CN109503518B - 一种取代的双芳香基酰胺化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种取代的双芳香基酰胺化合物及其制备方法和应用，该取代的双芳香基酰胺化合物或其药用可接受的盐，其具有式[1]的结构，R1独立地选自氢、取代或未取代的C1－12直链烷基、C3－12支链烷基或C3－12环烷基；R2独立地选自‑NO2、‑NH2、‑NHCOR5、‑CF3、‑NHSO2NH2；R3独立地选自氢、‑CF3、‑F、‑CN、‑NH2；R4独立地选自氢、取代或未取代的杂环基；X独立地选自氢原子或氮原子。本发明提供的取代的双芳香基酰胺化合物或其药用可接受的盐具有抗丙肝病毒的活性。

Description

一种取代的双芳香基酰胺化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种化合物，尤其涉及一种取代的双芳香基酰胺化合物及其制备方法和应用。
背景技术
丙型肝炎(丙肝)是由丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus，简称：HCV)引起的一种肝脏疾病。该病毒可造成急性或慢性肝炎，其严重程度从持续几周的轻微病症到终身严重疾病不等。急性丙肝病毒感染通常没有症状，且仅在十分罕见情况下才会导致危及生命的疾病，约有15％-45％的感染者不经任何治疗即可在感染6个月之内自行清除病毒，其余55％–85％的感染者会发生慢性丙肝病毒感染。在这些慢性丙肝病毒感染者中，20年内出现肝硬化的危险为15％–30％。截止2015年，全球统计约有7100万人受到丙肝感染。聚乙二醇干扰素ɑ和利巴韦林联合用药是目前传统的治疗丙肝感染的药物，但对于HCV-基因-1型感染的治愈率只有20-40％，同时伴随贫血，中性粒细胞减少，抑郁等副作用。特拉匹韦(Telaprevir,VX-950)和波普瑞韦(boceprevir)是近几年疗效较好的针对基因1型NS3/4A蛋白酶的抗HCV药物，但也出现了耐药的问题。因此，仍然需要进行具有新作用靶点和新化学实体的抗HCV药物的研究。
APOBEC3G(hA3G)酶为载脂蛋白B信使RNA编辑酶催化多肽样蛋白家族的一员，具有抗逆转录酶病毒的作用，其编码产生的蛋白对VIF基因缺陷型HIV-1具有抑制作用。近年来发现感染HCV或HBV/HCV共感染患者较非感染者体内有较高的hA3G表达，并且IFN-α能够上调hA3G的表达量，推测hA3G能够参与宿主防御系统，抵抗HCV的感染，随后研究证实hA3G是宿主细胞内拮抗HCV复制的限制性因子，提高细胞内hA3G的含量，或加入hA3G的稳定剂均可抑制HCV的感染，因此，hA3G介导的宿主抗病毒机制可以作为一个新策略去发现广谱的抗HCV或HCV/HIV-1共感染的药物。
因此，研究一种针对新靶点hA3G的抗HCV的化合物，对治疗HCV具有十分重要的意义，能够为临床提供更加有效的新型抗HCV药物。
发明内容
本发明提供一种取代的双芳香基酰胺化合物或其药用可接受的盐，其具有抗丙肝病毒的活性。
本发明还提供一种上述取代的双芳香基酰胺化合物或其药用可接受的盐的制备方法，合成路线简单，成本较低。
本发明还提供一种上述取代的双芳香基酰胺化合物或其药用可接受的盐在制备抗丙肝药物中的应用，具有较强的抗丙肝活性。
本发明还提供一种抗丙肝药物组合物，包含上述取代的双芳香基酰胺化合物或其药用可接受的盐作为活性成分。
本发明提供一种取代的双芳香基酰胺化合物或其药用可接受的盐，其具有式[1]的结构：
Figure BDA0001867347010000021
其中，
R1独立地选自氢、取代或未取代的C1－12直链烷基、C3－12支链烷基或C3－12环烷基；
R2独立地选自-NO2、-NH2、-NHCOR5、-CF3、-NHSO2NH2；
R3独立地选自氢、卤素、-CF3、-F、-CN、-NO2、-NH2；
R4独立地选自氢、取代或未取代的杂环基；
R5独立地选自取代或未取代的C1－12直链烷基或C3－12支链烷基；
X独立地选自氢原子或氮原子。
其中，当R1为取代的C1－12直链烷基、C3－12支链烷基或C3－12环烷基时，取代基可以选自卤素原子或者二级胺(-NRcRd)。具体地，卤素原子可以为氟、氯、溴原子、碘原子；Rc、Rd可以独立的选自被卤素、羟基取代的或未被取代的低级烷基，其中，“低级烷基”为碳原子个数为1-6的直链烷基、支链烷基或环烷基。
当R3为卤素时，可以选自-F、-Cl、-Br、-I。
当R4为取代的杂环基时，取代基可以为被卤素、羟基取代或未被取代的低级烷基和低级烷氧基，其中，“低级烷氧基”为碳原子个数为1-6的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基等；杂环基可以是成环原子个数为4-8个且成环原子包括杂原子的环烷基，其中，杂原子可以为氧、硫、氮原子。
当R5为取代的C1－12直链烷基或C3－12支链烷基时，取代基可以独立选自卤素原子(-F、-Cl、-Br、-I)、二级胺基(-NRcRd，Rc、Rd同上)、磺酰胺基、杂环基(成环原子个数为4-8个且成环原子包括杂原子的环烷基)。
根据本发明提供的取代的双芳香基酰胺化合物或其药用可接受的盐，R1独立地选自氢、取代或未取代的C1－6直链烷基、C3－6支链烷基或C3－6环烷基。
C1－6直链烷基例如可列举甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基等；
C3－6支链烷基例如可列举异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、异己基等；
C3－6环烷基例如可列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
根据本发明提供的双芳香基酰胺化合物或其药用可接受的盐的制备方法，或其药用可接受的盐，R4独立地选自氢、或以下式[a]-式[e]所示的基团：
Figure BDA0001867347010000031
Ra和Rb独立地选自氢、C1－6直链烷基或C3－6支链烷基。
其中，“*”表示键结。
作为非限定性的示例，本发明提供的取代的双芳香基酰胺化合物可以例如编号为1-32的化合物：
1：N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-硝基-4-羟基苯甲酰胺；
2：N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-硝基-4-甲氧基苯甲酰胺；
3：N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-硝基-4-异丙氧基-苯甲酰胺；
4：N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-硝基-4-(2-氟-乙氧基)-苯甲酰胺；
5：N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-硝基-4-(3-氟-丙氧基)-苯甲酰胺；
6：N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-硝基-4-(2-氯-乙氧基)-苯甲酰胺；
7：N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酰胺；
8：N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-硝基-4-(4-氯-丁氧基)-苯甲酰胺；
9：N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-硝基-4-(5-氯-戊氧基)-苯甲酰胺；
10：N-(3-三氟甲基-4-甲基苯基)-3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酰胺；
11：N-(3-三氟甲基-4-((3-N,N-二甲基氨基-四氢吡咯-1-基)-亚甲基)苯基)-3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酰胺；
12：N-(3-三氟甲基-4-((3-N,N-二甲基氨基-氮杂环丁烷-1-基)-亚甲基)苯基)-3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酰胺；
13：N-(3-三氟甲基-4-((吗啉-1-基)-亚甲基)苯基)-3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酰胺；
14：N-(3-三氟甲基-4-((3,5-二甲基-吗啉-1-基)-亚甲基)苯基)-3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酰胺；
15：N-(2-(N-甲基哌嗪-1-基-亚甲基)吡啶-5-基)-3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酰胺；
16：N-(3-三氟甲基-4-甲基苯基)-3-胺基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酰胺；
17：N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-胺基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酰胺；
18：N-(3-三氟甲基-4-((3-N，N-二甲基氨基-氮杂环丁烷-1-基)-亚甲基)苯基)-3-胺基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酰胺；
19：N-(3-三氟甲基-4-((3,5-二甲基-吗啉-1-基)-亚甲基)苯基)-3-胺基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酰胺；
20：N-(2-(N-甲基哌嗪-1-基-亚甲基)吡啶-5-基)-3-胺基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酰胺；
21：N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-胺基-4-异丙氧基-苯甲酰胺；
22：N-(3-三氟甲基-4-甲基苯基)-3-胺基-4-丙氧基-苯甲酰胺；
23：N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-胺基-4-(5-氯-戊氧基)-苯甲酰胺；
24：N-(3-三氟甲基-4-甲基苯基)-3-丙酰胺基-4-丙氧基-苯甲酰胺；
25：N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-丙酰胺基-4-甲氧基苯甲酰胺；
26：N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-丙酰胺基-4-甲氧基苯甲酰胺；
27：N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-丙酰胺基-4-异丙氧基苯甲酰胺；
28：N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-(2-溴-丙酰胺基)-4-异丙氧基苯甲酰胺；
29：N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-丙酰胺基-4-(3-氯-丙氧基)苯甲酰胺；
30：N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-丙酰胺基-4-(5-氯-戊氧基)-苯甲酰胺；
