CN109665985B - 多取代吲哚类化合物及其应用 - Google Patents

多取代吲哚类化合物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN109665985B
CN109665985B CN201811459554.2A CN201811459554A CN109665985B CN 109665985 B CN109665985 B CN 109665985B CN 201811459554 A CN201811459554 A CN 201811459554A CN 109665985 B CN109665985 B CN 109665985B
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
tert
pharmaceutically acceptable
compound
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201811459554.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109665985A (zh
Inventor
朱强
赵昕
涂正超
彭江灵
贺益苗
毛婷婷
罗爽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangzhou Institute of Biomedicine and Health of CAS
Original Assignee
Guangzhou Institute of Biomedicine and Health of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangzhou Institute of Biomedicine and Health of CAS filed Critical Guangzhou Institute of Biomedicine and Health of CAS
Priority to CN201811459554.2A priority Critical patent/CN109665985B/zh
Publication of CN109665985A publication Critical patent/CN109665985A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109665985B publication Critical patent/CN109665985B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种多取代吲哚类化合物及其应用。该多取代吲哚类化合物的结构式如式(I)所示。该类化合物具有良好的抗流感病毒活性。

Description

多取代吲哚类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别是涉及一种多取代吲哚类化合物及其应用。
背景技术
流行性感冒(以下简称流感)是一种严重危害人类健康的急性呼吸道传染病，由流感病毒引发，具有高患病率、流行广泛、传播迅速的特点。历史上曾发生过多次世界范围的流感大流行，其中以1918年的西班牙流感流行最为严重，有2000多万人被流感夺去了生命。2009年，由墨西哥爆发的“猪流感”严重威胁全球人类的生命，近年来，H7H9、H5N6禽流感也不断爆发，给人类生命及社会经济带来极大的损失。
目前预防和治疗流感的主要手段是M2离子通道蛋白抑制剂、神经氨酸酶抑制剂和流感疫苗，研究中的抗流感病毒手段有反义寡核苷酸、核酶和脱氧核酶抑制流感病毒复制或RNA表达等目前临床上只有两类抗流感病毒药物可供选择：M2离子通道蛋白抑制剂，包括金刚烷胺(Amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)；和神经氨酸苷酶抑制剂，包括奥司他韦(oseltamivir)和扎那米韦(zanamivir)及帕拉米韦(Peramivir)。
M2抑制剂类药物以流感病毒基质蛋白M2为作用靶点，通过阻断质子通道来抑制流感病毒的复制，抑制病毒的脱壳和核酸释放，从而起到抑制病毒复制和繁殖的作用，进而达到抗流感病毒的目的。目前市面上仅有的两个药物都是金刚烷胺衍生物，其中，金刚烷胺在1966年被FDA批准在美国上市，用于治疗A型流感病毒性感染。金刚乙胺由Roche公司研发，1987年被批准上市，金刚乙胺口服制剂的药效比金刚烷胺强4～6倍。这两个药物的主要优点是价格低廉、口服生物利用度高，可以明显减轻A型流感的症状，且金刚乙胺在儿童中的耐受性较好。
但是，该类药物存在以下明显缺点：(1)对B型流感病毒无效；(2)存在明显副作用,引起明显的胃肠道不良反应；产生中枢神经毒副作用，主要表现为失眠、注意力分散和神经质；(3)治疗过程中易产生耐药株。尽管从这两个单一骨架的药物上市至今已过去了几十年，但并没有任何新型结构的药物出现，研究中的药物绝大部分抑制剂仍以金刚烷作为骨架。此外，由于流感病毒不断爆发，神经氨酸酶抑制剂类药物也逐步产生耐药性。因此急需寻找新型结构的抑制剂。
发明内容
基于此，本发明的目的是提供一种多取代吲哚类化合物，该类化合物可以有效抑制流感病毒，具有良好的抗流感病毒活性。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种具有式Ⅰ结构所示的多取代吲哚类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：
Figure BDA0001888388180000021
式中，
A选自：键、CH2或CH2CH2；
B选自：C＝O、C＝S、S＝O或S(O2)；
R2选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的的芳并杂环基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的的烯基、C1-C6烷氧羰基；
R3选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
R4选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；
R1选自H、羟基、卤素、氰基、硝基、卤素取代的烷基、环烷基、卤素取代的烷氧基、烷氧基、烯基、胺基、烷胺基、芳并杂环基、芳氧基、环烷氧基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳烷基、酰基、芳巯基、芳硫基烷基、脒基、胍基、胍脒基、杂芳烷基。
本发明的另一目的是提供一种上述的多取代吲哚类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备预防和治疗流感的药物中的应用。
本发明的另一目的是提供一种用于抗流感病毒的药物组合物，包括活性成分以及药学上可接受的载体或赋形剂，所述活性成分包括上述的多取代吲哚类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种结构新颖的多取代吲哚类化合物，对甲型H1N1流感病毒和甲型H3N2均具有良好的抑制活性。
本发明的化合物可用于制备抗流感病毒药物，为流感病毒提供了一种具有新型结构的抑制剂。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照实施例对本发明进行更全面的描述，以下给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。除非另有说明，本发明中的百分数是重量分数。
