JP6903658B2 - インフルエンザウィルス感染に使用するための複素環インドール - Google Patents
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Description
インフルエンザは、人の集団で高い発生率を有する、公衆の健康上の深刻な問題であり、定期的な大規模の罹患率および死亡率をもたらす。それは、急性の発熱性疾患を引き起こす伝染性の高い空気感染性疾患である。全身性の症状の程度が、軽度の倦怠感から呼吸不全および死まで変化する。ＷＨＯによれば、毎年の流行の平均世界疾病負荷は、１０億例のオーダーであり、３００万〜５００万が重篤な症状例で、年間、３００，０００〜５００，０００人が死亡し得る。毎年、インフルエンザは人に拡がり、あらゆる年齢群でその人数の通常５〜２０％に影響し、大規模流行した期間ではこの数は３０％に達する。重篤な症状および死が起こる割合は、＞６５歳の人々、＜２歳の幼児、および、インフルエンザによる合併症のリスクを増大させる疾患、例えば、慢性の心疾患、肺疾患、腎臓疾患、肝臓疾患もしくは代謝性疾患、または弱い免疫系を有するあらゆる年齢の人々が最も高い。子供達の間で死に至ることは稀であるが、＜５歳の幼児では、合併症の有無に応じて、１００，０００人に約１００〜５００人の割合で入院する。＜２４ヶ月の月齢の幼児の入院率は、＞６５歳の人々で報告されている割合と同等である。
ＵＳでは、毎年のインフルエンザの流行により、約３，０００万人が外来患者となり、医療費は年間＄１００億に達する。病気および命が失われることによる収入の損失は、年間、＄１５０億を超える経費に相当し、インフルエンザの流行による年間のＵＳの経済的負担は合計で＄８５０億超に達する。
インフルエンザを引き起こす病原体は、オルソミクソウィルス（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）科に属する、マイナス鎖の一本鎖ＲＮＡウィルスである。インフルエンザウィルスには３つの型、Ａ型、Ｂ型およびＣ型がある。インフルエンザＡ型ウィルスは、最も一般的な型で、哺乳類および鳥類に広がり得る。インフルエンザＡ型の亜型は、表面タンパク質のヘマグルチニン（Ｈ）およびノイラミニダーゼ（Ｎ）の型によって名付けられている。１８種のヘマグルチニンと１１種の知られたノイラミニダーゼがある。ヒトで見出されている今日の季節性インフルエンザウィルスは、主にＨ１Ｎ１亜型およびＨ３Ｎ２亜型である。インフルエンザＢ型ウィルスは、通常、ヒトにおいてのみ、見出されている。それらは亜型に分類されていないが、異なる株にさらに分類することができる。循環インフルエンザウィルスは毎年大きく変化し、インフルエンザＡ型およびＢ型はいずれも世界中で季節的流行を引き起こしている。インフルエンザＣ型ウィルスは、症状が非常に穏やかで、流行を引き起こすことはない。
３つの型のウィルスは全て、似たゲノム構造を有している。ゲノムは、型に応じて、９〜１１種のタンパク質をコードする８個のセグメントを含んでいる。インフルエンザＡ型は、１１種のタンパク質をコードする。それには、表面タンパク質（ヘマグルチニン（ＨＡ）およびノイラミニダーゼ（ＮＡ）、ポリメラーゼ複合体（ＰＡ、ＰＢ１およびＰＢ２）、核タンパク質（ＮＰ）、膜タンパク質（Ｍ１およびＭ２）、および他のタンパク質（ＮＳ１、ＮＳ２、ＮＥＰ）が含まれる。３つのインフルエンザウィルスの型のなかでは、インフルエンザＡ型が最も高率で変異する。インフルエンザＢ型は、Ａ型よりも進化が遅いが、Ｃ型よりも速い。セグメント化したゲノムは、異なるウィルス株間の遺伝子交換を可能にし、それはインフルエンザウィルスの新しい変種を生じさせる。
インフルエンザウィルスは、感染した個体またはウィルスに汚染された物質と直接接触することによって、ヒトの間で感染し得る。ヒトはまた、空気中に浮遊するウィルスの飛沫を吸入することによって感染し得る。それらの飛沫は、感染した個体が咳、くしゃみ、または話をすることによって生じる。季節性のインフルエンザは、急激な高熱、（通常、乾いた）咳、頭痛、筋肉および関節痛、重度の倦怠感（気分が悪い感じ）、喉の痛み、ならびに鼻水を特徴としている。咳がひどく、２週間以上続くことがある。殆どの人は、治療せずに１週間以内に、熱その他の症状から回復する。しかし、インフルエンザは、上述したような高いリスクを有する人には、重度の疾患または死を引き起こし得る。感染から発病するまでの時間は、潜伏期間として知られ、約２日である。
病気および／または疾患がもたらす重度の結果を防止する最も有効な方法は、ワクチンの摂取である。安全で有効なワクチンが入手可能であり、６０年を超えて使用されている。健康な成人の間では、インフルエンザワクチンは十分な保護を提供し得る。しかしながら、ワクチン接種にはいくつかの制限がある。第１に、インフルエンザワクチンは高齢者の病気の予防に効果が少なく、病気の重症度や、合併症および死の発生率を低下させ得るのみである。さらに、インフルエンザのワクチン接種は、循環ウィルスがワクチンウィルスとよく一致しているときに最も効果があり、ワクチン接種の成功の可否は、その季節に流行するウィルスの型の適切な予測に大きく依存する。抗原連続変異によるインフルエンザウィルス株の急速で継続的な発展は、現在のインフルエンザワクチンに対するワクチン誘発免疫応答が短いという性質と相まって、季節的に適切な株のワクチンの接種が、予防のために毎年必要であることを意味する。
インフルエンザの現在の治療では、直接的な抗ウィルス剤、またはインフルエンザが誘発する症状を除く医薬品を使用する。市場で入手可能なインフルエンザ抗ウィルス剤には２つの種類、ノイラミニダーゼ阻害剤およびＭ２チャネル阻害剤がある。ノイラミニダーゼ阻害剤、オセルタミビルまたはザナミビルは、インフルエンザの予防および治療に推奨されている主要な抗ウィルス剤である。これらは、インフルエンザウィルスのＡ型およびＢ型の両方に有効である。これらの抗ウィルス剤に対する耐性の発現が、季節性インフルエンザの治療期間中に、散発性オセルタミビル耐性２００９Ｈ１Ｎ１ウィルスにおいて特定されているが、今のところ、公衆の健康への影響は限られている。アマンタジンおよびリマンタジン（アマンタダン）などのＭ２チャネル阻害剤は、インフルエンザＡ型株に有効であるが、インフルエンザＢ型株には有効ではない。循環インフルエンザＡ型ウィルスのアマンタダン耐性は、２００３〜２００４年に始まり、急速に世界中で増大した。したがって、アマンタジンおよびリマンタジンは、今日循環しているインフルエンザＡ型株の抗ウィルス治療または化学的予防には推奨されない。
２００９年に、ヒト、ブタおよび鳥のＨ１Ｎ１ウィルスの遺伝子の再集合の結果として、新規なブタＨ１Ｎ１株が予期しないインフルエンザの流行を引き起こした。この過去の流行は、高病原性鳥Ｈ５Ｎ１株の継続している循環と、中国で単離され、ヒトからヒトへの感染に潜在的に適合し得た、死亡率４０％の深刻な呼吸器系疾患を伴う、鳥起源の新しい再集合体である最近のＨ７Ｎ９ウィルスの出現とともに、新しいインフルエンザ株に対する世界の人口の脆弱性を強調した。ワクチン接種は、今もインフルエンザ感染を制御する主要な予防戦略であるが、新しいワクチンが入手可能になる前の期間を埋め、重度のインフルエンザ症例を治療し、かつウィルス耐性の問題に立ち向かうため、抗インフルエンザ薬を幅広く選択し得ることが求められている。したがって、新規な抗インフルエンザウィルス薬を開発することが、再び高い優先度を持ち、未だ達成されていない医学的要求に
なっている。
なっている。
本発明は、インフルエンザウィルス感染の治療、または予防に使用することができる式（Ｉ）の化合物：
その立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体（式中、
ＸはＮであり、かつＹはＮであり；または
Ｘは−Ｆで置換されたＣであり、かつＹは−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＣＮで置換されたＣであり；
ＺはＮであり、Ｑは−Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ−ＣＯＯＨ、−Ｃ−ＣＦ３、−ＣＨ−シクロプロピル、−ＣＨ２Ｒ１、または−ＣＯＮＲ１Ｒ１であり、かつＭはＣＦであり、Ｒ１は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、アルキル、ヒドロキシル、アミノから選択され；または
ＺはＮであり、ＱはＮであり、かつＭはＣＨであり；または
ＺはＣであり、ＱはＮであり、かつＭはＣＨであり；および
Ｒは（ｉ）カルボン酸、または、
（ｉｉ）Ｃ １〜６ アルキルもしくは−ＣＯＯＨで任意選択により置換される−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ ３〜６ ヘテロ環、
で置換されたＣ ３〜８ シクロアルキルである）に関する。
ＸはＮであり、かつＹはＮであり；または
Ｘは−Ｆで置換されたＣであり、かつＹは−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＣＮで置換されたＣであり；
ＺはＮであり、Ｑは−Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ−ＣＯＯＨ、−Ｃ−ＣＦ３、−ＣＨ−シクロプロピル、−ＣＨ２Ｒ１、または−ＣＯＮＲ１Ｒ１であり、かつＭはＣＦであり、Ｒ１は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、アルキル、ヒドロキシル、アミノから選択され；または
ＺはＮであり、ＱはＮであり、かつＭはＣＨであり；または
ＺはＣであり、ＱはＮであり、かつＭはＣＨであり；および
Ｒは（ｉ）カルボン酸、または、
（ｉｉ）Ｃ １〜６ アルキルもしくは−ＣＯＯＨで任意選択により置換される−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ ３〜６ ヘテロ環、
で置換されたＣ ３〜８ シクロアルキルである）に関する。
本発明の最も好ましい化合物の１つは、次の構造式を有する。
本発明の一部はまた、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とともに、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは多形体を含む医薬組成物である。
本発明の一部はまた、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とともに、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは多形体を含む医薬組成物である。
医薬組成物はまた、さらなる治療薬、例えば、他の抗ウィルス剤もしくはインフルエンザワクチン、またはその両方を含んでもよい。
医薬として使用される、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは多形体、あるいは医薬組成物もまた本発明に属する。
さらに、本発明は、インフルエンザの治療に使用される、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは多形体、あるいは医薬組成物に関する。
前記使用もまた、さらなる治療薬の同時投与を含んでもよい。ここで、前記さらなる治療薬は、抗ウィルス剤もしくはインフルエンザワクチン、またはその両方から選択される。
「アルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状飽和脂肪族炭化水素を指す。
「シクロアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を含有する炭素環を指す。
「ヘテロ環」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳ、特にＮまたはＯから選択される１種以上のヘテロ原子を含む、飽和、または部分的に飽和されている分子を指す。前記ヘテロ環は４、５、６または７個の環原子を有し得る。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩としては、その酸付加塩および塩基塩が挙げられる。好適な酸付加塩は、非毒性塩を生成する酸から生成される。好適な塩基塩は、非毒性塩を生成する塩基から生成される。
本発明の化合物はまた、非溶媒和および溶媒和形態で存在してもよい。本明細書では、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を表すために使用される。
「多形体」という用語は、本発明の化合物が２つ以上の形態または結晶構造で存在できることを指す。
本発明の化合物は、結晶質または非晶質生成物として投与され得る。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。それらは、単独で、または本発明の１種以上の他の化合物と組み合わされて、または１種以上の他の薬剤と組み合わされて投与され得る。一般に、それらは、１種以上の薬学的に許容される賦形剤とともに製剤として投与されるであろう。本明細書では「賦形剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を表すために使用される。賦形剤の選択は、具体的な投与形態、溶解性および安定性に対する賦形剤の影響、および剤形の性質などの要因に大きく左右される。
本発明の化合物またはその任意のサブグループは、投与のために様々な医薬品形態へと製剤化され得る。適切な組成物として、全身投与薬物について通常使用されるあらゆる組成物を挙げ得る。本発明の医薬組成物を調製するには、活性成分として、特定の化合物の有効量を、任意選択により付加塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わせて緊密な混合物とする。この担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、例えば、経口、直腸内、または経皮投与に好適な単一の剤形であることが望ましい。例えば、経口投与形態の組成物を調製する際、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコールなどの通常の医薬媒体の任意のものを使用することができ、また散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を使用し得る。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は最も有利な経口投与単位剤形を代表するものであり、その場合、固体医薬担体が当然使用される。使用の直前に液体形態に変換され得る固形製剤もまた含まれる。経皮投与に好適な組成物においては、担体は、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を、少量の、任意の性質の好適な添加剤と任意選択により組み合わせて、任意選択により含み、これらの添加剤は、有意な有害作用を皮膚に及ぼすものではない。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、かつ／または所望の組成物の調製に有用となり得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮貼付剤として、スポットオン剤として、軟膏剤として投与され得る。本発明の化合物はまた、吸入または吹送による投与のために当該技術分野において使用される方法および製剤を用いて、吸入または吹送によって投与され得る。したがって、一般に、本発明の化合物は、溶液、懸濁液または乾燥粉末の形態で肺に投与され得る。