31：N-(3-三氟甲基-4-((3-N，N-二甲基氨基-氮杂环丁烷-1-基)-亚甲基)苯基)-3-丙酰胺基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酰胺；
32：N-(2-(N-甲基哌嗪-1-基-亚甲基)吡啶-5-基)-3-丙酰胺基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酰胺。
本发明提供的具有式[1]结构的双芳香基酰胺化合物药用可接受的盐，为该双芳香基酰胺化合物与酸发生成盐反应的产物。所述酸可以为制药领域常规的酸，可以是无机酸，例如盐酸、磷酸、氢溴酸或硫酸等；或者为有机酸，例如草酸、马来酸、乳酸、琥珀酸、甲磺酸、对苯甲酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、苯甲酸或柠檬酸等。
本发明还提供一种上述取代的双芳香基酰胺化合物或其药用可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
式[2]所示的化合物和式[3]所示的化合物在缩合剂的存在下发生缩合反应，生成式[1a]所示的化合物；
Figure BDA0001867347010000041
其中，Rc独立的选自-NO2、-CF3。
具体合成过程可以描述如下：
Figure BDA0001867347010000051
该反应过程在一个适当的缩合体系中完成，可以采用常规的缩合剂及相应的条件控制，得到预期产物。
本发明的实施中，上述合成路线过程a具体为：将式[2]所示的化合物和式[3]所示的化合物作为反应物加入二氯甲烷的溶剂中，零度下，依次向反应物中加入酰胺偶联剂，例如4-二甲氨基吡啶(DMAP)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，搅拌反应30min后，再升至室温反应5-12h，直至通过TLC检测式[3]所示的化合物消失。反应液用乙酸乙酯稀释后，依次用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，浓缩物利用快速柱层析纯化，得到式[1a]所示的化合物。其中，式[2]所示的化合物、式[3]所示的化合物、DMAP和EDCI的摩尔比为1.1:1.0:0.2:2.0。上述合成路线中所用酰胺偶联试剂还可以为HOBt/EDCI/DIPEA,或HATU/DIPEA等。
除了上述方法外，还可以通过下述步骤制备式[1a]所示的化合物，具体合成路线为：
Figure BDA0001867347010000052
其中，过程a与前述相同。式[2a]所示的化合物可以通过式[2a]的羧酸酯(市售获得)水解得到。
本发明实施例中，过程e具体为：将式[1e]所示的化合物溶于无水DMF中，加入被取代或未被取代的卤代烷烃后，例如溴代烷烃，依次加入碘化钠、无水碳酸钾或无水碳酸钠，通过油浴将反应液加热至60℃并搅拌反应3-15h，直至TLC监测式[1e]所示的化合物消失。反应液用一定量的乙酸乙酯稀释后，依次用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得到式[1a]所示的化合物。其中，式[1e]所示的化合物、卤代烷、碘化钠和无水碳酸钾或无水碳酸钠的摩尔比为1.0:(1.5-2.0):1.0:(1.5-2.0)。
能够理解的是，当欲制备R1为-OH的具有式[1]结构的化合物时，上述制备过程则无需进行过程e。
通过上述制备方法得到的式[1a]所示的化合物，即为R2为-NO2、-CF3的具有式[1]结构的双芳香基酰胺化合物。
当需要制备R2为-NH2的具有式[1]结构的双芳香基酰胺化合物，在上述制备方法的基础上，还可以通过对式[1a]所示的化合物进行还原，将Rc所示的-NO2还原为-NH2，从而得到[1b]所示的化合物，即R2为-NH2的具有式[1]结构的双芳香基酰胺化合物。
具体地，该合成过程可描述如下：
Figure BDA0001867347010000061
该反应过程在一个适当的还原体系中完成，可以采用常规的还原剂及相应的条件控制，得到预期产物。
本发明的实施例中，上述合成路线过程b具体为：将式[1a]所示的化合物置于反应釜中，例如氢化反应瓶中，溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶液中，加入Pd/C(负载量为5％)，在40Psi或1atm的压力下反应2-3h，利用硅藻土过滤反应液，浓缩滤液得到式[1]b所示的化合物。
或者，过程b还可以具体为：将式[1a]所示的化合物溶于四氢呋喃中，加入活化的锌粉，在零度左右逐滴加入乙酸，直至利用TLC监测到式[1a]所示的化合物消失。过滤反应液，滤液用一定量的乙酸乙酯稀释后，依次用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得到式[1]b所示的化合物。其中，式[1a]所示的化合物、锌粉和乙酸的摩尔比为1.0:10:(1.5-3)。
通过上述制备方法得到的式[1b]所示的化合物，即为R2为-NH2的具有式[1]结构的双芳香基酰胺化合物。
以式[1b]所示的化合物为原料还可以进一步制备当R2为-NHCOR5、-NHSO2NH2的化合物，以下进行具体说明。
当需要制备R2为-NHCOR5的具有式[1]结构的化合物，在上述制备方法的基础上，还可以通过对式[1b]所示的化合物进行酰胺化反应来实现，即式[1c]所示的化合物。
具体地，该合成过程可描述如下：
Figure BDA0001867347010000062
该反应过程在一个适当的酰胺化体系中完成，可以采用常规的催化剂及相应的条件控制，得到预期产物。
本发明实施中，上述合成路线过程c具体为：控制反应温度零度以下(-10℃-0℃)，将R5COCl所示的酰氯加入到式[1b]所示的化合物的二氯甲烷或DMF溶液中，在碱性条件下，例如三乙胺或吡啶的催化下，搅拌反应30min后，将反应液升至室温继续搅拌反应，直至TLC监测式[1b]所示的化合物消失。反应液用一定量的乙酸乙酯稀释后，依次用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得到式[1]c所示的化合物。其中，式[1b]所示的化合物、酰氯和三乙胺或吡啶的摩尔比为1.0:1.1:(1.5-2.0)。
当需要制备R2为-NHSO2NH2的具有式[1]结构的化合物，还可以通过对式[1b]所示的化合物进行磺酰胺化反应，从而得到R2为-NHSO2NH2的具有式[1]结构的双芳香基酰胺化合物，即式[1d]所示的化合物。
具体地，该合成过程可描述如下：
Figure BDA0001867347010000071
该反应过程在一个适当的磺酰胺化体系中完成，可以采用常规的催化剂剂及相应的条件控制，得到预期产物。
本发明实施中，上述合成路线过程d具体为：控制反应温度零度以下，将H2NSO2Cl加入到式[1b]所示的化合物的二氯甲烷或DMF溶液中，在碱性条件下，例如三乙胺或吡啶的催化下，搅拌反应30min后，将反应液升至室温继续搅拌反应，直至TLC监测式[1b]所示的化合物消失。反应液用一定量的乙酸乙酯稀释后，依次用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得到式[1d]所示的化合物。其中，式[1b]所示的化合物、氨基磺酰氯和三乙胺或吡啶的摩尔比为1.2:1.1:(1.5-2.0)。
根据设计需要，在上述方法基础上进一步经成盐反应即得到相应的药用可接受盐。例如，将式[1]所示的化合物溶于干燥的二氯甲烷或乙酸乙酯中，零度以下，加入二个等当量的二氯甲烷/HCl或乙酸乙酯/HCl溶液，浓缩溶剂析晶，得到相应的盐酸盐。
本发明人经过研究和实验，设计合成了一系列含双芳香酰胺化合物，并且惊奇的发现，该类化合物可以稳定细胞内的hA3G，同时具有显著的抗HCV的生理活性，如编号为6、7，9，11，12，15，30的化合物，其抗HCV的EC50值均小于0.1μmol,化合物6和12的抗HCV病毒活性与临床用药西咪匹韦和/或特拉匹韦(VEX950)相当。
进一步地，当R4选自式[a]-式[e]所示的基团时，式[3]所示的化合物可以按照如下方法制备：
式[4]所示的化合物发生卤代反应，生成式[5]所示的化合物；
式[5]所示的化合物与R4H发生取代反应，生成式[6]所示的化合物；
式[6]所示的化合物经加氢还原，生成式[3]所示的化合物；
Figure BDA0001867347010000081
其中，X1为卤素原子。
具体合成过程可以描述如下：
Figure BDA0001867347010000082
该反应过程在一个适当的体系中完成，可以采用相应的条件控制，得到预期产物。
本发明实施中，上述合成路线过程f具体为：将式[4]所示的化合物加入四氯化碳溶液中，控制式[4]所示的化合物的浓度为2M，分别加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS)和偶氮二异丁腈(AIBN)，回流过夜直至TLC监测式[4]所示的化合物消失。反应液减压除去溶剂，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后用硅胶柱层析分离纯化，得到式[5]所示的化合物。其中，式[4]所示的化合物、NBS、AIBN的摩尔比为1.0:1.2:0.5。
过程g具体为：将经由过程f得到的式[5]所示的化合物溶于DMF中，控制反应液浓度为2.5M，加入碳酸钾和二级胺R4H，在50℃搅拌反应3-5h，直至通过TLC监测式[5]所示的化合物消失。反应液减压浓缩后，通过硅胶柱层析分离纯化得到式[6]所示的化合物。其中，式[5]所示的化合物、碳酸钾、二级胺的摩尔比为1.0:1.5:0.2。
过程h具体可以参照过程b进行，只需将过程b中的反应物相应替换为式[6]所示的化合物即可。
此外，通过上述制备方法可以想到，当欲制备R4为-H的具有式[3]所示的化合物时，可以以式[4]所示的化合物为原料直接通过过程h进行还原即可。
进一步地，式[2]所示的化合物按照如下方法制备：
式[7]所示的化合物发生取代反应，生成式[8]所示的化合物；
式[8]所示的化合物发生水解反应生成式[2]所示的化合物；
Figure BDA0001867347010000083
具体合成过程可以描述如下：
上述合成路线中，过程i具体可以参照过程e进行，只需将过程e中式[1e]所示的化合物应替换为式[7]所示的化合物即可。其中，式[7]所示的化合物可以通过市售获得。
反应过程j在一个适当的水解体系中完成(例如酸性水解或碱性水解)，可以采用常规相应条件控制，得到预期产物。
本发明实施中，上述合成路线过程j具体为：将式[8]所示的化合物溶于四氢呋喃的水溶液中(四氢呋喃与水的体积比为1:1)，控制式[8]所示的化合物的浓度为0.3M，零度左右加入氢氧化锂并搅拌反应，直至TLC监测式[8]所示的化合物消失。用盐酸将反应液的pH调至7后，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得到式[2]所示的化合物。其中，式[8]所示的化合物和氢氧化锂的摩尔比为1.0:1.5。
通过上述式[2]所示的化合物的制备方法可以发现，当欲制备R1为H的式[2]所示的化合物时，可以以式[7]所示的化合物为原料，通过过程j直接反应。
本发明还提供一种上述任一所述的取代的双芳香基酰胺化合物或其药用可接受的盐在制备抗丙肝药物中的应用。
本发明还提供一种抗丙肝药物组合物，包括作为抗丙肝有效成分的上述任一所述的取代的双芳香基酰胺化合物或其药用可接受的盐，还包括药剂学上可接受的药物辅料。
可将上述取代的双芳香基酰胺化合物或其药用可接受的盐本身或其与可药用赋形剂、稀释剂等的混合物制成片剂、胶囊、颗粒剂、散剂或糖浆剂的形式。上述制剂可通过常规制药方法制备。
