CN108473493B - 用于流感病毒感染的官能化的戊酸 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有式(I)的结构的化合物，该化合物可用于治疗或抵抗流感感染。

Description

用于流感病毒感染的官能化的戊酸
流感是一项严重的公共健康问题，人群体中发病率高，从而导致定期的大规模发病率和死亡率。流感是一种引发急性发热性疾病的高度传染性的空气传播疾病。就严重程度而言，系统性症状从轻度疲劳到呼吸衰竭和死亡变化。根据WHO，每年流行病的平均全球负担可达约10亿病例，严重疾病300-500万病例，并且每年死亡300,000-500,000病例。每年，流感病毒在人类中流行，通常影响所有年龄组的5％-20％的人口，在严重流行疾病期间这个数字上升到30％。严重疾病率和死亡率在以下人群中是最高的：年龄>65岁的人，年龄<2岁的儿童，以及任何年龄的患有使他们面临流感并发症的风险增加的医学症状(例如慢性心脏病、肺病、肾病、肝脏血液病或代谢疾病、或弱化的免疫系统)的人。虽然儿童死亡并不频发，但对于<5岁的儿童来说，住院率范围为每10万人中约100人至500人，这取决于合并病症的存在或不存在。年龄<24个月的儿童的住院率与年龄>65岁的人中报告的住院率是可比较的。
在美国，每年流感流行病导致约3000万门诊患者就诊，由此导致每年医疗费用为100亿美元。由于疾病和生命损失而损失的收入表示为每年超过150亿美元的成本，并且美国每年流感流行病的总经济负担合计超过850亿美元。
引起流感的病原体是反义、单链RNA病毒，其属于正粘病毒科。存在三种类型的流感病毒：甲型、乙型和丙型。甲型流感病毒是最常见的形式，其可以在哺乳动物和鸟类中传播。甲型流感的亚型是由表面蛋白血球凝集素(H)和神经氨酸酶(N)的类型命名的。存在18种不同的血球凝集素和11种已知的神经氨酸酶。在人类中发现的当前季节性流感病毒主要是H1N1和H3N2亚型。通常只有在人类中发现乙型流感病毒。乙型流感病毒不分亚型，但可以进一步细分为不同的毒株。流感病毒的流行每年高度可变，并且甲型和乙型流感均在世界范围内引起季节性流行病。丙型流感病毒的症状要轻得多，其不引起流行病。
所有这三种类型的病毒具有类似的基因组结构。该基因组包含8个区段，这些区段编码9-11种蛋白质，这取决于其类型。甲型流感编码11种蛋白质，其中包括表面蛋白(血球凝集素(HA)和神经氨酸酶(NA))、聚合酶复合物(PA、PB1和PB2)、核蛋白(NP)、膜蛋白(M1和M2)、以及其他蛋白质(NS1、NS2、NEP)。在这三种流感病毒类型中，甲型流感具有最高的突变率。乙型流感进展比甲型慢但比丙型快。分段基因组允许在不同病毒株之间进行基因交换，这种基因交换产生流感病毒的新变体。
流感病毒可以通过与感染的个体或病毒污染的材料直接接触而在人类之间传播。也可以通过吸入空气中悬浮的病毒液滴来感染人。这些液滴通过感染的个体的咳嗽、打喷嚏或讲话而产生。季节性流感通过以下各项来表征：突然发作的高热、咳嗽(通常干咳)、头痛、肌肉疼痛和关节疼痛、严重不适(感觉不好)、咽喉痛以及流鼻涕。咳嗽可以是严重的并且可持续两周或更多周。大多数人不需要医疗救助能在一周内从发烧和其他症状中恢复。但是流感可以引起严重的疾病或死亡，特别是在如上提到的高危人群中。从感染到疾病的时间，称为潜伏期，约为两天。
预防该疾病和/或来自该疾病的严重后果的最有效方式是接种疫苗。安全和有效的疫苗是可获得的，并已使用了60多年。在健康成人中，流感疫苗可以提供合理的保护。然而，接种疫苗伴随若干限制。首先，流感疫苗在预防老年人疾病方面可能不太有效，并且可能仅降低疾病的严重性以及并发症和死亡的发生率。此外，当流行病毒与疫苗病毒良好匹配时，流感疫苗接种是最有效的，并且疫苗接种的成功在很大程度上取决于对该季节的最流行的病毒类型的良好预测。通过抗原性漂移，加上疫苗诱导的对目前流感疫苗的免疫应答的短期性质，使流感病毒株快速并持续进化，这意味着每年需要按季节接种适当的毒株以用于预防。
目前对流感的治疗使用直接抗病毒药物或减轻流感诱发的症状的药物。市场上有两类可用的流感抗病毒药物：神经氨酸酶抑制剂和M2通道抑制剂。神经氨酸酶抑制剂奥司他韦或扎那米韦是推荐用于预防和治疗流感的主要抗病毒剂。这些针对甲型和乙型流感病毒两者都有效。在治疗季节性流感和散发性奥司他韦耐受性2009H1N1病毒期间，已经鉴定了对这些抗病毒药物的耐受性的发展，但是迄今为止公共卫生影响受到限制。M2通道抑制剂(例如金刚烷胺和金刚乙胺(amantadanes))对甲型流感毒株有活性，而对乙型流感毒株没有活性。流行的甲型流感病毒中的金刚烷耐受性在2003-2004年间全球开始迅速增加。因此，金刚烷胺和金刚乙胺不被推荐用于目前流行的甲型流感病毒株的抗病毒治疗或化学预防。
2009年，由于来自人类、猪和鸟的H1N1病毒的基因重配，新颖的猪H1N1株导致意外的流感大流行。这种过去的大流行、以及高致病性禽类H5N1株的持续流行以及最近H7N9病毒(在中国分离的禽类来源的新重配体，并且与具有40％死亡率的严重呼吸道疾病相关，其可以潜在地适应为人与人之间的传播)的出现突出了世界人口面对新颖流感株时的脆弱性。虽然疫苗接种仍然是用于控制流感感染的主要预防策略，但为了在新疫苗变得可用之前渡过一段时间并为了治疗严重流感病例以及为了应对病毒耐受性的问题，需要更广泛地选择抗流感药物。因此，开发新流感抗病毒药物再次成为高度优先和未满足的医疗需求。
本发明涉及具有式(I)的化合物，该化合物可用于治疗或抵抗流感病毒感染：
Figure BDA0001722514800000041