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述した医薬組成物を単位剤形に製剤化することは特に有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるよう計算された所定量の有効成分を含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（分割錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射液、または懸濁剤など、およびそれらの分離複合剤がある。
感染症の治療の当業者は、以下に示される試験結果から有効量を決定することができるであろう。一般に、有効な日量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。必要な用量を２、３、４またはそれより多いサブ用量として、一日の間に適切な間隔を置いて投与することが適切であり得る。前記サブ用量は、例えば、単位剤形当たり１〜１０００ｍｇ、特に、５〜２００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として製剤化され得る。
正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知のように、使用する式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重篤度、特定の患者の年齢、体重および全身的な身体状態、ならびに個体が摂取している可能性のある他の薬剤に応じて決まる。さらに、有効量は、治療される対象の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加させ得ることは明らかである。したがって、上記の有効量の範囲は単に指針に過ぎず、本発明の範囲または使用を、いかなる程度であれ限定することは意図されていない。
本開示はまた、本発明の化合物における原子の任意の同位体を含むことが意図される。例えば、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれ、炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。
本発明で使用される本発明の化合物は、立体化学的異性体の形態で存在していてもよく、同じ結合配列で結合された同じ原子からできているが、交換可能でない異なる三次元構造を有する、全ての可能な化合物を定義する。他に記載または指示がない限り、化合物の化学的名称は、前記化合物が有する可能性のある全ての可能な立体化学的異性体の形態の混合物を包含する。
前記混合物は、前記化合物の基本的な分子構造の全てのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含み得る。本発明で使用される化合物の全ての立体化学的異性体の形態は、純粋な形態または互いの混合物のどちらにおいても、ラセミ混合物またはラセミ体を含む本発明の範囲内に包含されることが意図される。
本明細書に記載の化合物および中間体の純粋な立体異性体の形態は、前記化合物または中間体と同じ基本分子構造の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態を実質的に含まない異性体と定義される。特に、「立体異性体として純粋な」という用語は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち、１つの異性体が最小９０％で、他の可能な異性体が最大１０％）〜１００％の立体異性体過剰率（すなわち、１つの異性体が１００％で、他はなし）を有する化合物または中間体、より格別には、９０％〜１００％の立体異性体過剰率を有する、さらにより格別には、９４％〜１００％の立体異性体過剰率を有する、および最も格別には、９７％〜１００％の立体異性体過剰率を有する、化合物または中間体に関する。「エナンチオマーとして純粋な」および「ジアステレオマーとして純粋な」という用語は、同様の方法で理解されるべきであるが、該当する混合物の、それぞれエナンチオマーの過剰率、ジアステレオマーの過剰率を考慮する。
本発明で使用される化合物および中間体の純粋な立体異性体の形態は、当該分野で公知の手順を適用することによって得ることができる。例えば、エナンチオマーは、光学活性な酸または塩基とのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって、互いに分離することができる。その例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。あるいは、エナンチオマーは、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー技術によって分離することができる。前記純粋な立体化学的異性体の形態はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体の形態から誘導することもできる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法によって合成される。これらの方法は、エナンチオマーとして純粋な出発物質を有利に使用する。
スキーム１。化合物６の調製
スキーム１：ｉ）ＴＢＡＨＳ、ＮａＯＨ、トルエン ｉｉ）ＮＢＳ、ＤＭＦ ｉｉｉ）４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサ−ボロラン、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、１，４−ジオキサン、９０℃ ｉｖ）ＤＩＰＥＡ、１，４−ジオキサン ｖ）Ｎａ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｈ２Ｏ、１，４−ジオキサン、８０℃ ｖｉ）ＬｉＯＨ、１，４−ジオキサン
スキーム１：ｉ）ＴＢＡＨＳ、ＮａＯＨ、トルエン ｉｉ）ＮＢＳ、ＤＭＦ ｉｉｉ）４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサ−ボロラン、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、１，４−ジオキサン、９０℃ ｉｖ）ＤＩＰＥＡ、１，４−ジオキサン ｖ）Ｎａ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｈ２Ｏ、１，４−ジオキサン、８０℃ ｖｉ）ＬｉＯＨ、１，４−ジオキサン
１の調製
５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール（３０ｇ、１９５．９１ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液を、窒素下で撹拌した。ＴＢＡＨＳ（５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％）（１０５ｍＬ）を添加し、混合物を激しく撹拌した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６３．５ｇ、３３３．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。溶液をトルエン２５０ｍＬで希釈し、水で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、固形分を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧除去した。粗生成物をメタノール中で沈殿させ、終夜攪拌した。濾過によって沈殿物を回収し、真空で乾燥して、５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール、１を得た。
５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール（３０ｇ、１９５．９１ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液を、窒素下で撹拌した。ＴＢＡＨＳ（５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％）（１０５ｍＬ）を添加し、混合物を激しく撹拌した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６３．５ｇ、３３３．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。溶液をトルエン２５０ｍＬで希釈し、水で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、固形分を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧除去した。粗生成物をメタノール中で沈殿させ、終夜攪拌した。濾過によって沈殿物を回収し、真空で乾燥して、５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール、１を得た。
２の調製
５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール、１（５０．８５ｇ、１６５．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３３０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（３５．３４ｇ、１９８．５６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。５０℃で１時間撹拌を続けた。混合物をＮａＯＨ（１Ｎ、２００ｍＬ）の氷水（１Ｌ）溶液に撹拌しながら少しずつ添加し、一晩撹拌した。濾過によって沈殿物を回収し、真空で乾燥して、３−ブロモ−５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール、２を得た。
５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール、１（５０．８５ｇ、１６５．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３３０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（３５．３４ｇ、１９８．５６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。５０℃で１時間撹拌を続けた。混合物をＮａＯＨ（１Ｎ、２００ｍＬ）の氷水（１Ｌ）溶液に撹拌しながら少しずつ添加し、一晩撹拌した。濾過によって沈殿物を回収し、真空で乾燥して、３−ブロモ−５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール、２を得た。
３の調製
３−ブロモ−５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール，２（６０ｇ、１５５．３５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１１８．３５ｇ、４６６．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．７４ｇ、３１．０７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４５．７４ｇ、４６６．０６ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（１５００ｍＬ）溶液を、Ｎ２雰囲気下で一晩、９０℃に加熱した。全混合物を９０℃で１８時間撹拌した。濾過および濃縮の後、ＣＨ２Ｃｌ２からヘプタンへの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。純生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧除去して、５，７−ジフルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール，３を得た。
３−ブロモ−５，７−ジフルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール，２（６０ｇ、１５５．３５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１１８．３５ｇ、４６６．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．７４ｇ、３１．０７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４５．７４ｇ、４６６．０６ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（１５００ｍＬ）溶液を、Ｎ２雰囲気下で一晩、９０℃に加熱した。全混合物を９０℃で１８時間撹拌した。濾過および濃縮の後、ＣＨ２Ｃｌ２からヘプタンへの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。純生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧除去して、５，７−ジフルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール，３を得た。
４の調製
３，５−ジクロロ−１，２，４−トリアジン（２５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）および（＋／−）−（トランス）−メチル３−アミノビシクロ−［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（３６６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、固形分を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧除去した。酢酸エチルからヘプタンへの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧除去して、（＋／−）−（トランス）−メチル３−（（３−クロロ−１，２，４−トリアジン−５−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート，４を得た。