药物辅料可使用在常规制药方法中的物质。可用的药物辅料的例子包括赋形剂(例如糖类衍生物诸如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物诸如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠；阿拉伯胶；右旋糖酐；硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝；磷酸盐衍生物如碳酸钙；硫酸盐衍生物如硫酸钙等)、粘合剂(例如明胶、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇)、崩解剂(例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮)、润滑剂(例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡、硼酸、苯甲酸钠、亮氨酸)、稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、矫味剂(例如常用的甜味剂、酸味剂和香料等)、稀释剂和注射液用溶剂(例如水。乙醇和甘油等)。
本发明的所述抗丙肝药物组合物中的取代的双芳香基酰胺化合物为单位制剂。所述单位制剂为满足一次给药所需有效成分的制剂，如一单位(针)针剂等。患者一次施用所需的药物的量可以方便地通过计算患者的体重和该患者一次用药所需单位体重剂量的乘积得到。例如，在制备药物的过程中，一般认为成人体重为50-70kg，可以通过实验动物与人的单位体重剂量之间的等效剂量换算关系来确定用药量。例如，可以根据FDA、SFDA等药品管理机构提出的指导意见，也可参考(黄继汉等，“药理试验中动物间和动物与人体间的等效剂量换算”，《中国临床药理学与治疗学》,2004Sep；9(9):1069-1072)来确定。在本发明的实施方式中，可以使用按照人和小鼠的体表面积折算系数0.0026来换算人和小鼠的剂量。
本发明提供的抗丙肝药物组合物的给药方式例如为：静脉、腹腔内注射，或者灌胃、口服等。
本发明方案的实施，至少具有以下优势：
1、本发明提供的取代的双芳香基酰胺化合物或其药用可接受的盐，具有良好抗病毒功效，尤其具有强的抗丙肝病毒的活性，为开发新型抗丙肝药物提供了可能；
2、本发明提供的取代的双芳香基酰胺化合物或其药用可接受的盐的制备方法，合成路线简单，成本较低，利于工业化实施。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
制备N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-硝基-4-羟基苯甲酰胺(1)
Figure BDA0001867347010000101
1)3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯胺的制备
将3-三氟甲基-4-甲基硝基苯(1.0eq，市售获得)加入四氯化碳溶液中，并控制3-三氟甲基-4-甲基硝基苯在其四氯化碳的溶液中的浓度为2.0M，分别向上述溶液中加入NBS(1.20eq)和AIBN(0.5eq)后，加热回流并搅拌反应过夜，当通过TLC监测3-三氟甲基-3-甲基硝基苯消失后停止反应。将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液萃取2-4次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，以石油醚/乙酸乙酯(20:1-15:1)作为洗脱液利用硅胶柱层析分离纯化，得到3-三氟甲基-4-溴甲基-硝基苯。
将3-三氟甲基-4-溴甲基-硝基苯溶于DMF溶液中，控制3-三氟甲基-4-溴甲基-硝基苯在DMF溶液中的浓度为2.5M，再加入碳酸钾(1.5eq)和4-甲基哌嗪(1.2eq)，在50℃加热反应3-5h，直至TLC监测到3-三氟甲基-4-溴甲基-硝基苯消失后停止反应。将反应液减压浓缩，以二氯甲烷/甲醇(15:1)作为洗脱液利用硅胶柱层析分离纯化，得到3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)硝基苯。
将3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)硝基苯(1.0eq)置于氢化反应瓶中并溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶液，加入Pd/C(5％)，在40Psi或1atm下反应2-3h，利用硅藻土过滤反应液，浓缩滤液得到3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯胺。
2)3-硝基-4-羟基苯甲酸的制备
将3-硝基-4-羟基苯甲酸酯(1.0eq，市售获得)溶于四氢呋喃和水的混合液中(四氢呋喃与水的体积比为1:1)，并控制3-硝基-4-羟基苯甲酸酯在混合溶液中的浓度为0.3M，在0℃左右向上述溶液中加入氢氧化锂(1.5eq)，搅拌反应直至TLC监测3-硝基-4-羟基苯甲酸酯消失后停止反应。用稀盐酸将反应液的pH值调制7后，加入乙酸乙酯萃取2-4次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到3-硝基-4-羟基苯甲酸。
3)化合物1的制备
将3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯胺(1.0eq)和3-硝基-4-羟基苯甲酸(1.1eq)加入二氯甲烷中，在0℃依次再加入DMAP(0.2eq)和EDCI(2.0eq)，搅拌30min后，升至室温反应5-12h，直至TLC监测3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯胺消失后停止反应。反应液用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，利用硅胶柱层析分离纯化(石油醚：四氢呋喃：甲胺(体积比)＝1:1:0.01洗脱)，得到化合物1。
化合物1通过核磁共振氢谱(1HNMR)和核磁共振碳谱(13CNMR)表征如下：
1HNMR(DMSO-d6,500MHz,δppm)2.41(s,3H),2.48(m,4H),2.68(m,4H),3.59(s,2H),6.94(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.96(d,J＝7.5Hz,1H),8.04(d,J＝7.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.54(s,1H),10.34(s,1H)；
13CNMR(DMSO-d6,125Hz，δppm)44.3,51.4,54.0,57.1,117.1,117.2,119.8,121.9,125.7,131.1,133.5,136.6,138.6,160.5,164.1.
实施例2
制备N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-硝基-4-甲氧基苯甲酰胺(2)
Figure BDA0001867347010000111
1)3-硝基-4-甲氧基苯甲酸酯的制备
将3-硝基-4-羟基苯甲酸酯(1.0eq，市售获得)溶于无水DMF中，加入1-溴甲烷后(1.5-2.0eq)，依次加入碘化钠(1.0eq)、无水碳酸钾或无水碳酸钠(1.5-2.0eq)，通过油浴将反应液加热至60℃并搅拌反应3-15h，直至TLC监测3-硝基-4-羟基苯甲酸酯消失。反应液用一定量的乙酸乙酯稀释后，依次用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得到3-硝基-4-甲氧基苯甲酸酯。
2)参照实施1中步骤2)的方法，将3-硝基-4-羟基苯甲酸酯替换为3-硝基-4-甲氧基苯甲酸酯，制备得到3-硝基-4-甲氧基苯甲酸。
3)参照实施例1中步骤3)的方法，将3-硝基-4-羟基苯甲酸替换为3-硝基-4-甲氧基苯甲酸，最终以石油醚：四氢呋喃：氨水的体积比为1:1.5:0.01进行硅胶柱层析分离纯化，得到化合物2。
化合物2通过核磁共振氢谱(1HNMR)和核磁共振碳谱(13CNMR)表征如下：
1HNMR(DMSO-d6,500MHz，δppm)2.15(s,3H),2.38(m,8H),3.55(s,2H),4.02(s,3H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝7.5Hz,1H),8.03(d,J＝7.5Hz,1H),8.16(s,1H),8.29(d,J＝7.5Hz,1H),8.55(s,1H)；
13CNMR(DMSO-d6,125Hz，δppm)30.3,45.6,52.6,54.7,57.1,57.4,117.2(q,J＝5.9Hz),123.5,124.3(q,J＝273.2),124.5,124.9,126.1,127.2,127.5(q,J＝7.0Hz),131.2,132.2,133.9,137.9,138.6,154.5,163.1.
实施例3
制备N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-硝基-4-异丙氧基-苯甲酰胺(3)
Figure BDA0001867347010000121
以实施例1中的化合物1和异丙基溴为原料，参照实施例2的步骤1)的方法，最终以二氯甲烷：甲醇：氨水的体积比为15:1:0.01进行硅胶柱层析分离纯化，得到化合物3。
化合物3通过核磁共振氢谱(1HNMR)和核磁共振碳谱(13CNMR)表征如下：
1HNMR(CDCl3,500MHz，δppm)1.47(s,3H),1.48(s,3H),2.36(s,3H),2.56(m,8H),3.67(s,2H),4.82(m,1H),7.18(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),7.75(m,1H),7.86(m,2H),8.10(d,J＝7.5Hz,1H),8.32(s,1H)；
13CNMR(CDCl3,125Hz，δppm)21.8,45.9,52.9,55.2,57.8,73.3,115.6,118.1(d，J＝6.0Hz),123.7,124.1(q,J＝272.6Hz),124.5,125.9,129.3(q,J＝30Hz),131.4,136.6,137.8,140.0,154.1,163.6.
实施例4
制备N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-硝基-4-(2-氟-乙氧基)-苯甲酰胺(4)
以实施例1中的化合物1和2-氟乙基溴为原料，参照实施例2的步骤1)的方法，最终以二氯甲烷：甲醇：氨水的体积比为15:1:0.01进行硅胶柱层析分离纯化，得到化合物4。
Figure BDA0001867347010000122
化合物4通过核磁共振氢谱(1HNMR)、核磁共振碳谱(13CNMR)和高分辨质谱(HRMS)表征如下：
1HNMR(CDCl3,500MHz，δppm)2.29(s,3H),2.50(m,8H),3.61(s,2H),4.42(d,J＝27Hz,2H),4.80(d,J＝47Hz,2H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(s,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,1H),8.37(s,1H)；
13CNMR(CDCl3,125Hz，δppm)29.7,46.0,53.1,55.2,57.8,69.1,69.2,80.5,81.9,114.9,118.0,123.6,124.6,125.2,127.2,129.3,130.2,131.3,134.2,136.3,139.4,154.4,163.3；
HRMS(ESI)m/z calcd for C22H25F4N4O4(M+H)+485.18064；found,485.1799.