本发明提供一种具有式Ⅰ结构所示的多取代吲哚类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：
Figure BDA0001888388180000041
式中，
A选自：键、CH2或CH2CH2；
B选自：C＝O、C＝S、S＝O或S(O2)；
R2选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的的芳并杂环基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的的烯基、C1-C6烷氧羰基；
R3选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
R4选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；
R1选自H、羟基、卤素、氰基、硝基、卤素取代的烷基、环烷基、卤素取代的烷氧基、烷氧基、烯基、胺基、芳并杂环基、芳氧基、环烷氧基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳烷基、酰胺基、芳巯基、芳硫基烷基、脒基、胍基、胍脒基、杂芳烷基、杂芳并杂环基。
在其中一些实施例中，
R2选自烷基、R5取代的苯基、R5取代的萘基、R5取代的吡啶基、R5取代的嘧啶基、R5取代的呋喃基、R5取代的乙烯基、R5取代丙烯基、异丁基氧羰基、异丙基氧羰基、叔丁基氧羰基；其中，R5选自H、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的烷基、苄氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、苯基。
在其中一些实施例中，R2选自甲基、乙基、R5取代的苯基、R5取代的萘基、R5取代的乙烯基、异丁基氧羰基、异丙基氧羰基、叔丁基氧羰基；其中，R5选自H、羟基、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环戊烷基、环己烷基、环丙烷基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、苄氧基。
在其中一些实施例中，R3选自卤素取代或未取代的烷基、卤素取代或未取代的环烷基、卤素取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的杂芳基。
在其中一些实施例中，R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、苯基、萘基、环己基、环戊基。
在其中一些实施例中，R4选自H、卤素取代或未取代的烷基、卤素取代或未取代的环烷基、卤素取代或未取代的杂环烷基
在其中一些实施例中，R4选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、环己基、环戊基。
在其中一些实施例中，
R1选自H、羟基、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环戊烷基、环己烷基、环丙烷基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、苄氧基。
在其中一些实施例中，
R4选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、环己基、环戊基；
R1选自H、羟基、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环戊烷基、环己烷基、环丙烷基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、苄氧基。
在其中一些实施例中，
所述多取代吲哚类化合物选自：
Figure BDA0001888388180000061
Figure BDA0001888388180000071
本发明的另一目的是提供一种上述的多取代吲哚类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备预防和治疗流感的药物中的应用。
在其中一些实施例中，所述流感病毒为甲型H1N1流感病毒、甲型H3N2流感病毒
本发明的另一目的是提供一种用于抗流感病毒的药物组合物，包括活性成分以及药学上可接受的载体或赋形剂，所述活性成分包括有上述的多取代吲哚类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子
本发明所述化合物中，当任何变量(例如R1、R5等)在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。自取代基划入环系统的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。如果环系统为多环，其意味着这种键仅连接到邻近环的任何适当的碳原子上。要理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代形式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易的合成的化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定。
本发明所述的式I化合物，术语中“烷基”是指C1-C8烷基，包括直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等；
术语“环烷基”是指C3-C8环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
“杂环烷基”是指含有一个或者多个选自N、O、S等杂原子作为环原子的饱和环烃基，如四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌嗪基、吗啡啉基等；“胺基”包括甲胺基、乙胺基、丙胺基、二甲胺基、二乙胺基等；
术语“酰胺基”包括甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基等；
术语“芳基”是指碳环芳烃，如苯基、萘基、蒽基或菲基等；术语“杂芳基”是指含有一个或者多个选自N、O、S等杂原子作为环原子的芳基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等；
术语“芳并杂环基”是指碳环芳烃(主要指苯环芳烃)并上含有一个或者多个选自N、O、S等杂原子作为环原子的饱和或不饱和杂环基，如吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑、苯并吡咯啉等；“杂芳并杂环基”主要指嘧啶和咪唑或吡嗪的并环，如嘌呤、蝶啶等。
术语“烷氧基”表示末端含有一个氧原子的直链或支链烷基，示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等。
本文中所用“卤素”(“halo”)或“卤”意指氯、氟、溴和碘。“烯基”是指链烯基，为烯烃分子中少掉一个或几个氢原子而成的烃基，如CH2＝CH-、CH3CH2＝CH-。
A选自“键”，指将与A相连的基团直接相连，如将本发明的多取代吲哚类化合物中，R2直接与吲哚环上的N相连。