其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中
Y是N，X是C，R1是卤素，R2是CN并且R3是Het或C2-6亚烷基；
或其中
Y是N，X是N，R1是卤素，R2是H并且R3是Het；
或其中
Y是N，X是C或N，Z是C或N，R1是卤素或H，R2是H或CN，并且R3是Het、OCH3或CH3。
优选地，根据本发明的化合物是具有式(I)的化合物，其中R1是氯或氟并且R3是包含选自N、O或S的一个或多个杂原子的杂环，所述的杂环可以具有4、5、6或7个环原子并且可以任选地被C1-6烷基取代。
根据本发明的最优选的化合物之一具有以下结构式(II)：
Figure BDA0001722514800000042
根据本发明的最优选的化合物具有以下结构(III)：
Figure BDA0001722514800000051
本发明的一部分还是药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)、(II)或(III)的化合物、其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
该药物组合物还可以包括另外的治疗剂像另一种抗病毒剂或流感疫苗，或者这两者。
还属于本发明的是用作药剂的具有式(I)、(II)或(III)的化合物或其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物或者药物组合物。
另外，本发明涉及式具有式(I)、(II)或(III)的化合物或其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物或药物组合物，用于治疗流感。
因此，本发明的一部分是由以下结构式(I)表示的化合物
Figure BDA0001722514800000052
其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中
Y是N，X是C，R1是卤素，R2是CN并且R3是Het或C2-6亚烷基；
或其中
Y是N，X是N，R1是卤素，R2是H并且R3是Het；
或其中
Y是N，X是C或N，Z是C或N，R1是卤素或H，R2是H或CN，并且R3是Het、OCH3或CH3
用于抑制生物样品或患者中的一种或多种流感病毒的复制的用途。
所述用途还可以包括另外的治疗剂的共给予，其中所述另外的治疗剂选自抗病毒剂或流感疫苗，或这两者。
术语“杂环”(Het)是指包含一个或多个选自N、O或S，特别是选自N和S的杂原子的饱和或部分饱和的分子。所述杂环可以具有4、5、6或7个环原子。具体地，所述杂环可以具有5或6个环原子。
具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐以及碱盐。合适的酸加成盐是从形成无毒盐的酸形成的。合适的碱盐是从形成无毒盐的碱形成的。
本发明的化合物还可以按非溶剂化的形式和溶剂化的形式存在。术语“溶剂化物”在此用以描述包含本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。
术语“多晶型物”是指本发明的化合物能够以一种以上的形式或晶体结构存在。
可以将本发明的化合物以晶态的或非晶态的产品给予。它们可通过例如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法以例如固体填料、粉末或膜形式获得。它们可以单独给予或与一种或多种本发明的其他化合物组合给予或与一种或多种其他药物组合给予。通常，它们将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂相结合的配制品给予。术语“赋形剂”在此用以描述除本发明的一种或多种化合物之外的任何成分。赋形剂的选择大体上取决于如具体给予模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响以及剂型的性质等因素。
本发明的化合物或其任何亚群可以被配制成用于给予目的不同药物形式。作为适当的组合物，可能引用了所有经常用于全身性给予的组合物。为了制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的有效量的具体化合物(任选地呈加成盐形式)与药学上可接受的载体组合在紧密混合物中，该载体取决于用于给予所希望的制剂的形式可以采用多种形式。令人希望地，这些药物组合物处于适合于例如口服、经直肠或经皮给予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况下，例如像水、二醇类、油类、醇类等；或者在粉末、丸剂、胶囊剂和片剂的情况中，固体载体例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。片剂和胶囊剂由于其给予简易性而代表了最有利的口服单位剂型，在该情况下显然采用固体药物载体。还包括可在即将使用前转化成液体形式的固体形式制剂。在适于经皮投与的组合物中，载剂任选地包含渗透增强剂和/或适宜润湿剂，任选地与少量任何性质的适宜添加剂组合，该等添加剂不会对皮肤造成显著有害的影响。所述添加剂可促进投与至皮肤和/或可帮助制备所需组合物。能以不同方式给予这些组合物，例如，作为透皮贴剂、作为滴剂(spot-on)、作为软膏剂。还可以经由吸入或吹入借助于在本领域中采用的用于经由此方式给予的方法和配制品来给予本发明的化合物。因此，通常，本发明的化合物能以溶液、悬浮液或干粉末的形式而给予至肺部。