３，５−ジクロロ−１，２，４−トリアジン（２５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）および（＋／−）−（トランス）−メチル３−アミノビシクロ−［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート（３６６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、固形分を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧除去した。酢酸エチルからヘプタンへの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧除去して、（＋／−）−（トランス）−メチル３−（（３−クロロ−１，２，４−トリアジン−５−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート，４を得た。
５の調製
２５０ｍＬ丸底フラスコ中、５，７−ジフルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール，３（５５０ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）、（＋／−）−（トランス）−メチル３−（（３−クロロ−１，２，４−トリアジン−５−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート，４（３１３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１８７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の混合物のＨ２Ｏ（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（９ｍＬ）溶液を、Ｎ２流で１０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間、８０℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物５をさらに精製することなく次の工程で使用した。
２５０ｍＬ丸底フラスコ中、５，７−ジフルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール，３（５５０ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）、（＋／−）−（トランス）−メチル３−（（３−クロロ−１，２，４−トリアジン−５−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート，４（３１３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１８７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の混合物のＨ２Ｏ（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（９ｍＬ）溶液を、Ｎ２流で１０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間、８０℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物５をさらに精製することなく次の工程で使用した。
６の調製
１００ｍＬフラスコで、５（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９ｍＬ）溶液を室温で撹拌し、その間に、ＬｉＯＨ（１３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の蒸留水（１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を８０〜９０℃で加熱し、４時間攪拌した。減圧下、１，４−ジオキサンを除去し、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により、粗生成物を精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧除去した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧除去し、６を得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝４００．１；Ｒｔ：１．４１ｍｉｎ，方法Ｄ。
１００ｍＬフラスコで、５（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９ｍＬ）溶液を室温で撹拌し、その間に、ＬｉＯＨ（１３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の蒸留水（１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を８０〜９０℃で加熱し、４時間攪拌した。減圧下、１，４−ジオキサンを除去し、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により、粗生成物を精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧除去した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧除去し、６を得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝４００．１；Ｒｔ：１．４１ｍｉｎ，方法Ｄ。
スキーム２。１３の調製
スキーム２：ｉ）ＤＰＰＡ、ベンジルアルコール、Ｅｔ３Ｎ、トルエン、１００℃、１２時間 ｉｉ）ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＯＨ、室温、４８時間 ｉｉｉ）ＤＩＰＥＡ、ＡＣＮ、室温、２時間 ｉｖ）Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、１，４−ジオキサン、８０℃、２４時間 ｖ）ＴＦＡ、室温、５０℃、４８時間 ｖｉ）ＤＩＰＥＡ、ＨＡＴＵ、ＡＣＮ、ＤＭＦ、室温、２４時間 ｖｉｉ）ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ、１，４−ジオキサン、６０℃、４時間
スキーム２：ｉ）ＤＰＰＡ、ベンジルアルコール、Ｅｔ３Ｎ、トルエン、１００℃、１２時間 ｉｉ）ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＯＨ、室温、４８時間 ｉｉｉ）ＤＩＰＥＡ、ＡＣＮ、室温、２時間 ｉｖ）Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、１，４−ジオキサン、８０℃、２４時間 ｖ）ＴＦＡ、室温、５０℃、４８時間 ｖｉ）ＤＩＰＥＡ、ＨＡＴＵ、ＡＣＮ、ＤＭＦ、室温、２４時間 ｖｉｉ）ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ、１，４−ジオキサン、６０℃、４時間
７の調製
Ｅｔ３Ｎ（７０ｍＬ、５０３ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（７８ｍＬ、３６２ｍｍｏｌ）を、ｃｉｓ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（７８ｇ、３２１ｍｍｏｌ）のトルエン（１Ｌ）溶液に撹拌しながら添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。ベンジルアルコール（６６．４ｍＬ、６４１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃に加熱した。１２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、固形分を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧除去した。ヘプタンから酢酸エチルへの勾配を用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。純生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧除去して、ラセミ混合物を得た。キラル分離（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ａｍｙｃｏａｔ１０μｍ、移動相：８０％ＣＯ２、２０％メタノールから８０％ＣＯ２、２０％メタノールへの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で除去して、７ａ、（−）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（（ｃｉｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ジカルバメート、［α］Ｄ ２０−１０．９（ｃ０．４７、ＤＭＦ）、および７ｂ、（＋）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（（ｃｉｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ジカルバメート、［α］Ｄ ２０＋１０．９（ｃ０．５２、ＤＭＦ）を得た。
Ｅｔ３Ｎ（７０ｍＬ、５０３ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（７８ｍＬ、３６２ｍｍｏｌ）を、ｃｉｓ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（７８ｇ、３２１ｍｍｏｌ）のトルエン（１Ｌ）溶液に撹拌しながら添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。ベンジルアルコール（６６．４ｍＬ、６４１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃に加熱した。１２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、固形分を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧除去した。ヘプタンから酢酸エチルへの勾配を用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。純生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧除去して、ラセミ混合物を得た。キラル分離（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ａｍｙｃｏａｔ１０μｍ、移動相：８０％ＣＯ２、２０％メタノールから８０％ＣＯ２、２０％メタノールへの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で除去して、７ａ、（−）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（（ｃｉｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ジカルバメート、［α］Ｄ ２０−１０．９（ｃ０．４７、ＤＭＦ）、および７ｂ、（＋）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（（ｃｉｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ジカルバメート、［α］Ｄ ２０＋１０．９（ｃ０．５２、ＤＭＦ）を得た。
８の調製
磁気撹拌子を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、７ａ（１０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）、およびメタノール（１００ｍＬ）を添加した。６Ｍ ＨＣｌのイソプロパノール溶液を室温で撹拌しながらゆっくりと添加し、４８時間撹拌を続けた。溶媒を減圧除去し、粗生成物をイソプロパノールを含むジイソプロピルエーテル中で撹拌した。濾過によって白色の沈殿物を分離し、真空で乾燥して８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０１−１．１３（ｍ，１Ｈ）１．１６−１．３６（ｍ，３Ｈ）１．６６−１．８０（ｍ，２Ｈ）１．８６−１．９９（ｍ，１Ｈ）２．１４（ｍ，１Ｈ）２．９５−３．１７（ｍ，１Ｈ）３．２８−３．５１（ｍ，１Ｈ）４．９５−５．０８（ｍ，２Ｈ）７．２７−７．４５（ｍ，５Ｈ）８．２１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝２４９．３；Ｒｔ：１．４８分、方法Ｂ。
磁気撹拌子を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、７ａ（１０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）、およびメタノール（１００ｍＬ）を添加した。６Ｍ ＨＣｌのイソプロパノール溶液を室温で撹拌しながらゆっくりと添加し、４８時間撹拌を続けた。溶媒を減圧除去し、粗生成物をイソプロパノールを含むジイソプロピルエーテル中で撹拌した。濾過によって白色の沈殿物を分離し、真空で乾燥して８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０１−１．１３（ｍ，１Ｈ）１．１６−１．３６（ｍ，３Ｈ）１．６６−１．８０（ｍ，２Ｈ）１．８６−１．９９（ｍ，１Ｈ）２．１４（ｍ，１Ｈ）２．９５−３．１７（ｍ，１Ｈ）３．２８−３．５１（ｍ，１Ｈ）４．９５−５．０８（ｍ，２Ｈ）７．２７−７．４５（ｍ，５Ｈ）８．２１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝２４９．３；Ｒｔ：１．４８分、方法Ｂ。
９の調製
磁気撹拌子を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、２，４ジクロロ−５−フルオロ−６−メチルピリミジン（１ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（３５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２．８６ｍＬ、１６．５８ｍｍｏｌ）、および８（１．６ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。ｎ−ヘプタンから酢酸エチルへの勾配を用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。最良の画分の溶媒を減圧除去して９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０８（ｍ，２．５Ｈｚ，１Ｈ）１．１８−１．３９（ｍ，３Ｈ）１．６８−１．８３（ｍ，３Ｈ）１．９３−２．０７（ｍ，１Ｈ）２．２１（ｍ，３Ｈ）３．３５−３．４４（ｍ，１Ｈ）３．８２−３．９３（ｍ，１Ｈ）５．０１（ｓ，２Ｈ）７．２８−７．３９（ｍ，６Ｈ）７．８５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝３９３．２；Ｒｔ：２．０３分、方法Ｂ。