本发明提供一种式I化合物，其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子，
Figure BDA0001888388180000091
其中，R1、R2、R3、R4、R5和A、B的定义同前。
本发明包括式I化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐及立体异构体。本文中一些特定的示例性化合物为胺类化合物的质子化的盐。术语“游离形式”指以非盐形式的胺类化合物。包括在内的药学上可接受盐不仅包括本文所述特定化合物的示例性盐，也包括所有式I化合物游离形式的典型的药学上可接受的盐。可使用本领域已知技术分离所述化合物特定盐的游离形式。例如，可通过用适当的碱稀水溶液例如NaOH稀水溶液、碳酸钾稀水溶液、稀氨水及碳酸氢钠稀水溶液处理该盐使游离形式再生。游离形式在某些物理性质例如在极性溶剂中溶解度上与其各自盐形式多少有些区别，但是为发明的目的这种酸盐及碱盐在其它药学方面与其各自游离形式相当。可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。
因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括得自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、过氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯酸磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、苯磺酸或萘磺酸等。从适当的碱得到的盐包括碱金属如钠或钾、碱土金属如镁或钙、铵等得到的盐。
Berg等，“Pharmaceutical Salts”J.Pharm.Sci.’1977：66：1-19更详细描述了上文所述药学上可接受的盐及其它典型的药学上可接受的盐的制备。
除在文献中已知的或在实验程序中例证的标准方法外，可采用如下具体实施例中所列方案显示的反应制备本发明化合物。因此，下列说明性方案是为说明的目的而不是局限于所列化合物或任何特定的取代基。方案中显示的取代基数目并不必需符合权利要求中所用的数目，且为清楚起见，显示单取代基连接到在上文中式I的定义下允许有多取代基的化合物上。
本发明提供的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐可用于预防或治疗人或其他哺乳动物的流感病毒引起的疾病或症状。
药物代谢物及前药：本发明所涉及的化合物及其药学上可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本发明所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本发明的权利要求中。
药物组合物：本发明还提供了一种药物组合物，它包含安全有效量范围内的活性成分，以及药学上可接受的载体。本发明所述的“活性成分”是指本发明所述的式I化合物。
本发明所述的“活性成分”和药物组合物可用作预防或治疗人或其他哺乳动物的流感病毒引起的疾病或症状。
“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。
“相容性”在此指的是组合物中各组分能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
化合物2、3、5的通用合成步骤：
Figure BDA0001888388180000111
化合物6-25的通用合成步骤：
Figure BDA0001888388180000112
取代的吲哚(0.4mmol)，叔丁基异氰(0.48mmol，1.2eq.),醋酸钯(9mg,0.04mmol,0.1eq.),醋酸铜(73.2mg,0.4mmol,1eq.)于2mL干燥的四氢呋喃中。在90℃下搅拌，反应完全后，加入饱和氨水萃灭反应，用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过柱色谱分离得到目标化合物。
实施例1：3-(乙酰基(叔丁基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-羧酸异丁酯(化合物2)
Figure BDA0001888388180000113
产率:76％；灰色油状物；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.29(d,J＝7.6Hz,1H),8.21(d,J＝7.2Hz,2H),7.41-7.49(m,2H),4.30(d,J＝6.4Hz,2H),2.18-2.21(m,1H),2.20(s,3H),1.55(s,9H),1.06(d,J＝7.6Hz,6H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):171.4,168.7,136.2,134.3,126.9,126.5,125.1,122.1,120.4,115.4,58.3,28.5,27.9,25.5,19.0；HRMS(ESI):calculated for C20H26N2O4Na[M+Na]+381.1785,Found381.1788.
实施例2：N-乙酰基-N-(叔丁基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物3)
Figure BDA0001888388180000121
产率:40％。白色粉末1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,2H),7.43(d,J＝6.8Hz,4H),7.35-7.40(m,2H),2.05(s,3H),1.57(s,9H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):170.4,169.0,137.8,137.7,136.7,130.1,128.6,124.9,123.8,122.2,117.2,111.4,57.7,29.6,28.6,25.4；HRMS(ESI):calculatedfor C21H22N2O2Na[M+Na]+357.1557,Found 357.1559.
实施例3：N-乙酰基-N-(叔丁基)-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物5)
Figure BDA0001888388180000122
产率:22％.白色粉末.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.30(d,J＝4.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.36-7.43(m,3H),4.25(t,J＝7.2Hz,2H),1.99(s,3H),1.55(s,9H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H),1.06(d,J＝7.6Hz,6H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):170.5,169.1,137.2,136.3,126.8,124.1,123.3,122.2,115.4,110.3,57.7,42.1,28.6,25.4,15.2；HRMS(ESI):calculated for C17H22N2O2Na[M+Na]+,309.1574；Found:309.1574.