为了便于给药和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。如在此所使用的单位剂型是指适宜作为单一剂量的物理离散单位，每一单位含有经计算以产生所需治疗作用的预定量的活性成分以及所需药物载剂。所述单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、粉包、糯米纸囊剂、栓剂、可注射溶液或悬浮液等和其分离多倍剂。
传染病治疗技术人员将能够根据下文所呈现的测试结果确定有效量。通常，预期每日有效量将为从0.01mg/kg至50mg/kg体重，更优选地从0.1mg/kg至10mg/kg体重。可以适当地将所需剂量在全天中以适当的时间间隔以两个、三个、四个或更多个子剂量给予。所述子剂量可配制成单位剂型，例如每单位剂型含有1mg至1000mg，并且具体来说5mg至200mg活性成分。
如本领域的普通技术人员所熟知的，给予的精确剂量和频率取决于所使用的具有式(I)的具体化合物、正在被治疗的具体病状、正在被治疗的病状的严重性、具体患者的年龄、体重和总体身体状况以及个体可能服用的其他药物。此外，显而易见的是可根据所治疗受试者的反应和/或根据用本发明的化合物开处方的医师的评估来降低或增加有效量。因此，上文所述的有效量范围仅为指导且并不打算在任何程度上限制本发明的范围或使用。
本披露还旨在包括存在于本发明的化合物中的原子的任何同位素。例如，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括C-13和C-14。
用于本发明中的这些化合物还可以其立体化学异构形式存在，从而定义由相同键序列键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的所有可能的化合物。除非另外提及或指明，化合物的化学命名涵盖所述化合物可以具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可以包含所述化合物的基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。用于本发明中的处于纯形式的或彼此混合的化合物的所有立体化学异构形式旨在被涵盖于本发明的范围内，包括任何外消旋混合物或外消旋体。
在此提到的化合物和中间体的纯的立体异构形式被定义为基本上不具有所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其他对映异构或非对映异构形式的异构体。具体地说，术语‘立体异构纯’涉及具有至少80％立体异构过量(即，最少90％的一种异构体和最大10％的其他可能的异构体)到100％立体异构过量(即，100％的一种异构体并且没有其他异构体)的化合物或中间体，更具体地具有90％至100％立体异构过量、甚至更具体地具有94％至100％立体异构过量并且最具体地具有97％至100％立体异构过量的化合物或中间体。应当以类似的方式理解术语‘对映异构纯’和‘非对映异构纯’，但是讨论中的分别是关于混合物中的对映异构过量以及非对映异构过量。
可以通过领域已知的程序的应用来获得用于本发明中的化合物和中间体的纯的立体异构形式。例如，对映异构体可以通过用光学活性酸或碱使它们的非对映异构盐进行选择性结晶而得以彼此分离。它们的实例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸以及樟脑磺酸。可替代地，可以通过使用手性固定相的层析技术分离对映异构体。所述纯的立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相对应的纯的立体化学异构形式，其前提是反应立体特异性地发生。优选地，如果一种具体的立体异构体是所希望的，那么所述化合物将通过立体专一的制备方法得以合成。这些方法将有利地使用对映异构纯的起始材料。
根据本发明的化合物的制备。
Figure BDA0001722514800000101
中间体A1的制备
在室温下，将甲磺酸(1.3mL，20.4mmol)添加至活化的Zn(17.4g，267mmol)在THF(150mL)中的悬浮液中。将该反应混合物在回流下搅拌15分钟，并且添加2-甲基-2-(2-吡啶)丙腈[CA-81039-18-1](7.8g，55.3mmol)在THF(50mL)中的溶液。然后在回流下经45分钟逐滴添加溴乙酸乙酯(17.8mL，160mmol)在THF(50mL)中的溶液。将反应混合物在回流下搅拌1小时。添加NaHCO3的饱和水溶液并且用EtOAc洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物使用环己烷/EtOAc梯度，通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，GraceResolv，流动相)进行纯化。收集纯的级分并且蒸发以给出12.8g呈无色液体的中间体A1(定量)。
中间体A2的制备
将NaBH3CN(1.9g；30.7mmol)添加至中间体A1(6g；25.6mmol)在EtOH(300mL)和AcOH(28mL)中的溶液中。所得混合物在60℃加热3小时。添加NaHCO3的饱和水溶液，并且然后将水层用EtOAc提取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以给出3.6g呈黄色油状物的中间体A2(59％)。