磁気撹拌子を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、２，４ジクロロ−５−フルオロ−６−メチルピリミジン（１ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（３５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２．８６ｍＬ、１６．５８ｍｍｏｌ）、および８（１．６ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。ｎ−ヘプタンから酢酸エチルへの勾配を用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。最良の画分の溶媒を減圧除去して９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０８（ｍ，２．５Ｈｚ，１Ｈ）１．１８−１．３９（ｍ，３Ｈ）１．６８−１．８３（ｍ，３Ｈ）１．９３−２．０７（ｍ，１Ｈ）２．２１（ｍ，３Ｈ）３．３５−３．４４（ｍ，１Ｈ）３．８２−３．９３（ｍ，１Ｈ）５．０１（ｓ，２Ｈ）７．２８−７．３９（ｍ，６Ｈ）７．８５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝３９３．２；Ｒｔ：２．０３分、方法Ｂ。
１０の調製
磁気撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、３（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、９（３７８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２１０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を加えた。黄色懸濁液をＮ２流で１０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２４時間、８０℃に加熱した。固形分を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧除去した。ｎ−ヘプタンから酢酸エチルへの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。最良の画分の溶媒を減圧除去して１０を得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝６６４．５；Ｒｔ：２．６５ｍｉｎ，方法Ｂ。
磁気撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、３（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、９（３７８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２１０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を加えた。黄色懸濁液をＮ２流で１０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２４時間、８０℃に加熱した。固形分を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧除去した。ｎ−ヘプタンから酢酸エチルへの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。最良の画分の溶媒を減圧除去して１０を得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝６６４．５；Ｒｔ：２．６５ｍｉｎ，方法Ｂ。
１１の調製
磁気撹拌子を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、１０（２７０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、およびＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。さらなるＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を２４時間、５０℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物１１を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝５３０．２；Ｒｔ：１．１３ｍｉｎ，方法Ａ。
磁気撹拌子を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、１０（２７０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、およびＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。さらなるＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を２４時間、５０℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物１１を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝５３０．２；Ｒｔ：１．１３ｍｉｎ，方法Ａ。
１２の調製
磁気撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１２１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＡＣＮ（２０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２１ｍＬ、１．８６４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３７８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５分間撹拌し、その後１１（４００ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを密閉し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物の体積を減らし、水（４００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で分配した。有機層をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し、固形物を濾過により除去し、濾液の溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ｎ−ヘプタンから酢酸エチルへの勾配を使用して精製した。最良の画分をプールし、溶媒を減圧除去して１２を得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝６３８．５；Ｒｔ：２．３４ｍｉｎ，方法Ｂ。
磁気撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１２１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＡＣＮ（２０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２１ｍＬ、１．８６４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３７８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５分間撹拌し、その後１１（４００ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを密閉し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物の体積を減らし、水（４００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で分配した。有機層をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し、固形物を濾過により除去し、濾液の溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ｎ−ヘプタンから酢酸エチルへの勾配を使用して精製した。最良の画分をプールし、溶媒を減圧除去して１２を得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝６３８．５；Ｒｔ：２．３４ｍｉｎ，方法Ｂ。
１３の調製
１００ｍＬフラスコで、１２（２３０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９ｍＬ）溶液を６０℃で撹拌し、その間に、ＬｉＯＨ（８６ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を１時間還流し、周囲温度で終夜撹拌した。１，４−ジオキサンを蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、撹拌し、濃ＨＣｌで中和した。減圧下で溶媒を除去した。分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ−５μｍ、３０×２５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＯＨ）により、粗生成物を精製した。所望の画分を回収し、蒸発乾固した。ＣＨ３ＯＨ添加後、溶液に２度目の濃縮を行って、１３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２６−１．５７（ｍ，４Ｈ）１．８４（ｍ，２Ｈ）２．０７（ｍ，２Ｈ）２．３２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ）３．６７（ｓ，３Ｈ）３．９２（ｍ，１Ｈ）４．０８−４．２０（ｍ，１Ｈ）７．０５（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６０−７．６７（ｍ，２Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｍ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）１２．１７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝４８４．２；Ｒｔ：１．８７分、方法Ｂ．［α］Ｄ ２０ −１３７．６°（ｃ ０．８，ＤＭＦ）
１００ｍＬフラスコで、１２（２３０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９ｍＬ）溶液を６０℃で撹拌し、その間に、ＬｉＯＨ（８６ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を１時間還流し、周囲温度で終夜撹拌した。１，４−ジオキサンを蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、撹拌し、濃ＨＣｌで中和した。減圧下で溶媒を除去した。分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ−５μｍ、３０×２５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＯＨ）により、粗生成物を精製した。所望の画分を回収し、蒸発乾固した。ＣＨ３ＯＨ添加後、溶液に２度目の濃縮を行って、１３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２６−１．５７（ｍ，４Ｈ）１．８４（ｍ，２Ｈ）２．０７（ｍ，２Ｈ）２．３２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ）３．６７（ｓ，３Ｈ）３．９２（ｍ，１Ｈ）４．０８−４．２０（ｍ，１Ｈ）７．０５（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６０−７．６７（ｍ，２Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｍ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）１２．１７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝４８４．２；Ｒｔ：１．８７分、方法Ｂ．［α］Ｄ ２０ −１３７．６°（ｃ ０．８，ＤＭＦ）
１４の調製
工程１。（＋）−７ｂ（７ｇ、２０．０９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨに溶解し、次いでＰｄ／Ｃ（８５５ｍｇ）を不活性雰囲気下で添加した。反応器の雰囲気を除去し、次いで水素で置換した。混合物をＨ２（１０ｂａｒ）下、２５℃で１８時間撹拌した。Ｈ２を除去し、次いで混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去して油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝２１５．１；Ｒｔ：０．７２７ｍｉｎ，方法Ｆ。
工程１。（＋）−７ｂ（７ｇ、２０．０９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨに溶解し、次いでＰｄ／Ｃ（８５５ｍｇ）を不活性雰囲気下で添加した。反応器の雰囲気を除去し、次いで水素で置換した。混合物をＨ２（１０ｂａｒ）下、２５℃で１８時間撹拌した。Ｈ２を除去し、次いで混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去して油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝２１５．１；Ｒｔ：０．７２７ｍｉｎ，方法Ｆ。
工程２。１４ａ（３．０８ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．３３ｍＬ、１９．１５ｍｍｏｌ）、次いで２，４−ジクロロ−５−フルオロ−６−メチル−ピリミジン（２．８９ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、固形分を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧除去した。ｎ−ヘプタンから酢酸エチルへの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。純生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧除去して、１４ｂを得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝３５９．１；Ｒｔ：０．９６３，方法Ｅ。［α］Ｄ ２３−７２．５°（ｃ０．１４，ＣＨ３ＯＨ）