实施例4：N-乙酰基-1-烯丙基-N-(叔丁基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物6)
Figure BDA0001888388180000131
产率:76％.灰色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.30(d,J＝4.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.36-7.41(m,3H),6.02(m,3H),5.34(d,J＝6.4Hz,1H),5.18(d,J＝13.2Hz,1H),4.80(d,J＝5.2Hz,1H),2.00(s,3H),1.54(s,9H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):170.8,169.2,137.7,137.1,131.7,126.8,124.4,123.5,122.3,119.4,115.8,110.7,57.9,49.8,28.7,25.5；HRMS(ESI):calculated for C18H22N2O2Na[M+Na]+,321.1574；Found:321.1575.
实施例5：N-乙酰基-1-苯基-N-(叔丁基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物7)
Figure BDA0001888388180000132
产率:82％.灰色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.36(d,J＝4.8Hz,6H),7.15(d,J＝6.8Hz,2H),5.37(s,2H),2.00(s,3H),1.51(s,9H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):170.6,168.9,137.7,137.3,135.1,129.2,128.6,127.0,126.7,124.3,123.4,122.2,115.8,110.7,57.7,51.1,28.5,25.4；HRMS(ESI):calculated for C22H24N2O2Na[M+Na]+,371.1574；Found:371.1575.
实施例6：N-乙酰基-N-(叔丁基)-1-(2-甲基苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物8)
Figure BDA0001888388180000133
产率:63％。灰色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.31-7.42(m,3H),7.26-7.29(m,1H),7.18(t,J＝7.2Hz,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),5.33(s,2H),2.28(s,3H),1.96(s,3H),1.46(s,9H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):170.6,168.9,137.8,137.1,136.0,132.7,131.0,128.9,128.0,126.9,126.7,124.3,123.5,122.2,115.7,110.6,57.6,49.2,28.5,25.3,19.0；HRMS(ESI):calculated forC23H26N2O2[M+H]+,363.2067；Found:363.2069.
实施例7：N-乙酰基-N-(叔丁基)-1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物9)
Figure BDA0001888388180000141
产率:84％.黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.19-7.39(m,5H),6.91(d,J＝7.2Hz,1H),5.47(s,2H),2.00(s,3H),1.51(s,9H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):170.6,169.0,137.6,137.5,133.4,132.7,130.2,130.0,128.9,127.6,126.7,124.4,123.5,122.2,115.9,110.7,57.8,49.9,29.6,28.5,25.3；HRMS(ESI):calculated for C22H23ClN2O2Na[M+Na]+405.1340,Found 405.1338.
实施例8：N-乙酰基-N-(叔丁基)-1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物10)
Figure BDA0001888388180000142
产率:59％.白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.31(d,J＝7.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.32-7.39(m,3H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),5.32(s,2H),2.34(s,3H),1.98(s,3H),1.51(s,9H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):170.6,169.0,138.5,137.7,137.3,132.0,129.9,127.1,126.8,124.2,123.4,122.1,115.6,110.8,57.7,50.9,28.5,25.4,21.1；HRMS(ESI):calculated for C23H26N2O3[M+H]+,363.2067；Found:363.2064.
实施例9：N-乙酰基-N-(叔丁基)-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物11)
Figure BDA0001888388180000151
产率:58％.灰色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.30-7.39(m,5H),7.08(d,J＝6.8Hz,2H),5.35(s,2H),1.99(s,3H),1.52(s,9H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):170.6,169.0,137.5,137.1,134.6,133.7,129.5,128.2,126.7,124.5,123.6,122.3,116.1,110.6,57.8,50.5,28.6,25.4；HRMS(ESI):calculatedfor C22H23ClN2O2[M+H]+,383.1521；Found:383.1517.
实施例10：N-乙酰基-1-(4-溴苄基)-N-(叔丁基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物12)
Figure BDA0001888388180000152
产率:67％.灰色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.26-7.39(m,3H),7.01(d,J＝8.0Hz,2H),5.34(s,2H),1.99(s,3H),1.52(s,9H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):170.6,169.0,137.5,137.1,134.2,132.4,128.5,126.7,124.5,123.6,122.6,122.3,116.1,110.6,57.8,50.5,28.6,25.4；HRMS(ESI):calculated for C22H23BrN2O2[M+H]+,427.1016；Found:427.1012.
实施例11：N-乙酰基-N-(叔丁基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物13)
Figure BDA0001888388180000161
产率:73％.灰色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.23-7.40(m,5H),5.46(s,2H),1.99(s,3H),1.55(s,9H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):170.6,169.0,137.5,137.1,134.2,132.4,128.5,126.7,124.5,123.6,122.6,122.3,116.1,110.5,57.9,50.6,28.6,25.4；HRMS(ESI):calculatedfor C23H23F3N2O2[M+H]+,417.1784；Found:417.1782.