实施例5
制备N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-硝基-4-(3-氟-丙氧基)-苯甲酰胺(5)
Figure BDA0001867347010000131
以实施例1中的化合物1和3-氟-丙基溴为原料，参照实施例2的步骤1)的方法，最终以二氯甲烷：甲醇：氨水的体积比为15:1:0.01进行硅胶柱层析分离纯化，得到化合物5。
化合物5通过核磁共振氢谱(1HNMR)、核磁共振碳谱(13CNMR)和高分辨质谱(HRMS)表征如下：
1HNMR(CDCl3,500MHz，δppm)2.23(m,2H),2.30(s,3H),2.51(m,8H),3.63(s,2H),4.32(t,J＝5.5Hz,2H),4.65(t,J＝5.0Hz,1H),4.74(t,J＝5.0Hz,1H),7.19(d,J＝9.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(d,J＝9.0Hz,1H),7.86(s,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),8.21(br s,1H),8.37(s,1H)；
13CNMR(CDCl3,125Hz，δppm)29.7,29.9,30.0,46.0,53.1,55.2,57.8,65.5,79.3,80.6,114.5,117.9,123.5,124.5,126.6,129.2,129.7,133.6,136.2,139.1,154.8,163.2；
HRMS(ESI)m/z calcd for C23H27F4N4O4(M+H)+499.19629；found,499.19510.
实施例6
制备N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-硝基-4-(2-氯-乙氧基)-苯甲酰胺(6)
Figure BDA0001867347010000132
以实施例1中的化合物1和2-氯-乙基溴为原料，参照实施例2的步骤1)的方法，最终以二氯甲烷：甲醇：氨水的体积比为15:1:0.01进行硅胶柱层析分离纯化，得到化合物6。
化合物6通过核磁共振氢谱(1HNMR)、核磁共振碳谱(13CNMR)和高分辨质谱(HRMS)表征如下：
1HNMR(CDCl3,500MHz，δppm)2.28(s,3H),2.50(m,8H),3.61(s,2H),3.87(t,J＝5.5Hz,2H),4.42(t,J＝5.0Hz,1H),7.15(d,J＝9.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(d,J＝9.0Hz,1H),7.85(s,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,1H),8.36(d,J＝1.0Hz,1H)；
13CNMR(CDCl3,100Hz，δppm)40.9,46.1,53.2,55.2,57.8,69.9,77.3,114.9,118.0(q,J＝6.0Hz),123.7,124.0(q,J＝272.7Hz),124.69,127.3,129.2(q,J＝30Hz),131.4,133.7,134.3,136.2,139.3,154.2,163.3；
HRMS(ESI)m/z calcd for C22H25ClF3N4O4(M+H)+501.15109；found,501.15028.
实施例7
制备N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酰胺(7)
Figure BDA0001867347010000141
以实施例1中的化合物1和3-氯-丙基溴为原料，参照实施例2的步骤1)的方法，最终以二氯甲烷：甲醇：氨水的体积比为15:1:0.01进行硅胶柱层析分离纯化，得到化合物7。
化合物7通过核磁共振氢谱(1HNMR)和核磁共振碳谱(13CNMR)表征如下：
1HNMR(CDCl3,500MHz,δppm)2.32(m,2H),2.32(s,3H),2.52(m,8H),3.63(s,2H),3.81(t,J＝5.5Hz,2H),4.35(t,J＝5.0Hz,2H),7.20(d,J＝9.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(d,J＝9.0Hz,1H),7.87(s,1H),8.16(d,J＝9.0Hz,1H),8.18(s,1H),8.40(s,1H)；
13CNMR(CDCl3,125Hzδ,ppm)31.6,40.9,45.8,52.8,55.1,57.7,66.1,114.5,117.9(d,J＝5.7Hz),123.6,124.7(q,J＝272Hz),126.5,129.2(q,J＝30Hz),131.3,133.8,133.9,136.4,138.9,154.7,163.4.
实施例8
制备N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-硝基-4-(4-氯-丁氧基)-苯甲酰胺(8)
Figure BDA0001867347010000142
以实施例1中的化合物1和4-氯-丁基溴为原料，参照实施例2的步骤1)的方法，最终以二氯甲烷：甲醇：氨水的体积比为15:1:0.01进行硅胶柱层析分离纯化，得到化合物8。
化合物8通过核磁共振氢谱(1HNMR)表征如下：
1HNMR(CDCl3,500MHz，δppm)2.04(m,2H),2.30(m,2H),2.30(s,3H),2.51(m,8H),3.63(s,4H),4.24(s,2H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(d,J＝9.0Hz,1H),7.87(s,1H),8.12(s,1H),8.13(d,J＝9.0Hz,1H),8.37(s,1H).
实施例9
制备N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-硝基-4-(5-氯-戊氧基)-苯甲酰胺(9)
Figure BDA0001867347010000143
以实施例1中的化合物1和5-氯-戊氧基溴为原料，参照实施例2步骤1)的方法，最终以二氯甲烷：甲醇：氨水的体积比为15:1:0.01进行硅胶柱层析分离纯化，得到化合物9。
化合物9通过核磁共振氢谱(1HNMR)和高分辨质谱(HRMS)表征如下：
1HNMR(CDCl3,500MHz，δppm)1.69(m,3H),1.89(m,5H),2.32(s,3H),2.52(m,8H),3.58(s,2H),3.64(s,2H),4.21(s,2H),7.18(d,J＝6.0Hz,1H),7.78(d,J＝9.0Hz,1H),7.85(d,J＝9.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.98(s,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,1H),8.36(s,1H)；
HRMS(ESI)m/z calcd for C25H31ClF3N4O4(M+H)+543.19804；found,543.19696.
实施例10
制备N-(3-三氟甲基-4-甲基苯基)-3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酰胺(10)
Figure BDA0001867347010000151
1)3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酸甲酯的制备
以3-硝基-4-羟基苯甲酸甲酯和3-氯-丙氧基溴为原料，参照实施例2的步骤1)的方法，最终以石油醚：乙酸乙酯的体积比为5:1进行硅胶柱层析分离纯化，得到3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酸甲酯；
3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酸甲酯通过核磁共振氢谱(1HNMR)表征如下：
1HNMR(CDCl3,500MHz，δppm)2.36(m,2H),3.78(m,2H),3.93(s,3H),4.34(m,2H),7.14(m,1H),8.21(m,1H),8.52(m,1H).
2)3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酸的制备
以3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酸甲酯为原料，参照实施例1中步骤2)的方法，得到3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酸；
得到3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酸通过核磁共振氢谱(1HNMR)表征如下：
1HNMR(CDCl3,500MHz，δppm)2.36(m,2H),3.80(m,2H),4.37(m,2H),7.20(m,1H),8.27(m,1H),8.58(m,1H)；
3)3-三氟甲基-4-甲基苯胺的制备
将3-三氟甲基-4-甲基硝基苯(1.0eq，市售获得)置于氢化反应瓶中，溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶液中，加入Pd/C(5％)，在40Psi或1atm的压力下反应2-3h，利用硅藻土过滤反应液，浓缩滤液得到3-三氟甲基-4-甲基苯胺。
4)参照实施例1中步骤3)的方法，将3-硝基-4-羟基苯甲酸替换为3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酸，将3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯胺替换为3-三氟甲基-4-甲基苯胺，最终以石油醚：四氢呋喃：氨水的体积比为1:1.5:0.01进行硅胶柱层析分离纯化，得到化合物10。
化合物10通过核磁共振氢谱(1HNMR)和核磁共振碳谱(13CNMR)表征如下：
1HNMR(DMSO-d6,500MHz，δppm)2.20-2.25(m,3H),2.41(s,3H),3.66-3.82(m,3H),4.38(m,2H),7.43(d,J＝7.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝9.0Hz,1H),8.14,(s,1H),8.28(d,J＝7.5Hz,1H),8.55(s,1H),10.53(s,1H)；
13CNMR(DMSO-d6,125MHz，δppm)18.1,31.2,41.5,66.5,115.0,117.3,123.6,124.7,126.3,127.2,130.9,132.6,134.0,134.3,137.1,138.7,153.5,163.0.
实施例11
制备N-(3-三氟甲基-4-((3-N,N-二甲基氨基-四氢吡咯-1-基)-亚甲基)苯基)-3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酰胺(11)
Figure BDA0001867347010000161
1)3-三氟甲基-4-((3-N,N-二甲基氨基-四氢吡咯-1-基)-亚甲基)苯胺的制备
参照实施例1步骤1)的方法，将4-甲基哌嗪替换为3-N,N-二甲基氨基-四氢吡咯，制备得到3-三氟甲基-4-((3-N,N-二甲基氨基-四氢吡咯-1-基)-亚甲基)硝基苯中间产物后，继续还原，得到3-三氟甲基-4-((3-N,N-二甲基氨基-四氢吡咯-1-基)-亚甲基)苯胺。
3-三氟甲基-4-((3-N,N-二甲基氨基-四氢吡咯-1-基)-亚甲基)硝基苯通过核磁共振氢谱(1HNMR)表征如下：
1HNMR(CDCl3,500MHz，δppm)1.78(m,1H),2.02(m,1H),2.21(s,6H),2.52(m,1H),2.70(m,3H),2.82(m,1H),3.87(q,J＝16Hz,2H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),8.26(d,J＝8.5Hz,1H),8.49(s,1H)
3-三氟甲基-4-((3-N,N-二甲基氨基-四氢吡咯-1-基)-亚甲基)苯胺通过核磁共振氢谱(1HNMR)表征如下：
1HNMR(CDCl3,500MHz，δppm)1.74(m,1H),1.97(m,1H),2.22(s,6H),2.46(m,1H),2.55(s,1H),2.62(m,1H),2.72(m,1H),2.85(m,1H),3.60(s,2H),3.62(br s,2H),6.76(d,J＝7.5Hz,1H),6.88(s,1H),7.42(d,J＝6.0Hz,1H).