工程３。３（２．８ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、１４ｂ（２．３２ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４２１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４．１２ｇ、１９．３９ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ、Ｎ２で脱気）および水（１ｍＬ）溶液を１００℃に２時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液の溶媒の体積を減圧下で減らした。粗生成物を水およびＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、固形分を濾過によって除去し、濾液の溶媒を蒸発乾固した。ヘプタンから酢酸エチルへの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。純生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧除去して、１４ｃを得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝６３０．２；Ｒｔ：１．４５，方法Ｅ。［α］Ｄ ２３−５７．６°（ｃ０．１３，ＣＨ３ＯＨ）。
工程４．１４ｃ（３．２５ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、次いで４Ｍ ＨＣｌ（７．７４ｍＬ）ジオキサン溶液をゆっくりと添加した。次いで、濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３（飽和、水溶液、５ｍＬ）の添加により反応を停止させた。懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層を蒸発乾固させて１４ｄを得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝５３０．２；Ｒｔ：０．９８２，方法Ｅ。
工程５。１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１８８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液を含有するフラスコに、ＨＢＴＵ（１．０７４ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を室温で５分間添加し、次いで不活性雰囲気下で、１４ｄおよびＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して１４ｅを得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝６３８．２；Ｒｔ：１．２１，方法Ｅ。
工程６。１００ｍＬフラスコに６０℃で（−）−１４ｅ（２３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９ｍＬ）溶液を、ＬｉＯＨ（８６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を添加しながら加え、混合物を不活性雰囲気下、室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、残留物を水および酢酸エチルで分配した。有機層を蒸発乾固した。ｎ−ヘプタンからアイソクラチック酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、（−）−１４を得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝４３８．９；Ｒｔ：２．２８，方法Ｃ。［α］Ｄ ２３−２０２．３°（ｃ０．１４，ＣＨ３ＯＨ）。ＭＰ＞３００℃。
１６の調製
ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した臭素（１１．８ｇ、７３．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１．５ｇ、７３．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５０ｍＬ）溶液に撹拌しながら０℃で添加した。冷却浴を除去し、反応物を２０℃で８時間撹拌し、その後、反応混合物を氷水に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。まとめた有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、固形物を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮して、１６，５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを黄色固体として得、さらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），１２．５７（ｂｒ，１Ｈ）．
ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した臭素（１１．８ｇ、７３．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１．５ｇ、７３．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５０ｍＬ）溶液に撹拌しながら０℃で添加した。冷却浴を除去し、反応物を２０℃で８時間撹拌し、その後、反応混合物を氷水に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。まとめた有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、固形物を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮して、１６，５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを黄色固体として得、さらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），１２．５７（ｂｒ，１Ｈ）．
１７の調製
窒素下、０℃で、ＮａＨ（４．４８ｇ、１１２．０１ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２．８ｇ、５５．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら少しずつ添加した。混合物を５℃で１時間撹拌し、その後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１１．６ｇ、６０．８５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。反応混合物を氷と１ＭＨＣｌ水溶液との混合物に撹拌しながら注いだ。この混合物を酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、固形物を濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチルから結晶化させることによって精製して、１７，５−ブロモ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．３６（ｓ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝３５１．８；Ｒｔ：２．０２ｍｉｎ，方法Ｄ．
窒素下、０℃で、ＮａＨ（４．４８ｇ、１１２．０１ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２．８ｇ、５５．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら少しずつ添加した。混合物を５℃で１時間撹拌し、その後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１１．６ｇ、６０．８５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。反応混合物を氷と１ＭＨＣｌ水溶液との混合物に撹拌しながら注いだ。この混合物を酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、固形物を濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチルから結晶化させることによって精製して、１７，５−ブロモ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．３６（ｓ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝３５１．８；Ｒｔ：２．０２ｍｉｎ，方法Ｄ．
１８の調製
還流冷却器を備えた５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、窒素下、５−ブロモ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０ｇ、２８．３９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４．４２ｇ、５６．７９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．３６ｇ、８５．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１７０ｍＬ、窒素で脱気）中混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、充填Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、固形物を酢酸エチルで洗滌した。濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで、ｎ−ヘプタンから酢酸エチルへの勾配を使用して精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して１８，５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３３（ｓ，１２Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，２Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，２Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）９．００（ｓ，１Ｈ）９．１０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝３１８．１；Ｒｔ：０．７４ｍｉｎ，方法Ａ．
還流冷却器を備えた５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、窒素下、５−ブロモ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０ｇ、２８．３９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４．４２ｇ、５６．７９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．３６ｇ、８５．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１７０ｍＬ、窒素で脱気）中混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、充填Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、固形物を酢酸エチルで洗滌した。濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで、ｎ−ヘプタンから酢酸エチルへの勾配を使用して精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して１８，５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３３（ｓ，１２Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，２Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，２Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）９．００（ｓ，１Ｈ）９．１０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝３１８．１；Ｒｔ：０．７４ｍｉｎ，方法Ａ．
１９の調製
密閉管中で、１８（１．５２５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、９（１．６ｇ、４．０７３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．７３ｍＬ、２Ｍ、１１．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２４ｍＬ）溶液をＮ２で５分間パージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２でパージした。ＣＨ２Ｃｌ２（３１３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、オートクレーブ中、１１０℃で６０分間加熱し、次いでダイカライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタンからｎ−ヘプタン中２５％ＥｔＯＡｃへの勾配を用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。最良の画分の溶媒を減圧除去して固体を得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝６３０．２；Ｒｔ：１．２８ｍｉｎ，方法Ａ。