实施例12：N-乙酰基-N-(叔丁基)-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物14)
Figure BDA0001888388180000162
产率:52％.灰色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.30-7.40(m,4H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),5.38(s,2H),2.00(s,3H),1.53(s,9H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):170.6,169.0,164.2,162.2,137.8,137.7,137.5,137.2,131.0,130.9,126.7,124.5,122.4,122.3,116.1,115.7,115.5,114.0,113.9,110.6,57.8,50.5,28.6,25.4；HRMS(ESI):calculated for C22H23FN2O2[M+H]+,367.1816；Found:367.1813.
实施例13：N-乙酰基-N-(叔丁基)-1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物15)
Figure BDA0001888388180000171
产率:79％.灰色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.33(d,J＝7.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.26-7.40(m,5H),7.13(s,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),5.35(s,2H),2.00(s,3H),1.53(s,9H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):170.6,168.9,137.6,137.5,133.4,132.7,130.2,130.0,128.9,127.6,126.7,124.4,123.5,122.3,115.9,110.6,57.8,49.9,28.5,25.4；HRMS(ESI):calculated for C22H23ClN2O2[M+H]+,383.1521；Found:383.1518.
实施例14：N-乙酰基-N-(叔丁基)-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物16)
Figure BDA0001888388180000181
产率:37％。灰色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.26-7.40(m,3H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(d,J＝7.6Hz,1H),6.68(s,1H),5.34(s,2H),3.75(s,3H),1.99(s,3H),1.52(s,9H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):170.6,169.0,160.3,137.7,137.4,136.6,130.4,126.7,124.3,123.5,122.2,119.2,115.8,113.6,113.1,110.8,57.7,55.3,51.0,28.5,25.4；HRMS(ESI):calculated for C23H26N2O3[M+H]+,379.2016；Found:379.2013.
实施例15：N-乙酰基-N-(叔丁基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物17)
Figure BDA0001888388180000182
产率:56％.白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.89-7.95(m,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.57(m,7H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),5.80(s,2H),1.90(s,3H),1.32(s,9H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):170.6,168.8,137.9,137.3,134.0,130.8,129.8,129.3,127.2,126.7,126.5,126.4,125.5,124.4,123.6,122.3,122.2,115.7,110.6,57.5,49.0,28.3,25.2；HRMS(ESI):calculated for C26H26N2O2[M+H]+,399.2067；Found:399.2063.
实施例16：N-乙酰基-N-(叔丁基)-1-(萘-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物18)
Figure BDA0001888388180000191
产率:44％.白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.75-7.80(m,2H),7.61(s,1H),7.50-7.52(m,2H),7.29-7.40(m,3H),5.54(s,2H),1.98(s,3H),1.55(s,9H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):170.7,169.0,137.7,137.4,133.3,133.1,132.5,129.3,127.8,126.9,126.8,126.7,126.2,124.4,124.3,123.5,122.2,115.9,110.8,57.8,51.4,28.6,25.4；HRMS(ESI):calculated forC26H26N2O2[M+H]+,399.2067；Found:399.2066.
实施例17：N-乙酰基-1-苄基-N-(叔丁基)-5-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物19)
Figure BDA0001888388180000192
产率:68％。灰色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.13(s,1H),7.66(s,1H),7.33(t,J＝7.2Hz,3H),7.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.14(d,J＝4.8Hz,3H),5.34(s,2H),2.50(s,3H),1.99(s,3H),1.51(s,9H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):170.6,169.0,167.8,137.4,136.0,135.2,132.5,130.9,129.2,128.8,128.5,127.0,125.8,121.9,115.3,110.5,68.2,57.7,51.4,38.8,28.5,25.4,21.5；HRMS(ESI):calculated for C23H26N2O2[M+H]+,363.2067；Found:363.2068.
实施例18：N-乙酰基-1-苄基-N-(叔丁基)-5-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物20)
Figure BDA0001888388180000201
产率:60％。灰色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.01(d,J＝7.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.37-7.40(m,2H),7.25-7.29(m,2H),7.14(t,J＝5.6Hz,3H),7.06(m,1H),5.35(s,2H),1.98(s,3H),1.57(s,9H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):170.5,168.9,161.1,159.2,138.2,134.8,134.1,129.3,128.7,127.7,127.6,127.0,115.7,112.9,112.7,111.8,111.7,107.8,107.6,57.8,51.5,28.5,25.4；HRMS(ESI):calculated for C22H23FN2O2[M+H]+,367.1816；Found:367.1817.
实施例19：N-乙酰基-1-苄基-N-(叔丁基)-5-硝基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物21)
Figure BDA0001888388180000202
产率:56％。灰色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.28(d,J＝1.6Hz,1H),8.25(d,J＝7.2Hz,J＝1.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.73(d,J＝4.8Hz,J＝2.8Hz,1H),7.55-7.57(m,3H),7.19(d,J＝4.8Hz,2H),5.48(s,2H),1.98(s,3H),1.51(s,9H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):170.3,168.8,140.3,139.6,134.2,129.5,129.0,127.0,126.2,119.8,119.0,111.2,58.2,51.6,28.8,28.6,25.5；HRMS(ESI):calculated for C22H23N3O4[M+H]+,394.1761；Found:394.1763.