2)化合物11的制备
以3-三氟甲基-4-((3-N,N-二甲基氨基-四氢吡咯-1-基)-亚甲基)苯胺和实施例10中的3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酸为原料，参照实施例1中步骤3)的方法，将3-硝基-4-羟基苯甲酸替换为3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酸，将3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯胺替换为3-三氟甲基-4-((3-N,N-二甲基氨基-四氢吡咯-1-基)-亚甲基)苯胺，最终以石油醚：四氢呋喃：氨水的体积比为1:1:0.01进行硅胶柱层析分离纯化，得到化合物11。
化合物11通过核磁共振氢谱(1HNMR)、核磁共振碳谱(13CNMR)和高分辨质谱(HRMS)表征如下：
1HNMR(CDCl3,500MHz，δppm)1.70(m,1H),1.96(m,1H),2.17(s,6H),2.25(m,2H),2.41(m,1H),2.53(m 1H),2.62(m,1H),2.73(m 2H),3.65(m,2H),3.75(t,J＝5.5Hz,2H),4.28(t,J＝5.5Hz,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(d,J＝9.0Hz,1H),7.88(s,1H),8.12(d,J＝9.0Hz,1H),8.39(s,1H),9.12(s,1H)；
13CNMR(CDCl3,100Hz，δppm)29.3,31.7,41.0,43.8,53.5,55.5,58.4,65.5,66.1,106.8,114.3,118.0(d,J＝6.0Hz),123.9,124.1(q,J＝272Hz),124.9,126.7,128.4(q,J＝30.3Hz),131.0,133.9,134.6,136.4,138.8,148.9,154.6,163.7；
HRMS(ESI)m/z calcd for C24H29ClF3N4O4(M+H)+529.18239；found,529.18120.
实施例12
制备N-(3-三氟甲基-4-((3-N,N-二甲基氨基-氮杂环丁烷-1-基)-亚甲基)苯基)-3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酰胺(12)
Figure BDA0001867347010000171
1)3-三氟甲基-4-((3-N,N-二甲基氨基-氮杂环丁烷-1-基)-亚甲基)苯胺的制备
参照实施例1步骤1)的方法，将4-甲基哌嗪替换为3-N,N-二甲基氨基-氮杂环丁烷，制备得到3-三氟甲基-4-((3-N,N-二甲基氨基-氮杂环丁烷-1-基)-亚甲基)硝基苯中间产物后，继续还原，得到3-三氟甲基-4-((3-N,N-二甲基氨基-氮杂环丁烷-1-基)-亚甲基)苯胺。
3-三氟甲基-4-((3-N,N-二甲基氨基-氮杂环丁烷-1-基)-亚甲基)硝基苯通过核磁共振氢谱(1HNMR)表征如下：
1HNMR(CDCl3,500MHz，δppm)2.11(s,6H),2.92(m,1H),2.99(t,J＝6.0Hz,2H),3.55(t,J＝6.0Hz,2H),3.88(s,2H),7.94(d,J＝7.0Hz,1H),8.33(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),8.44(s,1H)
3-三氟甲基-4-((3-N,N-二甲基氨基-氮杂环丁烷-1-基)-亚甲基)苯胺通过核磁共振氢谱(1HNMR)表征如下：
1HNMR(CDCl3,500MHz，δppm)2.06(s,6H),2.87(m,3H),3.47(t,J＝5.0Hz,2H),3.64(s,2H),3.79(br s,2H),6.72(dd,J＝6.0,1.5Hz,1H),6.85(d,J＝1.5Hz,1H),7.34(d,J＝6.0Hz,1H).
2)化合物12的制备
以3-三氟甲基-4-((3-N,N-二甲基氨基-氮杂环丁烷-1-基)-亚甲基)苯胺和实施例10中的3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酸为原料，参照实施例1中步骤3)的方法，将3-硝基-4-羟基苯甲酸替换为3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酸，将3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯胺替换为3-三氟甲基-4-((3-N,N-二甲基氨基-氮杂环丁烷-1-基)-亚甲基)苯胺，最终以二氯甲烷：甲醇：氨水的体积比为30:1:0.01进行硅胶柱层析分离纯化，得到化合物12。
化合物12通过核磁共振氢谱(1HNMR)、核磁共振碳谱(13CNMR)和高分辨质谱(HRMS)表征如下：
1HNMR(CDCl3,500MHz，δppm)2.12(s,6H),2.26(m,3H),2.92(m,1H),2.96(m,2H),3.55(t,J＝5.5Hz,2H),3.75(m,4H),4.35(t,J＝5.5Hz,2H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.83(d,J＝9.0Hz,1H),7.89(s,1H),8.14(d,J＝9.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.39(s,1H)；
13CNMR(CDCl3,100Hz，δppm)31.8,41.1,42.2,57.0,59.1,60.0,66.3,114.4,118.0,123.6,124.7,126.7,130.6,133.8,136.3,139.2,154.9,163.2；
HRMS(ESI)m/z calcd for C23H27ClF3N4O4(M+H)+515.16674；found,515.16648.
实施例13
制备N-(3-三氟甲基-4-((吗啉-1-基)-亚甲基)苯基)-3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酰胺(13)
Figure BDA0001867347010000181
1)3-三氟甲基-4-((吗啉-1-基)-亚甲基)苯胺的制备
参照实施例1步骤1)的方法，将4-甲基哌嗪替换为吗啉，制备得到3-三氟甲基-4-((吗啉-1-基)-亚甲基)硝基苯中间产物后，继续还原，得到3-三氟甲基-4-((吗啉-1-基)-亚甲基)
苯胺。
3-三氟甲基-4-((吗啉-1-基)-亚甲基)硝基苯通过核磁共振氢谱(1HNMR)表征如下：
1HNMR(CDCl3,500MHz，δppm)2.50(m,4H),3.74(m,6H),8.12(d,J＝6.0Hz,1H),8.37(d,J＝6.0Hz,1H),8.51(s,1H)
3-三氟甲基-4-((吗啉-1-基)-亚甲基)苯胺通过核磁共振氢谱(1HNMR)表征如下：
1HNMR(CDCl3,500MHz，δppm)2.44(m,4H),3.52(m,2H),3.70(m,4H),3.78(br s,2H),6.79(dd,J＝6.0,1.5Hz,1H),6.92(d,J＝1.5Hz,1H),7.48(d,J＝6.0Hz,1H).
2)化合物13的制备
以3-三氟甲基-4-((吗啉-1-基)-亚甲基)苯胺和实施例10中的3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酸为原料，参照实施例1中步骤3)的方法，将3-硝基-4-羟基苯甲酸替换为3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酸，将3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯胺替换为3-三氟甲基-4-((吗啉-1-基)-亚甲基)苯胺，最终以石油醚：乙酸乙酯的体积比为2:1进行硅胶柱层析分离纯化，得到化合物13。
化合物13通过核磁共振氢谱(1HNMR)、核磁共振碳谱(13CNMR)和高分辨质谱(HRMS)表征如下：
1HNMR(CDCl3,500MHz，δppm)2.33(m,2H),2.43(m,4H),3.63(s,2H),3.72(m,4H),3.82(t,J＝5.5Hz,2H),4.37(t,J＝5.5Hz,2H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,1H),7.87(s,1H),8.03(s,1H),8.14(d,J＝9.0Hz,1H),8.39(s,1H)；
13CNMR(CDCl3,100Hz，δppm)31.8,41.1,53.8,58.4,66.4,67.2,114.8,118.0(d,J＝6.0Hz),123.6,124.6,129.5,133.8,136.4,139.2,155.0,163.2；
HRMS(ESI)m/z calcd for C22H24ClF3N3O5(M+H)+502.13511；found,502.13484.
实施例14
制备N-(3-三氟甲基-4-((3,5-二甲基-吗啉-1-基)-亚甲基)苯基)-3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酰胺(14)
Figure BDA0001867347010000191
1)3-三氟甲基-4-((3,6-二甲基-吗啉-1-基)-亚甲基)苯胺的制备
参照实施例1步骤1)的方法，将4-甲基哌嗪替换为3,6-二甲基-吗啉，制备得到3-三氟甲基-4-((3,6-二甲基-吗啉-1-基)-亚甲基)硝基苯中间产物后，继续还原，得到3-三氟甲基-4-((3,6-二甲基-吗啉-1-基)-亚甲基)苯胺。
3-三氟甲基-4-((3,6-二甲基-吗啉-1-基)-亚甲基)硝基苯通过核磁共振氢谱(1HNMR)表征如下：
1HNMR(CDCl3,500MHz，δppm)1.13(d,J＝5.5Hz,6H),1.88(t,J＝9.0Hz,2H),2.62(d,J＝9.5Hz,2H),3.71(m,2H),8.09(d,J＝7.5Hz,1H),8.34(d,J＝7.5Hz,1H),8.46(s,1H)
3-三氟甲基-4-((3,6-二甲基-吗啉-1-基)-亚甲基)苯胺通过高分辨质谱(HRMS)表征如下：
HRMS(ESI+)288.1449Calcd for C14H19F3N2O 288.1522[M+H]+.
2)化合物14的制备
以3-三氟甲基-4-((3,6-二甲基-吗啉-1-基)-亚甲基)苯胺和实施例10中的3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酸为原料，参照实施例1中步骤3)的方法，将3-硝基-4-羟基苯甲酸替换为3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酸，将3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯胺替换为3-三氟甲基-4-((3,6-二甲基-吗啉-1-基)-亚甲基)苯胺，最终以石油醚：乙酸乙酯的体积比为2:1进行硅胶柱层析分离纯化，得到化合物14。
化合物14通过核磁共振氢谱(1HNMR)、核磁共振碳谱(13CNMR)和高分辨质谱(HRMS)表征如下：
1HNMR(CDCl3,500MHz，δppm)1.14(s,6H),1.84(m,2H),2.33(m,2H),2.66(m.2H),3.60(s,3H),3.75(m,2H),3.82(t,J＝5.5Hz,2H),4.37(t,J＝5.5Hz,2H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,1H),7.87(s,1H),8.03(s,1H),8.14(d,J＝9.0Hz,1H),8.39(s,1H)；
13CNMR(CDCl3,100Hz，δppm)19.2,31.8,41.1,57.9,59.6,66.4,71.9,114.8,118.0(d,J＝6.0Hz),123.6,124.6,126.7,131.6,133.8,136.4,139.2,155.0,163.3；
HRMS(ESI)m/z calcd for C24H28ClF3N3O5(M+H)+530.16641；found,530.16623.