密閉管中で、１８（１．５２５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、９（１．６ｇ、４．０７３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．７３ｍＬ、２Ｍ、１１．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２４ｍＬ）溶液をＮ２で５分間パージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２でパージした。ＣＨ２Ｃｌ２（３１３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、オートクレーブ中、１１０℃で６０分間加熱し、次いでダイカライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタンからｎ−ヘプタン中２５％ＥｔＯＡｃへの勾配を用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。最良の画分の溶媒を減圧除去して固体を得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝６３０．２；Ｒｔ：１．２８ｍｉｎ，方法Ａ。
２０の調製
Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１７３ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、ＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物に添加した。その後、１９（４１０ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＨ２雰囲気下、２５℃の温度で１当量の水素が消費されるまで撹拌した。触媒をダイカライトでの濾過によって除去した。濾液を減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、６Ｎ ＨＣｌのイソプロパノール溶液で処理した。沈殿物を真空で乾燥して２０を得た。
Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１７３ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、ＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物に添加した。その後、１９（４１０ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＨ２雰囲気下、２５℃の温度で１当量の水素が消費されるまで撹拌した。触媒をダイカライトでの濾過によって除去した。濾液を減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、６Ｎ ＨＣｌのイソプロパノール溶液で処理した。沈殿物を真空で乾燥して２０を得た。
２１の調製
ＴＨＦ（３ｍＬ）中にＨＢＴＵ（４７８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ピコリン酸（９３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、不活性雰囲気下、５分間撹拌した。その後、２０（２５０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２６１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、固形物を濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相０．２５％炭酸アンモニウム水溶液、アセトニトリルへ）により精製した。最良の画分をプールし、溶媒を減圧除去して２１を得た。ＭＰ：２２５．１ ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝４４７．１；Ｒｔ：２．１８ｍｉｎ，方法Ｃ。［α］Ｄ ２３−１７５．６°（ｃ０．１３，ＣＨ３ＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ ｐｐｍ １．２８−１．５９（ｍ，３Ｈ）１．６１−１．７５（ｍ，１Ｈ）１．９４−２．２５（ｍ，３Ｈ）２．３８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ）２．３９−２．４７（ｍ，１Ｈ）４．０８−４．２０（ｍ，１Ｈ）４．２６−４．３７（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｍ，１Ｈ）７．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）８．６１（ｍ，１Ｈ）８．７９（ｓ，１Ｈ）９．７３（ｓ，１Ｈ）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中にＨＢＴＵ（４７８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ピコリン酸（９３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、不活性雰囲気下、５分間撹拌した。その後、２０（２５０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２６１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、固形物を濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相０．２５％炭酸アンモニウム水溶液、アセトニトリルへ）により精製した。最良の画分をプールし、溶媒を減圧除去して２１を得た。ＭＰ：２２５．１ ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝４４７．１；Ｒｔ：２．１８ｍｉｎ，方法Ｃ。［α］Ｄ ２３−１７５．６°（ｃ０．１３，ＣＨ３ＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ ｐｐｍ １．２８−１．５９（ｍ，３Ｈ）１．６１−１．７５（ｍ，１Ｈ）１．９４−２．２５（ｍ，３Ｈ）２．３８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ）２．３９−２．４７（ｍ，１Ｈ）４．０８−４．２０（ｍ，１Ｈ）４．２６−４．３７（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｍ，１Ｈ）７．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）８．６１（ｍ，１Ｈ）８．７９（ｓ，１Ｈ）９．７３（ｓ，１Ｈ）
２２の調製
（＋／−）−ｃｉｓ−３−（ｂｏｃ−アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（９．５１ｇ、３９．０９ｍｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド（１２．６１ｍＬ、５８．６３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７．６１ｍＬ、５４．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中混合物を２時間還流した。溶液を室温にし、次いで、ピロリジン（９．８１ｍＬ、１１７．２６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１時間還流した。混合物を０℃に冷却し、濾過によって沈殿物を分離し、ＴＨＦで洗浄し、真空で乾燥して、２２ａ，ｔ−ブチル（＋／−）−（ｃｉｓ−３−（ピロリジン−１−カルボキサミド）シクロヘキシル）カルバメートを白色粉末として得た。
（＋／−）−ｃｉｓ−３−（ｂｏｃ−アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（９．５１ｇ、３９．０９ｍｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド（１２．６１ｍＬ、５８．６３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７．６１ｍＬ、５４．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中混合物を２時間還流した。溶液を室温にし、次いで、ピロリジン（９．８１ｍＬ、１１７．２６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１時間還流した。混合物を０℃に冷却し、濾過によって沈殿物を分離し、ＴＨＦで洗浄し、真空で乾燥して、２２ａ，ｔ−ブチル（＋／−）−（ｃｉｓ−３−（ピロリジン−１−カルボキサミド）シクロヘキシル）カルバメートを白色粉末として得た。
（＋／−）−ｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−（ピロリジン−１−カルボキサミド）シクロヘキシル）カルバメート（２３．７７ｇ、７６．３３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（４Ｍ、１，４−ジオキサン中、３４４ｍＬ）溶液を室温で４時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、次いで、真空で乾燥して、２２，（＋／−）−Ｎ−（（ｃｉｓ）−３−アミノシクロヘキシル）ピロリジン−１−カルボキサミドＨＣｌを白色固体として得、さらに精製することなく次の工程に使用した。
２３の調製
２，６−ジクロロピラジン（２．７６ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍＬ）およびＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を室温で撹拌した。（＋／−）−ｃｉｓ−Ｎ−（３−アミノシクロヘキシル）ピロリジン−１−カルボキサミド（４．１ｇ、１９．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８．５６ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を反応混合物に少しずつ添加し、７０℃で１時間、その後、周囲温度で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、水に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。まとめた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、固形物を濾過により除去し、濾液の溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／メタノールへの勾配を使用して精製した。所望の画分をプールし、蒸発乾固して、２３を得た。
２，６−ジクロロピラジン（２．７６ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍＬ）およびＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を室温で撹拌した。（＋／−）−ｃｉｓ−Ｎ−（３−アミノシクロヘキシル）ピロリジン−１−カルボキサミド（４．１ｇ、１９．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８．５６ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を反応混合物に少しずつ添加し、７０℃で１時間、その後、周囲温度で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、水に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。まとめた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、固形物を濾過により除去し、濾液の溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／メタノールへの勾配を使用して精製した。所望の画分をプールし、蒸発乾固して、２３を得た。
２４の調製
３（３５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、２３（１５７ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（５３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（５１４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を、マイクロ波照射下、１００℃に４５分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留画分をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、濾過した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／メタノールへの勾配を使用して精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、２４を得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝５９５．３；Ｒｔ：２．０９ｍｉｎ，方法Ｂ。
３（３５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、２３（１５７ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（５３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（５１４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を、マイクロ波照射下、１００℃に４５分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留画分をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、濾過した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／メタノールへの勾配を使用して精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、２４を得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝５９５．３；Ｒｔ：２．０９ｍｉｎ，方法Ｂ。
２５の調製