化合物A3的制备
将中间体A2(1.8g，7.62mmol)、2,4-二氯-5-氟-嘧啶(31.15g，6.9mmol)和二异丙胺(7.6mL，41.55mmol)的溶液搅拌并且在70℃加热17小时。将水添加至反应混合物中，并且然后将水层用EtOAc提取两次。收集有机层，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发以获得粗产物。将粗品经由硅胶色谱法(不规则SiOH，15-40μm，80g GraveREsolv)，使用庚烷/EtOAc梯度进行纯化。将级分合并，并且除去溶剂以提供A3(2.08g，65％的无色油状物)。
化合物A5的制备
将中间体A4[CAS-934178-97-9](273mg，0.7mmol)、中间体A3(275.9mg，0.8mmol)和K2CO3(1mL，2M，2.1mmol)在DME(3mL)中的溶液用N2流吹扫5分钟，并且然后添加Pd(dppf)Cl2(56mg，0.07mmol)。将所得的混合物在120℃使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波(微波反应器引发者60(Biotage initiator60))搅拌并且加热40分钟。将混合物倾倒入水和DCM中，将有机层用疏水玻璃料分离并且蒸发至干。通过快速色谱法在硅胶(不规则SiOH，15-35μm，40g，庚烷/EtOAc，从100/0至80/20)上进行纯化。收集纯的级分并且蒸发，以至呈无色油状物的中间体A5(0.270g，65％)。
化合物A6的制备
将KOH(248.4mg，4.4mmol)添加至A5(270mg，0.4mmol)在MeOH/水([2:1]，0.75mL)的混合物中的溶液中。将所得的溶液在50℃搅拌并且加热17小时。将溶液冷却至室温。添加DCM(2mL)，将混合物用3N HCl中和。将这些层通过疏水玻璃料分离。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。经由制备型反相(固定相：X-Bridge-C18 5μm 30*150mm，流动相：梯度从90％NH4HCO3 0.5％、10％ACN至50％NH4HCO3 0.5％、50％ACN)进行纯化。收集纯的级分并且蒸发。将所得的固体在40℃减压干燥5小时，以给出化合物A6(0.11g，4.6％)。mp℃：158。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.30(s,3H)1.38(s,3H)2.01(dd,J＝15.4Hz,2.8Hz,1H)2.38(m,2H)5.65(m,1H)7.23(dd,J＝7.9Hz,5.0Hz,1H)7.44(d,J＝7.9Hz,1H)7.73(td,J＝8.9Hz 1.9Hz,1H)8.04(br,d,J＝8.2Hz,1H)8.13(d,J＝4.1Hz,1H)8.16(s,1H)8.76(d,J＝3.8Hz,1H)8.85(s,1H)10.2(s,1H)
Figure BDA0001722514800000121
中间体B2的制备
在氮气下，将TEA(0.87mL，6.3mmol)添加至B1[1123787-64-3](710mg，4.2mmol)和N-苄基羟基胺盐酸盐(0.87g，5.4mmol)在干DCM(27mL)中的混合物中并且在室温下搅拌过夜。浓缩混合物以给出残余物，将残余物通过制备型LC(固定相：Interchim，30μm，24g，流动相梯度：庚烷/EtOAc，从90/10至60/40)进行纯化，以给出561mg呈无色油状物的B2(46％)。
中间体B3的制备
在H2的气氛(5巴)下，在不锈高压气体贮罐中，将B2(561mg，1.9mmol)和Pearlman催化剂(537mg；38μmol)在EtOH(22mL)中的溶液搅拌过夜。用AcOEt稀释混合物并且通过
Figure BDA0001722514800000122
垫过滤。在真空中除去溶剂以给出B3(311mg，无色油状物，87％)。
中间体B4的制备
在密封管中，将在THF(2.1mL)和EtOH(2.1mL)中的2,4-二氯-5-氟-嘧啶(0.138g；0.828mmol)、DIPEA(0.71mL；4.1mmol)、B3(0.155g；0.828mmol)在90℃加热18小时。添加EtOAc并用盐水洗涤两次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发以给出无色油状物，该无色油状物通过制备型LC(不规则SiOH 30μm，24gInterchim，流动相梯度：庚烷/EtOAc，从80/20至50/50)进行纯化，以给出170mg的呈白色固体的B4(65％)。
中间体B5的制备
在N2下，在密封管中，将化合物X(141mg；0.29mmol，90％纯度)、B4(85mg；0.27mmol)和Cs2CO3(0.31g；0.94mmol)在1,4-二噁烷(2.3mL)和水(0.72mL)中的混合物用N2脱气5分钟。添加PdCl2(PPh3)2(19mg；27μmol)并且将反应混合物用N2再次脱气2分钟。将反应混合物在90℃加热1小时30分钟。将该反应混合物冷却至室温。将DCM和盐水添加至反应混合物中。将水层用DCM提取。将合并的有机层洗涤，经MgSO4干燥，滤出并且浓缩至干以提供残余物，该残余物通过制备型LC(不规则SiOH 30μm，12g，Interchim，流动相梯度：庚烷/EtOAc，从85/15至60/40)进行纯化，以给出89mg的呈白色固体的B5(57％)。
