根据制备23的方法来制备中间体26。
27的制备
Figure BDA0001673293110000192
根据制备24的方法来制备中间体27。LC-MS ES+m/z＝596.3；Rt：2.09 min，方法B。
28的制备
Figure BDA0001673293110000193
根据制备25的方法来制备化合物28。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.09-1.36(m,3H)1.44(m,1H)1.73-1.86(m,2H)1.73-1.86(m,4H) 2.08(m,2H)3.14-3.25(m,4H)3.56-3.66(m,1H)3.93-4.04(m,1H)5.82(m, 1H)6.99-7.07(m,1H)7.99(d,J＝9.9Hz,2H)8.27(s,2H)。LC-MS ES+m/z ＝442.4；Rt：1.62min，方法B。
29的制备
Figure BDA0001673293110000194
使用与实验部分中所述的那些类似的方法制备29，不同之处在于最终步 骤需要使用以下程序进行酯水解。向含有29a和甲醇(2.5mL)的圆底烧瓶 中添加NaOCH3(1.55mL，25wt.％于甲醇中)并在惰性气氛下将混合物在 室温下搅拌4小时。将有机层在真空下浓缩并将混合物通过反相层析进行纯 化。(以70％[25mM NH4HCO3]-30％[ACN:CH3OH 1:1]开始并以27％[25 mM NH4HCO3]-73％[ACN:CH3OH 1:1]结束)。
30的制备
Figure BDA0001673293110000201
将DBU(2.58mL，17.2mmol)添加至5-氟乳清酸(3g，17.2mmol)于 DMF(10mL)中的溶液中。搅拌30分钟后，将碘乙烷(2.69g，17.2 mmol)添加至溶液中并将混合物在60℃加热2小时。将水(100ml)添加至 混合物中，并将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，并干燥以给出30 5-氟乳清 酸乙酯。LC-MS ES-m/z＝200.9；Rt：0.91min，方法D。
31的制备
Figure BDA0001673293110000202
在90℃下，添加5-氟乳清酸乙酯30(2.13g，10.54mmol)至N,N-二乙 基苯胺(1.09mL，7.16mmol)和POCl3(2.64mL，28.45mmol)的混合物中 并将混合物加热至回流持续4小时。将溶液倾倒于冰水中，并且然后添加碳 酸氢钠以使混合物达到pH 8。将反应混合物用乙酸乙酯萃取并用5％水性硫 酸氢钾和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗品使用正 庚烷至正庚烷/EtOAc 8/2梯度通过硅胶柱层析进行纯化。合并所希望的级分并 蒸发至干燥以提供31 2,6-二氯-5-氟嘧啶-4-甲酸乙酯。
32的制备
Figure BDA0001673293110000203
根据制备9的方法来制备化合物32。LC-MS ES+m/z＝451.2；Rt：1.09 min，方法A
33的制备
Figure BDA0001673293110000211
根据制备10的方法来制备化合物33。LC-MS ES+m/z＝722.4；Rt：2.56 min，方法B
34的制备
Figure BDA0001673293110000212
在室温下，在250mL烧瓶中搅拌于1,4-二噁烷(45mL)中的33(1000 mg，1.56mmol)，同时添加LiOH(374mg，15.63mmol)于水(5mL)中 的溶液。将混合物在80℃和90℃之间加热4小时。将反应混合物用浓HCl 中和并将溶剂在减压下去除。将水层用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，将固体 通过过滤去除，并将滤液中的溶剂在减压下去除以提供34。LC-MS ES+m/z ＝540.2；Rt：0.83min，方法A
35的制备
Figure BDA0001673293110000213
在N2气氛下，将Pd/C(10％)(172mg，0.16mmol)添加至CH3OH (15mL)和THF(15mL)的混合物中。添加34(580mg，1.08mmol)并 将反应混合物在H2气氛下在25℃搅拌直至1当量H2被消耗。将催化剂通过 经由硅藻土的过滤去除。将滤液在减压下浓缩以提供35。LC-MS ES+m/z＝ 406.3；Rt：1.03min，方法B。
36的制备
Figure BDA0001673293110000221
在室温下，向含有于DMF(10mL)中的HBTU(140mg，0.37mmol) 和N,N-二异丙基乙胺(0.26mL，1.48mmol)的烧瓶中添加1H-1,2,3-三唑-5- 甲酸(50mg，0.44mmol)。将混合物在惰性气氛下搅拌10分钟，然后添加 35(150mg，0.37mmol)并在室温下继续搅拌18小时。将反应混合物浓缩 并将粗品通过制备型HPLC(RP XBridge Prep C18 ODB-5μm，30x250 mm，流动相0.25％水性NH4HCO3至乙腈)进行纯化。将最好的级分合并并 将溶剂在减压下去除，从而产生36。LC-MS ES+m/z＝501.2；Rt：1.16min， 方法A。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.22-1.68(m,1H)1.80–1.91 (m,2H)1.95–2.07(m,1H)2.12–2.23(m,1H)3.87–4.08(m,2H)4.10–4.30 (m,1H)6.89–7.12(m,1H)7.50(br s,1H)8.07(m,1H)8.14(s,1H)8.30(br s,1H)8.38(br d,1H)12.16(br s,1H)。
表1.具有式(I)的化合物及相应的分析数据。根据上述方法或其类似程序制备 化合物。Rt＝保留时间；MP＝熔点，以℃计。