化合物２５を、１３の調製方法にしたがって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０１−１．１２（ｍ，１Ｈ）１．１５−１．２６（ｍ，１Ｈ）１．２８−１．４８（ｍ，２Ｈ）１．７４−１．９１（ｍ，２Ｈ）１．７４−１．９１（ｍ，４Ｈ）２．１３（ｍ，２Ｈ）３．１５−３．２７（ｍ，４Ｈ）３．５９（ｍ，１Ｈ）３．７８−３．８８（ｍ，１Ｈ）５．８１（ｍ，１Ｈ）６．９２（ｍ，１Ｈ）７．０５（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｍ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）８．２１−８．２８（ｍ，１Ｈ）１２．１６（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝４４１．４；Ｒｔ：１．７７ｍｉｎ，方法Ｂ．
化合物２５を、１３の調製方法にしたがって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０１−１．１２（ｍ，１Ｈ）１．１５−１．２６（ｍ，１Ｈ）１．２８−１．４８（ｍ，２Ｈ）１．７４−１．９１（ｍ，２Ｈ）１．７４−１．９１（ｍ，４Ｈ）２．１３（ｍ，２Ｈ）３．１５−３．２７（ｍ，４Ｈ）３．５９（ｍ，１Ｈ）３．７８−３．８８（ｍ，１Ｈ）５．８１（ｍ，１Ｈ）６．９２（ｍ，１Ｈ）７．０５（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｍ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）８．２１−８．２８（ｍ，１Ｈ）１２．１６（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝４４１．４；Ｒｔ：１．７７ｍｉｎ，方法Ｂ．
２６の調製
中間体２６を、２３の調製方法にしたがって調製した。
中間体２６を、２３の調製方法にしたがって調製した。
２７の調製
中間体２７を、２４の調製方法にしたがって調製した。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝５９６．３；Ｒｔ：２．０９ｍｉｎ，方法Ｂ。
中間体２７を、２４の調製方法にしたがって調製した。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝５９６．３；Ｒｔ：２．０９ｍｉｎ，方法Ｂ。
２８の調製
化合物２８を、２５の調製方法にしたがって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０９−１．３６（ｍ，３Ｈ）１．４４（ｍ，１Ｈ）１．７３−１．８６（ｍ，２Ｈ）１．７３−１．８６（ｍ，４Ｈ）２．０８（ｍ，２Ｈ）３．１４−３．２５（ｍ，４Ｈ）３．５６−３．６６（ｍ，１Ｈ）３．９３−４．０４（ｍ，１Ｈ）５．８２（ｍ，１Ｈ）６．９９−７．０７（ｍ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ）８．２７（ｓ，２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ＝４４２．４；Ｒｔ：１．６２分、方法Ｂ．
化合物２８を、２５の調製方法にしたがって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０９−１．３６（ｍ，３Ｈ）１．４４（ｍ，１Ｈ）１．７３−１．８６（ｍ，２Ｈ）１．７３−１．８６（ｍ，４Ｈ）２．０８（ｍ，２Ｈ）３．１４−３．２５（ｍ，４Ｈ）３．５６−３．６６（ｍ，１Ｈ）３．９３−４．０４（ｍ，１Ｈ）５．８２（ｍ，１Ｈ）６．９９−７．０７（ｍ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ）８．２７（ｓ，２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ＝４４２．４；Ｒｔ：１．６２分、方法Ｂ．
２９の調製
最終工程に以下の手順を用いたエステル加水分解を要したことを除き、実験の項に記載したものと類似の方法を用いて、２９を調製した。２９ａおよびメタノール（２．５ｍＬ）を含有する丸底フラスコに、ＮａＯＣＨ３（１．５５ｍＬ、メタノール中２５重量％）を添加し、混合物を不活性雰囲気下、室温で４時間撹拌した。有機相を真空下で濃縮して、混合物を逆相クロマトグラフィーで精製した。（開始７０％［２５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３］−３０％［ＡＣＮ：ＣＨ３ＯＨ １：１］および終了２７％［２５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３］−７３％［ＡＣＮ：ＣＨ３ＯＨ １：１］）
最終工程に以下の手順を用いたエステル加水分解を要したことを除き、実験の項に記載したものと類似の方法を用いて、２９を調製した。２９ａおよびメタノール（２．５ｍＬ）を含有する丸底フラスコに、ＮａＯＣＨ３（１．５５ｍＬ、メタノール中２５重量％）を添加し、混合物を不活性雰囲気下、室温で４時間撹拌した。有機相を真空下で濃縮して、混合物を逆相クロマトグラフィーで精製した。（開始７０％［２５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３］−３０％［ＡＣＮ：ＣＨ３ＯＨ １：１］および終了２７％［２５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３］−７３％［ＡＣＮ：ＣＨ３ＯＨ １：１］）
３０の調製
５−フルオロオロチン酸（３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＤＢＵ（２．５８ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、溶液にヨードエタン（２．６９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２時間加熱した。混合物に水（１００ｍｌ）を加え、沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して、３０、５−フルオロオロチン酸エチルを得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ− ｍ／ｚ＝２００．９；Ｒｔ：０．９１ｍｉｎ，方法Ｄ。
５−フルオロオロチン酸（３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＤＢＵ（２．５８ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、溶液にヨードエタン（２．６９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２時間加熱した。混合物に水（１００ｍｌ）を加え、沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して、３０、５−フルオロオロチン酸エチルを得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ− ｍ／ｚ＝２００．９；Ｒｔ：０．９１ｍｉｎ，方法Ｄ。
３１の調製
９０℃で、５−フルオロオロチン酸エチル３０（２．１３ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジエチルアニリン（１．０９ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２．６４ｍＬ、２８．４５ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を４時間加熱還流した。溶液を氷水に注ぎ、重炭酸ナトリウムを添加して混合物をｐＨ８とした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、５％重硫酸カリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ｎ−ヘプタンからｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：８／２への勾配を使用して精製した。所望の画分をプールし、蒸発乾固して、３１、エチル２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−カルボキシレートを得た。
９０℃で、５−フルオロオロチン酸エチル３０（２．１３ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジエチルアニリン（１．０９ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２．６４ｍＬ、２８．４５ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を４時間加熱還流した。溶液を氷水に注ぎ、重炭酸ナトリウムを添加して混合物をｐＨ８とした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、５％重硫酸カリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ｎ−ヘプタンからｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：８／２への勾配を使用して精製した。所望の画分をプールし、蒸発乾固して、３１、エチル２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−カルボキシレートを得た。
３２の調製
化合物３２を、９の調製方法にしたがって調製した。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝４５１．２；Ｒｔ：１．０９ｍｉｎ，方法Ａ。
化合物３２を、９の調製方法にしたがって調製した。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝４５１．２；Ｒｔ：１．０９ｍｉｎ，方法Ａ。
３３の調製
化合物３３を、１０の調製方法にしたがって調製した。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝７２２．４；Ｒｔ：２．５６ｍｉｎ，方法Ｂ。
化合物３３を、１０の調製方法にしたがって調製した。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝７２２．４；Ｒｔ：２．５６ｍｉｎ，方法Ｂ。
３４の調製
２５０ｍＬフラスコで、３３（１０００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）溶液を室温で撹拌し、その間に、ＬｉＯＨ（３７４ｍｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を８０〜９０℃で４時間加熱した。反応混合物を、濃ＨＣｌで中和し、減圧下で溶媒を除去した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、固形分を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧除去して、３４を得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝５４０．２；Ｒｔ：０．８３ｍｉｎ，方法Ａ。
２５０ｍＬフラスコで、３３（１０００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）溶液を室温で撹拌し、その間に、ＬｉＯＨ（３７４ｍｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を８０〜９０℃で４時間加熱した。反応混合物を、濃ＨＣｌで中和し、減圧下で溶媒を除去した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、固形分を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧除去して、３４を得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝５４０．２；Ｒｔ：０．８３ｍｉｎ，方法Ａ。
３５の調製
Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１７２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、ＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物に添加した。３４（５８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＨ２雰囲気下、２５℃で１当量のＨ２が消費されるまで撹拌した。触媒をダイカライトでの濾過によって除去した。濾液を減圧濃縮し、３５を得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝４０６．３；Ｒｔ：１．０３ｍｉｎ，方法Ｂ。
Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１７２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、ＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物に添加した。３４（５８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＨ２雰囲気下、２５℃で１当量のＨ２が消費されるまで撹拌した。触媒をダイカライトでの濾過によって除去した。濾液を減圧濃縮し、３５を得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝４０６．３；Ｒｔ：１．０３ｍｉｎ，方法Ｂ。
３６の調製
ＨＢＴＵ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を含むフラスコに、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を不活性雰囲気下、１０分間撹拌し、その後、３５（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間攪拌を続けた。反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ−５μｍ、３０×２５０ｍｍ、移動相０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、アセトニトリルへ）により精製した。最良の画分をプールし、溶媒を減圧除去して３６を得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝５０１．２；Ｒｔ：１．１６ｍｉｎ，方法Ａ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２２−１．６８（ｍ，１Ｈ）１．８０−１．９１（ｍ，２Ｈ）１．９５−２．０７（ｍ，１Ｈ）２．１２−２．２３（ｍ，１Ｈ）３．８７−４．０８（ｍ，２Ｈ）４．１０−４．３０（ｍ，１Ｈ）６．８９−７．１２（ｍ，１Ｈ）７．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．０７（ｍ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．３８（ｂｒ ｄ，１Ｈ）１２．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