化合物B6的制备
将LiOH一水化物(128mg，3.1mmol)添加至B5(90mg，0.15mmol)在水(0.29mL)和THF(0.84mL)中的混合物中。将该混合物在60℃搅拌18小时。将该溶液用3N HCl中和(注意：优选地保持在碱性pH，最好约为7-8)，并且将溶剂在真空中蒸发，以给出250mg残余物，该残余物经由反相(固定相：X-桥-C18 5μm 30*150mm，流动相：梯度从90％(0.5％水性NH4HCO3)、10％MeCN至50％(0.5％水性NH4HCO3)、50％MeCN)进行纯化。蒸发含有纯化合物的级分，并且将获得的固体在MeCN/H2O中冻干，以给出B6(18mg，白色固体，29％)。LC-MS质量实验值[M+H]+＝406.1。Rt(分钟)＝1.78(方法A)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(s,3H),2.45-2.55(m,1H),2.58(dd,J＝15.8,10.4Hz,1H),4.10(d,J＝5.7Hz,1H),4.19(d,J＝6.0Hz,1H),4.51(d,J＝6.0Hz,1H),4.73(d,J＝5.7Hz,1H),5.18-5.30(m,1H),7.77(br s,1H),8.18(d J＝4.1Hz,1H),8.19(s,1H),8.28(d,J＝2.2Hz,1H),8.81(d,2.2Hz,1H),12.35(br s,2H)
Figure BDA0001722514800000141
中间体C2的制备
在室温下，将甲磺酸(0.675mL，10.4mmol)添加至活化的Zn(8.94g，137mmol)在THF(60mL)中的悬浮液中。将该反应混合物在回流下搅拌15分钟，并且添加化合物C1[有机化学杂志(J.Org.Chem.)2013,78,762-769](4.00g，27.4mmol)在THF(20mL)中的溶液。然后在回流下逐滴添加溴乙酸乙酯(9.14mL，82.1mmol)在THF(40mL)中的溶液。将反应混合物在回流下搅拌1小时。添加饱和NaHCO3的水溶液并且将混合物经硅藻土过滤。将滤液用乙酸乙酯(2×15mL)提取，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH，40-63μm，Fluka，液体填充(DCM)，流动相：DCM 100％)进行纯化，以给出3.6g呈黄色液体的中间体C2(56％)。
中间体C3的制备
向中间体C2(2.3g，5.67mmol)在EtOH(50mL)中的混合物中添加NH4OAc(2.19g，28.3mmol)。将反应混合物在80℃搅拌18小时。将混合物冷却至室温，并且添加AcOH(6.17mL；108mmol)和1M NaBH3CN在THF(85mL；85.0mmol)中的商业溶液，并且将反应混合物在60℃加热4小时。添加NaHCO3和EtOAc的饱和水溶液。将水层用EtOAc提取(两次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH15-40μm，80g GraceResolv，流动相梯度：DCM/MeOH/水性NH3，从100/0/0至90/10/1)进行纯化，以给出1.63g的中间体C3(定量)。
中间体C4的制备
将在THF(50mL)和EtOH(50mL)中的中间体C3(1.80g；7.62mmol)、2,6-二氯-3氰基-5氟吡啶(1.46g；762mmol)、DIPEA(6.65mL；38.1mmol)在90℃加热18小时。
添加额外量的2,6-二氯-3氰基-5氟吡啶(0.145g；0.762mmol)并且将反应混合物在90℃搅拌4小时。添加水和盐水。将水层用EtOAc提取(两次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发并且通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，120gGraceResolv，液体填充(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc：从90/10至60/40)进行纯化以给出1.76g的中间体C4(59％)。
化合物C5的制备
在氮气下，在密封管中，将化合物X[CA-866546-11-4](1.22g；2.83mmol)、中间体C4(0.850g；2.18mmol)和Cs2CO3(2.48g；7.61mmol)在二噁烷(15mL)和H2O(6mL)中的的混合物用N2脱气5分钟。添加PdCl2(PPh3)2(153mg；0.217mmol)并且将反应混合物再次用N2脱气2分钟。将反应混合物在90℃加热2小时。
将该反应混合物冷却至室温。将EtOAc和盐水添加至该反应混合物中。将水层用EtOAc提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤出，在真空中蒸发并且通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，40g GraceResolv，用SiOH干法填充，流动相梯度：庚烷/EtOAc，从90/10至50/50)进行纯化以给出230mg的呈固体的化合物C5(14％)。
化合物C6的制备