实施例15
制备N-(2-(N-甲基哌嗪-1-基-亚甲基)吡啶-5-基)-3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酰胺(15)
Figure BDA0001867347010000192
1)2-(N-甲基哌嗪-1-基-亚甲基)-4-胺基-吡啶的制备
参照实施例1步骤1)的方法，将3-三氟甲基-4-甲基硝基苯替换为2-甲基-4-硝基吡啶，将4-甲基哌嗪替换为N-甲基哌嗪，制备得到2-(N-甲基哌嗪-1-基-亚甲基)-4-硝基-吡啶中间产物后，继续钯碳氢化还原，得到2-(N-甲基哌嗪-1-基-亚甲基)-4-胺基-吡啶直接投到下一步反应。
2-(N-甲基哌嗪-1-基-亚甲基)-4-硝基-吡啶通过核磁共振氢谱(1HNMR)和高分辨质谱(HRMS)表征如下：
1HNMR(CDCl3,500MHz，δppm)2.31(s,3H),2.51(m,4H),2.58(m,4H),7.69(d,J＝7.5Hz,1H),8.44(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),9.37(d,J＝2.0Hz,1H)；13CNMR(CDCl3,125MHz)δppm 46.1,53.4,55.2,64.0,123.0,131.5,143.4,144.8,166.1；
HRMS(ESI)m/z calcd for C11H17N4O2(M+H)+237.13460；found,237.13455.
2)化合物15的制备
以2-(N-甲基哌嗪-1-基-亚甲基)-4-胺基-吡啶和实施例10中的3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酸为原料，参照实施例1中步骤3)的方法，将3-硝基-4-羟基苯甲酸替换为3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酸，将3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯胺替换为2-(N-甲基哌嗪-1-基-亚甲基)-4-胺基-吡啶，最终以二氯甲烷：甲醇：氨水的体积比为20:1:0.3进行硅胶柱层析分离纯化，得到化合物15。
化合物15通过核磁共振氢谱(1HNMR)、核磁共振碳谱(13CNMR)和高分辨质谱(HRMS)表征如下：
1HNMR(CDCl3,500MHz，δppm)2.28(s,3H),2.32(m,2H),2.46(m,8H),3.64(s,3H),3.81(t,J＝5.5Hz,2H),4.37(t,J＝5.5Hz,2H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.43(d,J＝7.0Hz,1H),8.18(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),8.22(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.43(d,J＝1.5Hz,1H),8.66(d,J＝1.5Hz,1H)；
13CNMR(CDCl3,100Hz，δppm)31.8,41.1,46.2,53.4,55.2,64.1,66.3,114.7,123.6,124.9,126.6,128.6,133.2,133.9,139.1,141.4,154.9,155.0,163.6；
HRMS(ESI)m/z calcd for C21H27ClN4O5(M+H)+448.17461；found,448.17444.
实施例16
制备N-(3-三氟甲基-4-甲基苯基)-3-胺基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酰胺(16)
Figure BDA0001867347010000201
以实施例10中的化合物10为原料，参照实施例1步骤1)中的Pd/C还原法，最终将石油醚：乙酸乙酯的体积比为5:1作为洗脱液对浓缩液进行硅胶柱层析分离纯化，得到化合物16。
化合物16通过核磁共振氢谱(1HNMR)、核磁共振碳谱(13CNMR)和高分辨质谱(HRMS)表征如下：
1HNMR(CD3OD,600MHz，δppm)2.29(t,J＝6Hz,2H),2.44(s,3H),3.82(t,J＝6Hz,2H),4.24(t,J＝6Hz,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(m,3H),7.79(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),8.04(d,J＝1.8Hz,1H)；
13CNMR(CD3OD,100MHz，δppm)18.8,33.4,42.3,66.3,111.9,115.3,119.2,119.3,125.1,125.2,126.9,128.6,133.0,133.5,138.4,138.4,150.9,169.1；
MS(ESI)m/z calcd for C18H19ClF3N2O2(M+H)+387.11；found,387.10.
实施例17
制备N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-胺基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酰胺(17)
Figure BDA0001867347010000211
以实施例7中的化合物7为原料，参照实施例1步骤1)中的Pd/C还原法，最终将二氯甲烷：甲醇：氨水的体积比为15:1:0.1作为洗脱液对浓缩液进行硅胶柱层析分离纯化，得到化合物17。
化合物17通过核磁共振氢谱(1HNMR)和高分辨质谱(HRMS)表征如下：
1HNMR(CD3Cl,600MHz，δppm)2.31(m,2H),2.32(s,3H),2.52(m,8H),3.62(s,3H),3.75(t,J＝6Hz,2H),3.95(brs,2H),4.23(t,J＝6Hz,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.29(d,J＝1.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(m,3H)；
HRMS(ESI)m/z calcd for C23H29ClF3N4O2(M+H)+485.19256；found,485.19230.
实施例18
制备N-(3-三氟甲基-4-((3-N，N-二甲基氨基-氮杂环丁烷-1-基)-亚甲基)苯基)-3-胺基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酰胺(18)
Figure BDA0001867347010000212
以实施例12中的化合物12为原料，参照实施例1步骤1)中的Pd/C还原法，最终将二氯甲烷：甲醇：氨水的体积比为15:1:0.1作为洗脱液对浓缩液进行硅胶柱层析分离纯化，得到化合物18。
化合物18通过核磁共振氢谱(1HNMR)、核磁共振碳谱(13CNMR)和高分辨质谱(HRMS)表征如下：
1HNMR(CD3Cl,600MHz，δppm)2.11(s,6H),2.29(t,J＝6Hz,2H),2.96(t,J＝7.2Hz,2H),3.54(t,J＝6Hz,2H),3.74(t,J＝6Hz,2H),3.78(s,2H),4.20(t,J＝6Hz,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.84(m,1H),7.99(s,1H)；
13CNMR(CDCl3,100Hz，δppm)32.2,41.5,42.2,56.9,58.9,59.8,65.1,110.7,113.8,117.5(d,J＝6.4Hz),123.3,124.2(q,J＝272.6Hz),127.4,128.6(q,J＝30.3Hz),130.5,132.8,136.7,137.1,149.2,165.9；
HRMS(ESI)m/z calcd for C23H29ClF3N4O2(M+H)+485.19256；found,485.19228.
实施例19
制备N-(3-三氟甲基-4-((3,5-二甲基-吗啉-1-基)-亚甲基)苯基)-3-胺基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酰胺(19)
Figure BDA0001867347010000221
以实施例14中的化合物14为原料，参照实施例1步骤1)中的Pd/C还原法，最终将石油醚：乙酸乙酯的体积比为5:1作为洗脱液对浓缩液进行硅胶柱层析分离纯化，得到化合物19。
化合物19通过核磁共振氢谱(1HNMR)、核磁共振碳谱(13CNMR)和高分辨质谱(HRMS)表征如下：
1HNMR(CD3OD,500MHz，δppm)2.30(q,J＝6.0Hz,2H),2.53(s,3H),2.67(m,4H),2.84(m 4H),3.69(s,2H),3.82(t,J＝6.6Hz,2H),4.24(t,J＝6.0Hz,2H),6.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.34(s,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.83(d,J＝2.4Hz,1H)；
13CNMR(CDCl3,100Hz，δppm)19.07,32.0,41.3,57.8,59.4,64.9,71.7,110.6,113.6,117.4(d,J＝6.4Hz),123.1,124.2(q,J＝272.6Hz),127.35,131.4,136.6,165.7；
HRMS(ESI)m/z calcd for C21H29ClN5O2(M+H)+418.20043；found,418.20044.
实施例20
制备N-(2-(N-甲基哌嗪-1-基-亚甲基)吡啶-5-基)-3-胺基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酰胺(20)
Figure BDA0001867347010000222
以实施例15中的化合物15为原料，参照实施例1步骤1)中的Pd/C还原法，最终将二氯甲烷：甲醇：氨水的体积比为15:1:0.1作为洗脱液对浓缩液进行硅胶柱层析分离纯化，得化合物20。
化合物20通过核磁共振氢谱(1HNMR)和高分辨质谱(HRMS)表征如下：
1HNMR(CD3Cl,600MHz，δppm)1.18(t,J＝6.0Hz,3H),1.40(s,6H),1.84(t,J＝6.0Hz,2H),2.25(s,6H),2.37(t,J＝6.0Hz,2H),3.24(dd,2H),4.23(t,J＝6.0Hz,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(m,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(s,1H)；
HRMS(ESI)m/z calcd for C24H30ClF3N3O3(M+H)+500.19223；found,500.19229.
实施例21
制备N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-胺基-4-异丙氧基-苯甲酰胺(21)
Figure BDA0001867347010000231
以实施例3中的化合物3为原料，参照实施例1步骤1)中的Pd/C还原法，最终将二氯甲烷：甲醇：氨水的体积比为15:1:0.1作为洗脱液对浓缩液进行硅胶柱层析分离纯化，得到化合物21。
化合物21通过核磁共振氢谱(1HNMR)、核磁共振碳谱(13CNMR)和高分辨质谱(HRMS)表征如下：
1HNMR(CD3Cl,500MHz，δppm)1.39(d,J＝6.0Hz,6H),2.31(s,3H),2.52(m,8H),3.63(s,2H),3.95(br s,2H),4.64(m 1H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.20(d,J＝8.5,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.84(m,3H)；
13CNMR(CDCl3,100Hz，δppm)22.2,46.0,53.0,55.2,57.9,70.8,111.9,113.8,117.6(d,J＝7.8Hz),123.3,124.2(q,J＝272.7Hz),126.8,129.3(q,J＝30.0Hz),131.3,133.1,137.2,137.4,148.5,166.1；
HRMS(ESI)m/z calcd for C22H25ClF3N4O4(M+H)+501.15109；found,501.15028.