实施例20：N-乙酰基-1-苄基-5-(苄氧基)-N-(叔丁基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物22)
Figure BDA0001888388180000211
产率:10％。灰色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.91(s,1H),7.64(s,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,2H),7.33-7.40(m,6H),7.24(d,J＝9.2Hz,1H),7.15(t,J＝6.0Hz,2H),7.02(d,J＝9.2Hz,J＝2.4Hz,1H),5.33(s,2H),5.16(s,2H),1.99(s,3H),1.52(s,9H)；13CNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):170.7,169.0,156.2,137.3,137.1,135.1,132.6,129.2,128.6,128.0,127.7,127.0,115.4,115.3,111.7,104.7,70.6,57.7,51.3,29.6,28.6,25.4；HRMS(ESI):calculated for C29H30N2O3[M+H]+,455.2329；Found:455.2327.
实施例21：N-乙酰基-1-苄基-N-(叔丁基)-6-氯-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物23)
Figure BDA0001888388180000212
产率:20％。灰色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.27(d,J＝6.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.35-7.42(m,5H),7.19(d,J＝6.4Hz,2H),5.38(s,2H),2.01(s,3H),1.54(s,9H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):170.5,168.9,138.1,137.7,134.6,130.5,129.4,128.8,127.0,125.2,124.1,123.1,115.9,110.9,57.9,51.2,28.5,25.4；HRMS(ESI):calculatedfor C22H23ClN2O2[M+H]+,383.1521；Found:383.1518.
实施例22：N-乙酰基-1-苄基-6-溴-N-(叔丁基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物24)
Figure BDA0001888388180000221
产率:44％.灰色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.53(s,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.37-7.39(m,3H),7.14(t,J＝6.0Hz,2H),5.32(s,2H),1.96(s,3H),1.49(s,9H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):170.6,168.8,138.5,137.5,134.6,129.4,128.8,127.0,126.8,125.5,123.4,118.1,116.0,113.8,57.9,51.2,28.5,25.4；HRMS(ESI):calculated for C22H23BrN2O2[M+H]+,427.1016；Found:427.1008.
实施例23：N-乙酰基-1-苄基-N-(叔丁基)-7-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物25)
Figure BDA0001888388180000222
产率:17％。灰色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.26(d,J＝7.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.30-7.36(m,3H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),6.95(t,J＝6.8Hz,2H),5.64(s,2H),2.55(s,3H),1.99(s,3H),1.51(s,9H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):170.5,169.0,139.3,137.0,136.6,129.3,128.2,127.8,127.4,125.6,123.7,122.1,120.2,115.6,57.7,53.4,29.6,28.5,25.4,19.4；HRMS(ESI):calculated forC23H26N2O2[M+H]+,363.2067；Found:363.2064.
实施例24：化合物26的合成路线
Figure BDA0001888388180000231
吲哚(0.4mmol)，1-金刚烷基异氰(0.48mmol，1.2eq.),醋酸钯(9mg,0.04mmol,0.1eq.),醋酸铜(73.2mg,0.4mmol,1eq.)于2mL干燥的四氢呋喃中。在90℃下搅拌，反应完全后，加入饱和氨水萃灭反应，用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过柱色谱分离得到目标化合物。
实施例25：N-乙酰基-N-(金刚烷-1-基)-1-苄基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物26)
Figure BDA0001888388180000232
产率:43％.灰色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.34-7.38(m,6H),7.16(d,J＝7.6Hz,2H),2.26(d,J＝2.0Hz,6H),1.99(s,3H),1.95(s,3H),1.63(s,6H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):170.2,168.8,137.6,135.2,129.2,128.6,127.1,126.7,124.3,123.4,122.2,116.2,110.7,59.3,51.1,42.6,39.9,36.5,36.3,30.0,29.6,25.7；HRMS(ESI):calculated for C28H30N2O2[M+H]+,427.2380；Found:427.2379.
实施例26：化合物28的合成路线
Figure BDA0001888388180000233
1-苄基-1H-吲哚-3-氰基(1mmol)溶解于甲醇，与氢氧化钠水溶液(1.5N，5ml)混合，加入双氧水(3％,0.5mL)，搅拌2小时后，过滤掉残渣，滤液浓缩，无水硫酸钠干燥。通过柱色谱得到化合物27。化合物27(0.4mmol)与乙酰氯(0.48mmol,1.2eq.)溶解于四氢呋喃，在30℃下搅拌反应。反应完全后，加入水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，通过柱色谱分离得到化合物28。
实施例27：N-乙酰基-1-苄基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物28)
Figure BDA0001888388180000241
产率:36％.白色粉末。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.89(s,1H),8.23(d,J＝7.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.29-7.38(m,6H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),5.35(s,2H),2.62(s,3H),1.99(s,3H),1.51(s,9H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):173.9,162.5,137.2,135.4,132.6,129.2,128.5,127.3,126.7,123.7,122.7,121.4,110.6,109.7,50.9,25.5；HRMS(ESI):calculated for C18H16N2O2[M+H]+,293.1285；Found:293.1285.