在密封管中，向化合物X(300mg；0.227mmol)在THF(2mL)和H2O(0.7mL)中的溶液添加LiOH一水化物(68mg；1.59mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌过夜。
将反应混合物蒸发并且通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，40g GraceResolv，干法填充(用SiOH)，流动相梯度：DCM/MeOH，从100/0至80/20)纯化，以给出80mg不纯化合物。向不纯化合物添加DCM并且将固体过滤，用DCM漂洗，然后用丙酮漂洗。将该固体通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，24g GraceResolv，用SiOH干法填充，流动相梯度：DCM/MeOH，从100/0至93/7)再次纯化，以给出75mg的C6(69％)，mp＝256.46℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.34(s,3H)1.37(s,3H)2.17(br d,J＝15.1Hz,1H)2.50(m,1H)5.58(br t,J＝9.5Hz,1H)7.18(t,J＝6.6Hz,1H)7.39(br d,J＝7.9Hz,1H)7.67(t,J＝7.6Hz,1H)7.64-7.81(br s,1H)7.85(br d,J＝11.4Hz,1H)8.32(s,1H)8.37(s,1H)8.47(br d,J＝3.8Hz,1H)9.13(br s,1H)12.08(br s,1H)12.47(s,1H)
LC-MS质量实验值[M+H]+＝479.0。Rt(分钟)＝2.39分钟(方法A)
C6的纯异构体的分离
将化合物C6通过手性SFC纯化(固定相：CHIRALCEL AD(5.0cm I.D x 25cmL)，流动相：70％CO2，30％EtOH。然后每一个异构体通过手性HPLC再次纯化(固定相：CHIRALPAK AD，流动相：70％己烷，30％EtOH，0.1％AcOH)以给出30mg对映异构体1，称为[(-)-C6]；mp℃＝231.52，[α]25℃ 589nm＝-37.1，和35mg对映异构体2，称为[(+)-C6]，m＝35mg；mp℃＝229.28，[α]25℃ 589nm＝41.0。
Figure BDA0001722514800000171
化合物D5
Figure BDA0001722514800000172
中间体D2的制备
将活化的Zn(13g；198mmol)在干THF(100mL)中的悬浮液在回流下加热，然后添加1,2-二溴乙烷(855μL；9.92mmol)和几滴溴乙酸乙酯。回流20分钟后，一次性添加化合物D1(5g；33.1mmol)在干THF(100mL)中的溶液。在50分钟内逐滴添加溴乙酸乙酯(15mL；132mmol)。将混合物在70℃搅拌20分钟，然后冷却至室温，然后用NaHCO3水溶液处理并且通过硅藻土垫过滤。将滤液用EtOAc提取(两次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以给出10g粗品D2。
将粗品通过制备型LC(规则SiOH 30μm，200g Interchim，液体填充(DCM)，流动相梯度：从庚烷/EtOAc，从100:0至80:20)进行纯化。合并含有产物的级分并且将溶剂在真空中去除，以给出5.7g的呈无色油状物的中间体D2(72％)。
中间体D3的制备
向中间体D2(4.7g；19.6mmol)在MeOH(118mL)和AcOH(12mL)中的溶液中添加NaBH3CN(1.5g；23.9mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物通过添加水进行淬灭，并且将溶剂在真空中蒸发。将所得混合物通过添加NaOH(1N)的溶液进行碱化直至pH＝10-14，然后用DCM提取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出4.6g呈无色油状物的中间体D3(97％)。
中间体D4的制备
将2,6-二氯-3氰基-5氟吡啶(396mg；2.07mmol)、中间体D3(500mg；2.07mmol)和DIPEA(543μL；3.11mmol)在THF(10mL)和EtOH(10mL)中的混合物在90℃搅拌2小时。将混合物转移至密封管中并且添加2,6-二氯-3氰基-5氟吡啶(396mg；2.07mmol)，将所得混合物在90℃搅拌16小时。添加2,6-二氯-3氰基-5氟吡啶(396mg；2.07mmol)和DIPEA(543μL；3.11mmol)，并且将混合物在90℃搅拌6小时。将混合物浓缩至干，并且通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，50g Merck，流动相梯度：庚烷/DCM，从80:20至0:100)进行纯化。将含有产物的级分进行合并，并且将溶剂在真空中去除，以给出224mg呈黄色固体的中间体D4(40％)。
以与外消旋体化合物C6相同的方式从化合物X和中间体D4开始制备化合物D5
Figure BDA0001722514800000181