实施例22
制备N-(3-三氟甲基-4-甲基苯基)-3-胺基-4-丙氧基-苯甲酰胺(22)
Figure BDA0001867347010000232
以4-羟基-3-硝基苯甲酸为和4-甲基-3-三氟甲基-苯胺为原料，参照实施例1中步骤3的方法反应，柱层析石油醚/乙酸乙酯(5:1)洗脱，得到N-(3-三氟甲基-4-甲基苯基)-3-硝基-4–羟基-苯甲酰胺，此化合物用实施例2中步骤1的方法与溴丙烷反应得到N-(3-三氟甲基-4-甲基苯基)-3-硝基-4–丙氧基-苯甲酰胺，再经实施例1步骤1中的催化氢化还原得到化合物22。
化合物22通过核磁共振氢谱(1HNMR)、核磁共振碳谱(13CNMR)和高分辨质谱(HRMS)表征如下：
1HNMR(CD3Cl,500MHz，δppm)1.06(t,J＝6.0Hz,3H),1.83(br s,2H),1.87(m,2H),2.44(s,3H),4.01(t,J＝5.5Hz,3H),6.82(d,J＝7.0Hz,1H),7.23(m,1H),7.26(m,2H),7.79(d,J＝7.0Hz,1H),7.81(s,1H)；
MS(ESI)m/z calcd for C18H20F3N2O2(M+H)+353.15；found,353.20.
实施例23
制备N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-胺基-4-(5-氯-戊氧基)-苯甲酰胺(23)
Figure BDA0001867347010000241
以实施例8中的化合物8为原料，参照实施例1步骤1)中的Pd/C还原法，最终将二氯甲烷：甲醇的体积比为15:1作为洗脱液对浓缩液进行硅胶柱层析分离纯化，得到化合物23。
化合物23通过核磁共振氢谱(1HNMR)、核磁共振碳谱(13CNMR)和高分辨质谱(HRMS)表征如下：
1HNMR(CD3OD,600MHz，δppm)1.1.43(m,1H),1.48(m,1H),1.65(m,1H),1.85(m,3H),2.50(s,3H),2.62(m,4H),2.79(m,4H),3.59(t,J＝6.0Hz,2H),3.67(s,2H),4.07(m,2H),6.89(dd,J＝8.4,3.0Hz,1H),7.32(m,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(dd,J＝8.4,3.0Hz,1H),8.10(d,J＝1.8Hz,1H)；
13CNMR(CD3OD,150Hz)δppm 23.5,24.5,29.3,29.5,33.4,45.0,45.6,52.6,55.5,58.6,69.2,69.5,111.5,115.1,119.3,124.9,125.7(q,J＝271.8Hz),127.9,128.0,130.1(q,J＝30.1Hz),132.5,133.0,133.4,138.1,139.6,151.3,169.1；
HRMS(ESI)m/z calcd for C25H33ClF3N4O2(M+H)+513.22387；found,513.22375.
实施例24
制备N-(3-三氟甲基-4-甲基苯基)-3-丙酰胺基-4-丙氧基-苯甲酰胺(24)
Figure BDA0001867347010000242
0℃下，将丙酰氯(1.1eq)加入到化合物22(1.0eq)的二氯甲烷或DMF溶液中，在碱性条件下，例如三乙胺或吡啶(1.5-2.0eq)的催化下，搅拌反应30min后，将反应液升至室温继续搅拌反应，直至TLC监测化合物22消失停止反应。反应液用一定量的乙酸乙酯稀释后，依次用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，最终将二氯甲烷：甲醇的体积比为20:1作为洗脱液对浓缩液进行硅胶柱层析分离纯化，得到化合物24。
化合物24通过核磁共振氢谱(1HNMR)、核磁共振碳谱(13CNMR)和高分辨质谱(HRMS)表征如下：
1HNMR(CD3Cl,500MHz，δppm)1.08(t,J＝7.0Hz,3H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H),1.89(q,J＝7.0Hz,2H),2.44(s,3H),2.46(m,2H),4.06(t,J＝6.5Hz,2H),6.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(m,2H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(s,1H),8.16(s,1H),8.89(s,1H)；
13CNMR(CD3Cl,100Hz，δppm)9.6,10.5,18.8,22.5,31.2,70.5,111.1,117.0,118.0(d,J＝6.0Hz),123.4,124.9,126.8,127.5,132.2,132.5,136.2,150.0,165.3,172.4；
HRMS(ESI)m/z calcd for C21H21F7N3O(M+H)+464.15674；found,464.15592.
实施例25
制备N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-丙酰胺基-4-甲氧基苯甲酰胺(25)
Figure BDA0001867347010000251
1)3-丙酰胺基-4-甲氧基苯甲酸的制备
0℃下，将丙酰氯(1.1eq)加入到3-氨基-4-甲氧基苯甲酸(1.0eq)的二氯甲烷或DMF溶液中，在碱性条件下，例如三乙胺或吡啶(1.5-2.0eq)的催化下，搅拌反应30min后，将反应液升至室温继续搅拌反应，直至TLC监测3-氨基-4-甲氧基苯甲酸消失停止反应。反应液用一定量的乙酸乙酯稀释后，依次用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得到3-丙酰胺基-4-甲氧基苯甲酸。
3-丙酰胺基-4-甲氧基苯甲酸通过核磁共振氢谱(1HNMR)表征如下：
1HNMR(DMSO-d6,400MHz，δppm)1.07(t,J＝7.2Hz,3H),2.40(q,J＝7.2Hz,2H),3.89(s,3H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.57(s,1H),9.13(s,1H),12.59(s,1H).
2)化合物25的制备
参照实施例1步骤3)的方法，将3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯胺替换为4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯胺，将3-硝基-4-羟基苯甲酸替换为3-丙酰胺基-4-甲氧基苯甲酸，最终将二氯甲烷：甲醇：氨水的体积比为20:1:0.1作为洗脱液对浓缩液进行硅胶柱层析分离纯化，得到化合物25。
化合物25通过核磁共振氢谱(1HNMR)表征如下：
1HNMR(CD3Cl,400MHz，δppm)1.27(t,J＝8.0Hz,3H),2.30(s,3H),2.47(m,8H),3.48(s,2H),3.95(s,3H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(m,2H),7.79(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.82(br s,1H),7.94(s,1H),8.89(s,1H).
实施例26
制备N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-丙酰胺基-4-甲氧基苯甲酰胺(26)
Figure BDA0001867347010000261
以实施例2中的化合物2为原料，参照实施例10步骤3)的方法，得到N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-胺基-4-甲氧基苯甲酰胺；
参照实施例25步骤1)的方法，将3-氨基-4-甲氧基苯甲酸替换为N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-胺基-4-甲氧基苯甲酰胺，最终将二氯甲烷：甲醇的体积比为20:1作为洗脱液对浓缩液进行硅胶柱层析分离纯化，得到化合物26。
化合物26通过核磁共振氢谱(1HNMR)表征如下：
1HNMR(CD3Cl,400MHz，δppm)1.28(t,J＝8.0Hz,3H),2.32(s,3H),2.47(m,10H),3.63(s,2H),3.96(s,3H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.85(m,2H),7.91(d,J＝2.4Hz,1H),8.19(s,1H),8.89(s,1H).
实施例27
制备N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-丙酰胺基-4-异丙氧基苯甲酰胺(27)
Figure BDA0001867347010000262
以实施例21中的化合物21为原料，参照实施例25步骤1)的方法，将3-氨基-4-甲氧基苯甲酸替换为化合物21，最终将二氯甲烷：甲醇的体积比为20:1作为洗脱液对浓缩液进行硅胶柱层析分离纯化，得到化合物27。
化合物27通过核磁共振氢谱(1HNMR)和核磁共振碳谱(13CNMR)表征如下：
1HNMR(CD3Cl,500MHz，δppm)1.27(t,J＝7.5Hz,3H),1.42(d,J＝6.0Hz,6H),2.47(m,5H),2.70(m,8H),3.66(s,2H),4.71(m,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.86(m,2H),7.91(s,1H),8.22(s,1H),8.91(s,1H)；
13CNMR(CDCl3,125Hz，δppm)9.6,18.7,22.1,31.1,44.8,45.9,51.5,54.6,57.7,71.7,112.2,117.7,118.1(d，J＝6.4Hz),123.5,124.2(q,J＝272.6Hz),124.9,126.5127.8,129.2(q,J＝30Hz),131.4,132.1,137.8,149.0,165.6,172.4.
实施例28
制备N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-(2-溴-丙酰胺基)-4-异丙氧基苯甲酰胺(28)
Figure BDA0001867347010000271
以实施例21中的化合物21为原料，参照实施例25步骤1)的方法，将3-氨基-4-甲氧基苯甲酸替换为化合物21，将丙酰氯替换为2-溴-丙酰氯，最终将二氯甲烷：甲醇的体积比为20:1作为洗脱液对浓缩液进行硅胶柱层析分离纯化，得到化合物28。
化合物28通过核磁共振氢谱(1HNMR)表征如下：
1HNMR(CD3Cl,500MHz，δppm)1.43(d,J＝5.0Hz,6H),1.99(d,J＝6.0Hz,3H),2.28(s,3H),2.49(m,8H),3.62(s,2H),4.60(m,1H),4.73(m,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(m,2H),7.79(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(s,1H),8.16(s,1H),8.81(s,1H),8.95(s,1H).
化合物29
制备N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-丙酰胺基-4-(3-氯-丙氧基)苯甲酰胺(29)
Figure BDA0001867347010000272
以实施例17中的化合物17为原料，参照实施例25步骤1)的方法，将3-氨基-4-甲氧基苯甲酸替换为化合物17，最终将二氯甲烷：甲醇：氨水的体积比为20:1：0.1作为洗脱液对浓缩液进行硅胶柱层析分离纯化，得到化合物29。
化合物29通过核磁共振氢谱(1HNMR)和核磁共振碳谱(13CNMR)表征如下：
1HNMR(CD3Cl,500MHz，δppm)1.24(t,J＝7.2Hz,3H),2.32(m,5H),2.52(m,8H),3.61(s,2H),3.74(t,J＝6.0Hz,2H),4.27(t,J＝6.0Hz,1H),6.97(d,J＝9.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(s,1H),8.53(s,1H),8.83(s,1H)；
13CNMR(CDCl3,100Hz，δppm)9.6,31.1,31.8,41.5,45.7,52.7,55.1,57.9,66.2,111.2,117.7,117.9(q,J＝5.8Hz),123.5,124.1(q,J＝272.5Hz),127.3,127.4,129.2(q,J＝30.1Hz),131.3,133.0,137.2,149.7,165.3,172.5.