实施例28：抗流感病毒活性实验
材料：PBS、Hanks液、10cm培养皿、移液器、96孔板、移液管。
DMEM培养基：购自Gibco。
MEM培养液:购自Gibco。
胎牛血清：购自Gibco。
胰酶：购自Gibco。
狗肾上皮细胞(MDCK)细胞：购自美国模式培养物集存库(ATCC)。
甲型H1N1流感病毒A/WSN/33：购自美国模式培养物集存库(ATCC)。
甲型H3N2流感病毒A/HK/68：购自美国模式培养物集存库(ATCC)。
金刚烷胺：购自Sigma Aldrich。
TPCK:为甲苯磺酰基-L-氨基联苯氯甲基酮，购自Sigma Aldrich。
病毒感染液：为无血清DMEM培养基。
CCK8检测试剂：购自北京四正柏生物科技有限公司。
(一)细胞培养：
1)MDCK细胞离心，用含10％胎牛血清和1％青、链霉素母液(100X)的DMEM培养液培养，制成细胞悬液，细胞计数调整其浓度(5-10)×104个/mL。
2)将细胞悬液制备好后，轻轻混匀，每孔加入100μL，这样待测细胞的密度为5000-10000个/孔(边缘孔用无菌PBS填充)。
3)将接种好的细胞培养板放入培养箱中培养，至细胞单层铺满孔底(96孔平底板)。
(二)实验步骤：
(1)将流感病毒稀释(稀释度为1:10000)：用病毒感染液将流感病毒稀释10000倍。
(2)待测化合物的溶解：10000转/min离心待测化合物1分钟，待测化合物离心至管底部，然后加入100μL DMSO，再用含1.5μg/mL TPCK的MEM培养液溶解至待测浓度(100μM开始，两倍梯度稀释)，使DMSO终体积浓度为0.5％。
(3)待测化合物的稀释：用病毒感染液稀释待测化合物，从50μM开始3倍梯度稀释，作为待测组。以每孔100μL计算，每种浓度化合物做2个复孔。用金刚烷胺作阳性对照组，同时设只加化合物的对照组、只加流感病毒的对照孔、空白对照孔。
(4)洗板，把实验用的铺有MDCK细胞的96孔板培养上清吸掉，每孔加100uL Hanks液，轻轻拍打，然后吸掉上清，再加入100μL Hanks液。
(5)吸掉Hanks液，把稀释的流感病毒以每孔50μL加到96孔板中，37℃孵箱培养120min。
(6)每孔加入50μL不同浓度的待测化合物，在振荡器上混匀5min,然后放到37℃孵箱培养48h。
(7)在显微镜下观察细胞病变，如果对照组细胞已全部死亡，表示流感病毒完全感染细胞，引起细胞病变。拍打细胞培养板，然后小心用吸液器吸掉培养基，加入1:10的CCK8检测试剂，每孔50μL。然后放到37℃孵箱培养1h和2h，分别测其A＝450nm的吸收值。
用Reed-Muench法计算药物对病毒的半数抑制浓度(IC50)，结果如表1所述。
表1化合物对病毒的抑制活性
Figure BDA0001888388180000261
Figure BDA0001888388180000271
从表1可知，本发明的多取代吲哚类化合物，对甲型H1N1流感病毒和甲型H3N2均具有良好的抑制活性。其中，化合物15、20、21对甲型H1N1流感病毒有明显的抑制活性，而金刚烷胺对该病毒无明显抑制活性。化合物13、7、15和26对甲型H3N2流感病毒也具有明显的抑制活性，接近阳性对照金刚烷胺。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种具有式(Ⅰ)结构所示的多取代吲哚类化合物或者其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002583518080000011
式中，
A选自：键、CH2或CH2CH2；
B选自：C＝O；
R2选自C2-C6烷基、R5取代的苯基、R5取代的萘基、R5取代的吡啶基、R5取代的嘧啶基、R5取代的呋喃基、R5取代的乙烯基、R5取代的丙烯基、异丁基氧羰基、异丙基氧羰基、或叔丁基氧羰基；其中，R5独立地选自H、羟基、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环戊烷基、环己烷基、环丙烷基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、或苄氧基；
R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、或叔丁基；
R4选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、或叔丁基；
R1选自H、羟基、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环戊烷基、环己烷基、环丙烷基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、或苄氧基。
2.根据权利要求1所述的多取代吲哚类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R2选自乙基、R5取代的苯基、R5取代的萘基、R5取代的乙烯基、异丙基氧羰基、异丁基氧羰基、或叔丁基氧羰基。
3.根据权利要求2所述的多取代吲哚类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R5选自H、氯或三氟甲基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的多取代吲哚类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R3选自甲基。
5.根据权利要求1-3任一项所述的多取代吲哚类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R4选自叔丁基。
6.根据权利要求1-3任一项所述的多取代吲哚类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自H、F或硝基。
7.根据权利要求1所述的多取代吲哚类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，所述多取代吲哚类化合物选自：
Figure FDA0002583518080000021
Figure FDA0002583518080000031
8.一种多取代吲哚类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，具有以下结构：
Figure FDA0002583518080000032
9.权利要求1-8任一项所述的多取代吲哚类化合物或者其药学上可接受的盐在制备预防和治疗流感病毒的药物中的应用。