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(s,3H)1.37(s,3H)2.26(br d,J＝15.1Hz,1H)2.57-2.67(m,1H)5.35(br t,J＝9.9Hz,1H)6.90-6.95(m,2H)7.34(dd,J＝4.9,1.4Hz,1H)7.67-7.86(br s,1H)7.88(d,J＝11.4Hz,1H)8.31(s,1H)8.36(d,J＝2.5Hz,1H)9.03(d,J＝2.2Hz,1H)12.17(br s,1H)12.48(br s,1H)。LC-MS质量实验值[M+H]+＝484.1。Rt(分钟)＝2.55(方法A)，mp℃＝280.59。
化合物E6
Figure BDA0001722514800000191
中间体E2的制备
在0℃将tBuOK(14.5g；130mmol)分批添加至化合物E1[1142927-97-6](6.28g；51.8mmol)和18-冠-6(2.1g；7.8mmol)在THF(200mL)中的溶液中。将该混合物在0℃搅拌15分钟，之后缓慢添加碘甲烷(9.7mL；156mmol)。将混合物在0℃搅拌15分钟，然后在室温下搅拌16小时。将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭并且用EtOAc提取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发以给出8g的粗品E2
将粗品通过制备型LC(规则SiOH 30μm，300g Interchim，干法填充(用硅胶)，流动相梯度：庚烷/EtOAc，从80/20至0/100)以给出6g呈无色油状物的中间体E2(78％)。
中间体E3的制备
将活化的Zn(10.5g；161mmol)和甲磺酸(800μL；12.3mmol)在THF(65mL)中的悬浮液在回流下加热15分钟，然后添加在THF(15mL)中的中间体E2(4.8g；32.2mmol)。然后在45分钟内逐滴添加在THF(50mL)中的溴乙酸乙酯(10.7mL；96.7mmol)。将混合物在回流下搅拌1小时，然后冷却至室温，然后用NaHCO3的饱和水溶液处理，通过硅藻土垫过滤并且用EtOAc洗涤。分离各层。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩并且通过制备型LC纯化(规则SiOH 30μm，300g，Interchim，干法填充(用硅胶)，流动相梯度：庚烷/EtOAc，从80/20至50/50)以给出6.37g呈无色油状物的中间体E3(83％)。
中间体E4的制备
向中间体E3(2.94g；12.4mmol)在MeOH(80mL)和AcOH(15mL)中的溶液中添加NaBH3CN(1.86g；29.6mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌56小时。将混合物通过添加水进行淬灭并且将溶液在真空中蒸发。将所得混合物通过添加NaOH(1N)的溶液进行碱化直至pH＝10-14，然后用DCM提取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出2.9g粗品E4。
通过制备型LC(规则SiOH，15-30μm，80g Interchim，流动相梯度：DCM/MeOH：从100/0至90/10)纯化粗品以给出2.09g呈无色油状物的中间体E4(70％)。
中间体E5的制备
在密封管中，将在THF(10mL)和EtOH(10mL)中的2,6-二氯-3氰基-5氟吡啶(851mg；4.46mmol)、DIPEA(3.9mL；22.3mmol)、中间体E4(1g；4.18mmol)在90℃加热16小时。蒸发溶剂。添加水。用DCM提取水层(3次)。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发并且通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，50gMerck，干法填充(用SiOH)，流动相梯度：庚烷/EtOAc：从90/10至50/50)纯化以给出843mg呈胶状物的中间体E5(48％)。
化合物E6
以与外消旋体化合物C6相同的方式从化合物X和中间体E5开始制备化合物E6
Figure BDA0001722514800000201
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(s,3H)1.26(s,3H)2.35-2.56(m,2H)3.73(s,3H)5.24(br t,J＝9.4Hz,1H)6.06(d,J＝2.0Hz,1H)7.46-7.60(m,1H)7.53(d,J＝1.5Hz,1H)7.85(d,J＝11.1Hz,1H)8.31(br s,1H)8.34(d,J＝2.5Hz,1H)9.03(d,J＝2.5Hz,1H)12.07(br s,1H)12.45(br s,1H)。LC-MS质量实验值[M+H]+＝484.1。Rt(分钟)＝2.55(方法A)，mp℃＝288.09。
化合物F6
Figure BDA0001722514800000211
中间体F2的制备