Figure BDA0001673293110000222
Figure BDA0001673293110000231
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所 指定的柱进行高效液相层析(HPLC)测量。如果必要的话，包括其他检测器 (参见下文的方法表)。
将来自柱的流带入配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数 (例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴别化合物的标称单一同位素 分子量(MW)的离子是在技术人员的知识内。使用适当的软件进行数据采 集。通过其实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同 地指定，那么所报告的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]- (去质子的分子)。在化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物的类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。对于具有多种同位素模式的分子(Br、Cl 等)来说，所报告的值是针对最低同位素质量获得的值。获得的所有结果均 具有通常与所使用的方法相关的实验不确定性。
Figure BDA0001673293110000241
Figure BDA0001673293110000251
“SQD”单四极检测器，“RT”室温，“BEH”桥连的乙基硅氧烷/二氧 化硅杂合体，“HSS”高强度二氧化硅，“DAD”二极管阵列检测器。流量 以mL/min表示；柱温(T)以℃表示；运行时间以分钟表示。
具有式(I)的化合物的生物活性
使用基于细胞的抗病毒测定来确定这些化合物的体外抗病毒活性。在该 测定中，在存在或不存在这些化合物的情况下监测被甲型流感病毒/台湾/1/86 (H1N1)感染的Madin-Darby犬肾(MDCK)细胞中的细胞病变效应 (CPE)。使用回波液处理器(Labcyte公司，森尼维尔市，加利福尼亚州) 经声滴喷射来填充白色384孔微量滴定测定板(格瑞纳(Greiner))。将二 百纳升的化合物母液(100％DMSO)转移到测定板上。将MDCK细胞以 25,000或6,000个细胞/孔的最终密度分配到平板上。然后分别以0.001或0.01 的感染复数添加甲型流感/台湾/1/86(H1N1)病毒。这些孔每体积包含0.5％ DMSO。每个测试中包括病毒感染的和假感染的对照。在37℃下在5％CO2中孵育这些平板。病毒暴露三天后，通过根据制造商的说明书使用ATPliteTM试剂盒(铂金埃尔默公司(PerkinElmer)，扎芬特姆(Zaventem)，比利 时)测量ATP水平的降低来定量细胞病变效应。将IC50定义为50％抑制浓度。平行地，将化合物在白色384孔微量滴定板中孵育三天，并且通过根据 制造商的说明书使用ATPliteTM试剂盒(铂金埃尔默公司，扎芬特姆，比利 时)来测量细胞的ATP含量来确定MDCK细胞中的化合物的体外细胞毒性。 细胞毒性报告为CC50，这是造成细胞活力降低50％的浓度。
表2.具有式(I)的化合物的生物活性。
Figure BDA0001673293110000261

Claims (8)

1.一种具有式(I)的化合物
Figure FDA0002935906350000011
其立体异构形式或药学上可接受的盐，其中
X是N并且Y是N；或
X是被–F取代的C，并且Y是被-F、-Cl、-CH3或-CN取代的C；
Z是N，Q选自-C-CH3、-C-COOH或-C-CF3，并且M是CF；或
Z是N，Q是N并且M是CH；并且
R是被羧酸或-NH-C(O)-C3-6杂环取代的C3-8环烷基，所述-NH-C(O)-C3-6杂环任选地被C1-6烷基或-COOH取代，其中所述C3-6杂环是饱和的或部分饱和的，且包含一个或多个选自N、O或S的杂原子。
2.一种具有以下结构式的化合物：
Figure FDA0002935906350000012
3.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其立体异构形式或药学上可接受的盐，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
4.根据权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其立体异构形式或药学上可接受的盐或者根据权利要求3所述的药物组合物，用于用作药剂。
5.根据权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其立体异构形式或药学上可接受的盐或者根据权利要求3所述的药物组合物，用于在治疗流感中使用。
6.一种由以下结构式(I)表示的化合物
Figure FDA0002935906350000021
其立体异构形式或药学上可接受的盐在制备用于抑制生物样品或患者中的一种或多种流感病毒的复制的药物中的用途，其中
X是N并且Y是N；或
X是被–F取代的C，并且Y是被-F、-Cl、-CH3或-CN取代的C；
Z是N，Q选自-C-CH3、-C-COOH或-C-CF3，并且M是CF；或
Z是N，Q是N并且M是CH；并且
R是被羧酸或-NH-C(O)-C3-6杂环取代的C3-8环烷基，所述-NH-C(O)-C3-6杂环任选地被C1-6烷基或–COOH取代，其中所述C3-6杂环是饱和的或部分饱和的，且包含一个或多个选自N、O或S的杂原子。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述药物进一步包括另外的治疗剂。
8.如权利要求7所述的用途，其中该另外的治疗剂选自抗病毒剂或流感疫苗或两者。
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