10.一种用于抗流感病毒的药物组合物，其特征在于，包括活性成分以及药学上可接受的载体或赋形剂，所述活性成分包括有权利要求1-8任一项所述的多取代吲哚类化合物或者其药学上可接受的盐。
CN201811459554.2A 2018-11-30 2018-11-30 多取代吲哚类化合物及其应用 Expired - Fee Related CN109665985B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811459554.2A CN109665985B (zh) 2018-11-30 2018-11-30 多取代吲哚类化合物及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811459554.2A CN109665985B (zh) 2018-11-30 2018-11-30 多取代吲哚类化合物及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109665985A CN109665985A (zh) 2019-04-23
CN109665985B true CN109665985B (zh) 2020-09-29

Family

ID=66143489

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811459554.2A Expired - Fee Related CN109665985B (zh) 2018-11-30 2018-11-30 多取代吲哚类化合物及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109665985B (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103772288A (zh) * 2012-10-23 2014-05-07 中国科学院广州生物医药与健康研究院 用于抗变异流感病毒的新型环烷胺类化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008527027A (ja) * 2005-01-19 2008-07-24 バイオリポックス エービー 炎症の治療に有用なインドール類
RU2435582C1 (ru) * 2010-10-05 2011-12-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" Средство против вируса гриппа в
CN102477011A (zh) * 2010-11-24 2012-05-30 王若男 一种抗流感病毒药的合成方法
CN102952062B (zh) * 2011-08-12 2016-06-08 中国医学科学院医药生物技术研究所 取代苯并杂环类化合物及其制备方法和应用
CN102786463B (zh) * 2012-07-02 2013-12-18 浙江金伯士药业有限公司 一种5-乙酰氧基-3-吲哚羧酸乙酯的制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103772288A (zh) * 2012-10-23 2014-05-07 中国科学院广州生物医药与健康研究院 用于抗变异流感病毒的新型环烷胺类化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN109665985A (zh) 2019-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108290869B (zh) 用于在流感病毒感染中使用的杂环吲哚
JP6577570B2 (ja) インフルエンザウイルス感染に使用するためのインドール類
WO2022143473A1 (zh) 一种核苷类化合物及其用途
CN108473477B (zh) 用于在流感病毒感染中使用的芳基取代的嘧啶
CN110041327A (zh) 吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用
CN112624983B (zh) 一种含烷基结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
CN109665985B (zh) 多取代吲哚类化合物及其应用
CN109503518B (zh) 一种取代的双芳香基酰胺化合物及其制备方法和应用
WO2013004141A1 (zh) 3－烷氧基取代－2－吡嗪甲酰氨类化合物及其用途
CN109553554B (zh) 含脲基的神经氨酸酶抑制剂及其医药用途
CN106957290B (zh) 一种芳香甲酰胺类化合物及其在制备抗甲型流感病毒药物中的应用
CN114213395B (zh) 一种嘧啶酮酰基哌嗪类化合物及其制备方法与应用
AU2021260048B2 (en) Antiviral 1,3-di-oxo-indene compounds
CN108101804B (zh) 羧基修饰的奥司他韦衍生物及其医药用途
CN106748872A (zh) 酰基类神经氨酸酶抑制剂及其医药用途
WO2024098856A1 (zh) 一种抗流感病毒衍生物及其用途
CN110590768B (zh) 杂环化合物、其组合物及其作为抗流感病毒药物的应用
CN108290904A (zh) 氘修饰的elbasvir 衍生物、含有该化合物的药物组合物及其用途
WO2024193451A1 (en) Triazine derivatives, method of making and method of using thereof
CN107428798A (zh) 生产hiv成熟抑制剂的方法
CN117510481A (zh) 2-芳杂环硫甲基-吲哚类衍生物及其合成方法与应用
WO2022243648A1 (fr) Nouveaux derives azaindole en tant qu'agents antiviraux
CN113880832A (zh) 一种哒嗪酮衍生物及其用途
CN114057731A (zh) 一种哒嗪酮衍生物及其用途
CN110272381A (zh) 含吡啶片段的奥司他韦类似物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20200929

Termination date: 20211130