化合物30
制备N-(3-三氟甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)-亚甲基)苯基)-3-丙酰胺基-4-(5-氯-戊氧基)-苯甲酰胺(30)
Figure BDA0001867347010000281
以实施例23中的化合物23为原料，参照实施例24的方法，将化合物替换为化合物23，最终将二氯甲烷：甲醇的体积比为20:1作为洗脱液对浓缩液进行硅胶柱层析分离纯化，得到化合物30。
化合物30通过核磁共振氢谱(1HNMR)和核磁共振碳谱(13CNMR)表征如下：
1HNMR(CD3Cl,500MHz，δppm)1.64(m,2H),1.84(m,4H),2.28(s,3H),2.49(m,8H),3.58(m,4H),3.93(s,2H),4.03(t,J＝6.0Hz,2H),6.77(d,J＝9.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(m,2H),8.02(s,1H)；
13CNMR(CDCl3,100Hz，δppm)9.5,14.0,22.3,23.2,28.1,28.2,28.6,29.6,31.0,44.7,45.4,52.3,54.9,57.7,68.5,69.0,110.9,116.8,117.0,117.7(q,J＝5.8Hz),123.3,124.8,126.7,127.3,129.2(q,J＝30.1Hz),131.3,132.8,137.0,149.8,149.9,165.1,172.3.
实施例31
制备N-(3-三氟甲基-4-((3-N，N-二甲基氨基-氮杂环丁烷-1-基)-亚甲基)苯基)-3-丙酰胺基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酰胺(31)
Figure BDA0001867347010000282
以实施例18中的化合物18为原料，参照实施例25步骤1)的方法，将3-氨基-4-甲氧基苯甲酸替换为化合物18，最终将二氯甲烷：甲醇的体积比为20:1作为洗脱液对浓缩液进行硅胶柱层析分离纯化，得到化合物31。
化合物31通过核磁共振氢谱(1HNMR)和核磁共振碳谱(13CNMR)表征如下：
1HNMR(CD3Cl,500MHz，δppm)1.27(t,J＝8.0Hz,3H),2.12(s,6H),2.35(m,2H),2.47(m,2H),2.95(m,3H),3.56(t,J＝6.0Hz,2H),3.75(t,J＝7.2Hz,2H),3.79(s,2H),4.30(t,J＝7.2Hz,2H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),7.63(d,J＝9.6Hz,1H),7.78(d,J＝9.6Hz,1H),7.85(m,1H),7.92(s,1H),8.10(s,1H),8.88(s,1H)；
13CNMR(CDCl3,100Hz，δppm)9.6,31.1,31.8,41.5,42.2,57.0,59.1,59.9,66.2,111.3,117.2,117.8(q,J＝6.0Hz),123.4,124.2(q,J＝272.5Hz),127.3,127.6,128.7(q,J＝30.1Hz),130.4,133.0,136.9,149.6,165.2,172.5.
实施例32
制备N-(2-(N-甲基哌嗪-1-基-亚甲基)吡啶-5-基)-3-丙酰胺基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001867347010000291
以实施例20中的化合物18为原料，参照实施例25步骤1)的方法，将3-氨基-4-甲氧基苯甲酸替换为化合物20，最终将二氯甲烷：甲醇的体积比为10:1作为洗脱液对浓缩液进行硅胶柱层析分离纯化，得到化合物32。
化合物32通过核磁共振氢谱(1HNMR)、核磁共振碳谱(13CNMR)和高分辨质谱(HRMS)表征如下：
1HNMR(CD3Cl,500MHz，δppm)1.17(t,J＝7.5Hz,3H),2.24(s,3H),2.29(m,2H),2.47(m,10H),3.57(s,2H),3.71(t,J＝6.0Hz,2H),4.23(t,J＝6.0Hz,2H),6.92(d,J＝7.5Hz,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),7.71(d,J＝7.5Hz,1H),8.17(d,J＝7.5Hz,1H),8.65(d,J＝1.5Hz,1H),8.76(s,1H),8.84(s,1H)；
13CNMR(CDCl3,100Hz，δppm)9.6,30.9,31.7,41.4,46.0,53.2,55.0,64.0,66.0,111.0,118.0,123.2,124.9,127.2,128.2,133.9,141.3,149.7,153.7,165.7,172.4；
HRMS(ESI)m/z calcd for C24H33ClN5O3(M+H)+474.22664；found,474.22678.
抗HCV活性测试
将实施例1-32制备的化合物1-32进行下述抗菌实验。
1、试剂和材料
实验样品：实施例1-32制备的化合物1-32。
阳性对照：西咪匹韦(Simeprevir)和特拉匹韦(VX950，Telaprevir)，购自上海乐琛国际贸易有限公司；
实验细胞：Huh7.细胞，购自Vertex Pharmaceuticals,Boston MA。
2、试验方法
半最大效应浓度(EC50)的测定：Huh7.5细胞以3×104cells/cm2的密度接种到96孔板中，培养24小时细胞贴壁后，用制备的HCV病毒上清液以45IU/cell的单位感染Huh7.5细胞，分别加入阳性对照药西咪匹韦(Simeprevir)和特拉匹韦(VX950，Telaprevir)和待测化合物1-32处理，成为对照组和实验组。
MTT方法培养72小时后，用RNeasy Mini Kit提取细胞内RNA，用CytoBuster蛋白提取剂(Novagen)和1mM蛋白抑制剂处理细胞内总蛋白。用实时定量的RT-PCR检测HCV-RNA表达水平。EC50用Reed&Muench法计算。
半数毒性浓度(CC50):Huh7.5细胞以3×104cells/cm2的密度接种到96孔板中，培养24小时细胞贴壁后，加入配制的不同浓度的受试样品，用MTT方法培养72小时。CC50值用Reed&Muench法计算。
3、试验结果
上述试验结果如表1所示。表1为化合物1-32和阳性对照的抗HCV活性试验数据。
其中，EC50越低表示药物活性越高，CC50越高表示药物毒性越低。
化合物 EC<sub>50</sub>(μM) CC<sub>50</sub>(μM) SI(CC50/EC50)
1 >4 94.06±5.06 〈23
2 0.10 25.0 250
3 〈0.09 3.47 >39
4 0.218 13.15 60.3
5 0.275 8.05 29.3
6 0.026 10.83 416.5
7 0.044 6.78 154.1
8 0.100 3.74 37.4
9 0.060 2.14 35.7
10 0.35 50.0 142.0
11 0.051 5.78 113.3
12 0.021 7.79 370.9
13 0.315 6.09 19.3
14 0.174 2.32 13.3
15 0.083 12.57 151.4
16 >4 >100
17 1.177 12.86 10.9
18 0.781 14.36 18.4
19 0.346 8.32 24.0
20 0.635 45.47 71.6
21 0.207 8.80 42.5
22 >4 >100
23 1.125 2.74 2.4
24 0.170 55.34 325.5
25 23.02 >200 8.7
26 1.84 23.30 13
27 0.30 15.33 51
28 0.32 8.66 27
29 0.217 7.87 36.3
30 0.059 5.25 89.0
31 0.261 9.93 38.2
32 0.253 65.66 259.5
Simeprevir 0.008 38.04 4755
VX950 0.022 23.73 1078.6
通过表1可以看出，EC50和CC50的结果与阳性对照药相比，显示本发明的化合物1-32对于HCV病毒都具有明显的抗丙肝病毒效果，尤其是多数化合物的EC50值在nMol级，此外，化合物6、12的EC50值更是接近阳性对照药VX950，且SI值达到350以上，具有较强的抑制HCV病毒的效果，因此可作为先导化合物进行进一步研究。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (7)

1.一种取代的双芳香基酰胺化合物或其药用可接受的盐，其具有式[1]的结构或者为N-(3-三氟甲基-4-((3,5-二甲基-吗啉-1-基)-亚甲基)苯基)-3-硝基-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲酰胺：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式[1]
其中，
R1独立地选自卤素取代或未取代的C1－6直链烷基或C3－6支链烷基；
R2独立地选自-NO2；
R3独立地选自-CF3；
R4独立地选自式[a]-式[c]所示的基团；
X选自碳原子；
Figure DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure DEST_PATH_IMAGE008
式[a] 式[b] 式[c]
Ra和Rb独立地选自C1－6直链烷基。
2.权利要求1所述的取代的双芳香基酰胺化合物或其药用可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
式[2]所示的化合物和式[3]所示的化合物发生缩合反应，生成式[1a]所示的化合物，
Figure DEST_PATH_IMAGE010
其中，
R1、R3、R4以及X与权利要求1中的定义相同；
Rc选自-NO2；
式[1a]所示的化合物与权利要求1中式[1]所示的化合物相同。
3.根据权利要求2所述的取代的双芳香基酰胺化合物或其药用可接受的盐的制备方法，其中，还包括按照如下方法制备式[3]所示的化合物：
式[4]所示的化合物经卤代反应得到式[5]所示的化合物；
式[5]所示的化合物与R4H发生取代反应，生成式[6]所示的化合物；
式[6]所示的化合物经加氢还原，生成式[3]所示的化合物；
Figure DEST_PATH_IMAGE012
其中，X1为卤素原子。
4.根据权利要求2所述的取代的双芳香基酰胺化合物或其药用可接受的盐的制备方法，其中，还包括制备式[2]所示的化合物的步骤：
式[7]所示的化合物发生取代反应，生成式[8]所示的化合物；
式[8]所示的化合物发生水解反应生成式[2]所示的化合物；
Figure DEST_PATH_IMAGE014
5.根据权利要求2所述的取代的双芳香基酰胺化合物或其药用可接受的盐的制备方法，其中，所述缩合反应中的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶。
6.权利 要求1所述的取代的双芳香基酰胺化合物或其药用可接受的盐在制备抗丙肝药物中的应用。
7.一种抗丙肝药物组合物，其包括作为抗丙肝有效成分的权利要求1所述的取代的双芳香基酰胺化合物或其药用可接受的盐，还包括药剂学上可接受的药物辅料。
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