ＨＢＴＵ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を含むフラスコに、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を不活性雰囲気下、１０分間撹拌し、その後、３５（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間攪拌を続けた。反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ−５μｍ、３０×２５０ｍｍ、移動相０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、アセトニトリルへ）により精製した。最良の画分をプールし、溶媒を減圧除去して３６を得た。ＬＣ−ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝５０１．２；Ｒｔ：１．１６ｍｉｎ，方法Ａ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２２−１．６８（ｍ，１Ｈ）１．８０−１．９１（ｍ，２Ｈ）１．９５−２．０７（ｍ，１Ｈ）２．１２−２．２３（ｍ，１Ｈ）３．８７−４．０８（ｍ，２Ｈ）４．１０−４．３０（ｍ，１Ｈ）６．８９−７．１２（ｍ，１Ｈ）７．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．０７（ｍ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．３８（ｂｒ ｄ，１Ｈ）１２．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に特定されたＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器、およびカラムを使用して行った。必要に応じて、その他の検出器も含まれた（下の方法の表を参照）。
カラムからの流れは、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ収集時間（ｄｗｅｌｌ ｔｉｍｅ）など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアを用いてデータの取得を行った。化合物は、それらの実測保持時間（Ｒｔ）およびイオンで表される。データの表に別段記載されていなければ、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を記載する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−など）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）では、報告する値は最も低い同位体質量について得られた値である。得られた結果には全て、使用した方法に通常関連する実験による不確かさを伴った。
式（Ｉ）の化合物の生物学的活性
化合物のインビトロでの抗ウィルス活性を、セルベースの抗ウィルスアッセイを用いて測定した。このアッセイでは、化合物の存在下または非存在下で、インフルエンザウィルスＡ／Ｔａｉｗａｎ／１／８６（Ｈ１Ｎ１）に感染したＭａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙ Ｃａｎｉｎｅ Ｋｉｄｎｅｙ（ＭＤＣＫ）細胞における細胞変性効果（ＣＰＥ）を測定した。ｅｃｈｏ ｌｉｑｕｉｄ ｈａｎｄｌｅｒ（Ｌａｂｃｙｔｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて、アコースティック液滴吐出により、白色３８４ウェルマイクロタイターアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に充填した。２００ナノリットルの化合物原液（１００％ＤＭＳＯ）をアッセイプレートにトランスファーした。ＭＤＣＫ細胞を最終密度２５，０００個または６，０００個／ウェルとなるようにプレートに分注した。その後、それぞれ０．００１または０．０１の感染多重度で、インフルエンザＡ／Ｔａｉｗａｎ／１／８６（Ｈ１Ｎ１）ウィルスを添加した。ウェルは１体積当たり０．５％のＤＭＳＯを含む。ウィルス感染および偽感染の対照が、各試験に含まれた。プレートを５％ＣＯ２中、３７℃でインキュベートした。ウィルスに暴露３日後、ＡＴＰｌｉｔｅＴＭキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｚａｖｅｎｔｅｍ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を製造者の使用説明書にしたがって使用して、ＡＴＰ濃度の低下を測定することによって、細胞変性効果を定量化した。ＩＣ５０を、５０％阻害濃度と定義した。並行して、化合物を３日間、白色３８４ウェルのマイクロタイタープレート内でインキュベートし、ＭＤＣＫ細胞内の化合物の細胞毒性をＡＴＰｌｉｔｅＴＭキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｚａｖｅｎｔｅｍ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を製造者の使用説明書にしたがって使用して細胞のＡＴＰ含量を測定することによって決定した。細胞毒性を、ＣＣ５０、すなわち、細胞生存度の５０％低下を引き起こす濃度として報告した。
化合物のインビトロでの抗ウィルス活性を、セルベースの抗ウィルスアッセイを用いて測定した。このアッセイでは、化合物の存在下または非存在下で、インフルエンザウィルスＡ／Ｔａｉｗａｎ／１／８６（Ｈ１Ｎ１）に感染したＭａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙ Ｃａｎｉｎｅ Ｋｉｄｎｅｙ（ＭＤＣＫ）細胞における細胞変性効果（ＣＰＥ）を測定した。ｅｃｈｏ ｌｉｑｕｉｄ ｈａｎｄｌｅｒ（Ｌａｂｃｙｔｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて、アコースティック液滴吐出により、白色３８４ウェルマイクロタイターアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に充填した。２００ナノリットルの化合物原液（１００％ＤＭＳＯ）をアッセイプレートにトランスファーした。ＭＤＣＫ細胞を最終密度２５，０００個または６，０００個／ウェルとなるようにプレートに分注した。その後、それぞれ０．００１または０．０１の感染多重度で、インフルエンザＡ／Ｔａｉｗａｎ／１／８６（Ｈ１Ｎ１）ウィルスを添加した。ウェルは１体積当たり０．５％のＤＭＳＯを含む。ウィルス感染および偽感染の対照が、各試験に含まれた。プレートを５％ＣＯ２中、３７℃でインキュベートした。ウィルスに暴露３日後、ＡＴＰｌｉｔｅＴＭキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｚａｖｅｎｔｅｍ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を製造者の使用説明書にしたがって使用して、ＡＴＰ濃度の低下を測定することによって、細胞変性効果を定量化した。ＩＣ５０を、５０％阻害濃度と定義した。並行して、化合物を３日間、白色３８４ウェルのマイクロタイタープレート内でインキュベートし、ＭＤＣＫ細胞内の化合物の細胞毒性をＡＴＰｌｉｔｅＴＭキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｚａｖｅｎｔｅｍ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を製造者の使用説明書にしたがって使用して細胞のＡＴＰ含量を測定することによって決定した。細胞毒性を、ＣＣ５０、すなわち、細胞生存度の５０％低下を引き起こす濃度として報告した。
［請求項１］
式（Ｉ）の化合物
ＸはＮであり、かつＹはＮであり；または
Ｘは−Ｆで置換されたＣであり、かつＹは−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ ３ 、または−ＣＮで置換されたＣであり；
ＺはＮであり、Ｑは−Ｃ−ＣＨ ３、 −Ｃ−ＣＯＯＨ、−Ｃ−ＣＦ ３ 、−ＣＨ−シクロプロピル、−ＣＨ ２ Ｒ １ 、または−ＣＯＮＲ １ Ｒ １ であり、かつＭはＣＦであり、Ｒ １ は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、アルキル、ヒドロキシル、アミノから選択され；または
ＺはＮであり、ＱはＮであり、かつＭはＣＨであり；または
ＺはＣであり、ＱはＮであり、かつＭはＣＨであり；および
Ｒは、（ｉ）カルボン酸、または、
（ｉｉ）Ｃ １〜６ アルキルもしくは−ＣＯＯＨによって任意選択により置換される−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ ３〜６ ヘテロ環、
で置換されたＣ ３〜８ シクロアルキルである）。
［請求項２］
構造式
［請求項３］
請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは多形体を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
［請求項４］
医薬として使用される、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは多形体、あるいは請求項３に記載の医薬組成物。
［請求項５］
インフルエンザの治療に使用される、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは多形体、あるいは請求項３に記載の医薬組成物。
［請求項６］
構造式（Ｉ）
ＸはＮであり、かつＹはＮであり；または
Ｘは−Ｆで置換されたＣであり、かつＹは−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ ３ 、または−ＣＮで置換されたＣであり；
ＺはＮであり、Ｑは−Ｃ−ＣＨ ３、 −Ｃ−ＣＯＯＨ、−Ｃ−ＣＦ ３ 、−ＣＨ−シクロプロピル、−ＣＨ ２ Ｒ １ 、または−ＣＯＮＲ １ Ｒ １ であり、かつＭはＣＦであり、Ｒ １ は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、アルキル、ヒドロキシル、アミノから選択され；または
ＺはＮであり、ＱはＮであり、かつＭはＣＨであり；または
ＺはＣであり、ＱはＮであり、かつＭはＣＨであり；および
Ｒは、（ｉ）カルボン酸、または、
（ｉｉ）Ｃ １〜６ アルキルもしくは−ＣＯＯＨによって任意選択により置換される−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ ３〜６ ヘテロ環、
で置換されたＣ ３〜８ シクロアルキルである）
の、生物試料または患者におけるインフルエンザウィルスの複製を阻害するための使用。
［請求項７］
さらなる治療剤の同時投与をさらに含む、請求項６に記載の使用。
［請求項８］
前記さらなる治療薬は、抗ウィルス剤もしくはインフルエンザワクチン、またはその両方から選択される、請求項７に記載の使用。
Claims (8)
- 式（Ｉ）
ＸはＮであり、かつＹはＮであり；または
Ｘは−Ｆで置換されたＣであり、かつＹは−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＣＮで置換されたＣであり；
ＺはＮであり、Ｑは−Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ−ＣＯＯＨ、または−Ｃ−ＣＦ ３ であり、かつＭはＣＦであり；または
ＺはＮであり、ＱはＮであり、かつＭはＣＨであり；または
ＺはＣであり、ＱはＮであり、かつＭはＣＨであり；および
Ｒは、（ｉ）カルボン酸、または、
（ｉｉ）Ｃ １〜６ アルキルもしくは−ＣＯＯＨによって任意選択により置換される−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ ３〜６ ヘテロ環、
で置換されたＣ３〜８シクロアルキルであり、
前記ヘテロ環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１種以上のヘテロ原子を含み、４、５、６または７個の環原子を有する）。 - 構造式
- 請求項１または２に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容されるその塩を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
- 医薬として使用される、請求項３に記載の医薬組成物。
- インフルエンザの治療に使用されるための、請求項１または２に記載の化合物、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
- 構造式（Ｉ）
ＸはＮであり、かつＹはＮであり；または
Ｘは−Ｆで置換されたＣであり、かつＹは−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＣＮで置換されたＣであり；
ＺはＮであり、Ｑは−Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ−ＣＯＯＨ、−Ｃ−ＣＦ ３ であり、かつＭはＣＦであり；または
ＺはＮであり、ＱはＮであり、かつＭはＣＨであり；または
ＺはＣであり、ＱはＮであり、かつＭはＣＨであり；および
Ｒは、（ｉ）カルボン酸、または、
（ｉｉ）Ｃ １〜６ アルキルもしくは−ＣＯＯＨによって任意選択により置換される−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ ３〜６ ヘテロ環、
で置換されたＣ３〜８シクロアルキルであり、
前記ヘテロ環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１種以上のヘテロ原子を含み、４、５、６または７個の環原子を有する）
を含む、生物試料または患者におけるインフルエンザウィルスの複製を阻害するための医薬組成物。 - さらなる治療剤が同時投与される、請求項６に記載の医薬組成物。
- 前記さらなる治療薬は、抗ウィルス剤もしくはインフルエンザワクチン、またはその両方から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
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