将活化的Zn(1.41g；21.6mmol)和甲磺酸(107μL；1.65mmol)在干THF(10mL)中的悬浮液在回流下加热15分钟，然后添加在干THF(5mL)中的化合物F1[856659-63-7](930mg；4.32mmol)。然后在10分钟内逐滴添加在干THF(5mL)中的溴乙酸乙酯(1.4mL；13.0mmol)。将混合物在回流下搅拌1小时，然后冷却至室温，然后用NaHCO3的饱和水溶液处理，通过硅藻土垫过滤并且用EtOAc洗涤。分离各层。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩并且通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，40g Grace，干法填充(用SiOH)，流动相梯度：庚烷/EtOAc，从90/10至50/50)进行纯化以给出672mg呈无色油状物的中间体F2(51％)。
中间体F3/F3’的制备
将中间体F2(670mg；2.21mmol)和HCl[3M]在CPME(2.2mL；6.62mmol)在MeOH(20mL)中的混合物在室温下搅拌56小时。将混合物蒸发至干，以给出残余物，将该残余物用Et2O和戊烷吸收，并且将溶剂蒸发，以给出510mg呈无色油状物的中间体F3和F3’(70/30)的混合物(98％)。
中间体F4/F4’的制备
在密封管中，将在THF(6.4mL)和EtOH(6.4mL)中的2,6-二氯-3氰基-5氟吡啶(457mg；2.39mmol)、DIPEA(2.1mL；12.0mmol)、中间体F3/F3’(510mg；2.56mmol)在90℃加热2小时。蒸发溶剂。添加EtOAc并且将所得溶液用水洗涤两次。将有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发并且通过制备型LC(规则SiOH 30μm，25g Interchim，流动相梯度：庚烷/EtOAc，从90/10至50/50)进行纯化，以给出304mg的呈黄色固体的中间体F4(36％)和76mg的呈黄色油状物的中间体F4’(9％)。
化合物F5
以与外消旋体化合物C6相同的方式从化合物X和中间体F4/F4’的混合物开始制备化合物F5
Figure BDA0001722514800000221
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.84(s,3H)0.89(s,3H)2.05(br d,J＝7.6Hz,2H)2.56-2.74(m,2H)4.88-4.99(m,3H)5.82(m,1H)7.52(br d,J＝7.6Hz,1H)7.84(d,J＝11.1Hz,1H)8.32(d,J＝3.0Hz,1H)8.33(t,J＝3.0Hz,1H)8.97(d,J＝2.0Hz,1H)12.09(brs,1H)12.45(br s,1H)。LC-MS质量实验值[M+H]+＝442.1。Rt(分钟)＝2.60(方法A)，mp℃＝257.3&263.62。
化合物G6
Figure BDA0001722514800000231
中间体G2的制备
在0℃，将tBuOK(4.74g，42.3mmol)添加至化合物G1[101010-74-6](2.10g，16.9mmol)在THF(65mL)中的溶液中。将18-冠-6(0.670g，2.50mmol)添加至混合物中。将混合物在0℃搅拌15分钟，并且在0℃逐滴添加碘甲烷(2.57mL，50.7mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌过夜。添加NH4Cl的饱和水溶液。将反应混合物用乙酸乙酯(2×150mL)提取，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH，40-63μm，Fluka，液体填充(DCM)，流动相：环己烷/EtOAc梯度：从90/10至70/30)进行纯化，以给出1.64g呈黄色液体的中间体G2(64％)。
中间体G3的制备
在室温下，将甲磺酸(0.260mL，4.00mmol)逐滴添加至活化的Zn(3.43g，52.5mmol)在THF(24mL)中的悬浮液中。将反应混合物在回流下搅拌15分钟，并且添加中间体G2(1.60g；10.5mmol)在THF(8mL)中的溶液。然后在回流下逐滴添加溴乙酸乙酯(3.50mL，31.5mmol)在THF(16mL)中的溶液。将反应混合物在回流下搅拌1小时。添加NaHCO3的饱和水溶液并且将混合物用硅藻土过滤。将滤液用乙酸乙酯(2×15mL)提取，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩并且将残余物通过制备型LC(不规则SiOH，40-63μm，Fluka，液体填充(DCM)，流动相：环己烷/EtOAc 8/2)进行纯化，以给出1.90g呈无色液体的中间体G3(75％)。
中间体G4的制备
在室温下，向中间体G3(1.89g；7.86mmol)在MeOH(73mL)和AcOH(20.5mL)中的溶液中逐滴添加1M NaBH3CN在THF(18.9mL；18.9mmol)中的商业溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物蒸发至干，并且将残余物与甲苯共蒸发，以给出白色胶状物。然后将残余物吸收在水中，添加NaOH水溶液(1M)，并且将水层用DCM(3x)提取。将合并的有机层经MgSO4干燥，并且浓缩以给出1.7g粗品G4。
将油通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，50g Merck，流动相梯度：DCM/MeOH，从100/0至90/10)进行纯化，以给出583mg的呈无色油状物的中间体G4(31％)。
中间体G5的制备
在密封管中，将在THF(6mL)和EtOH(6mL)中的2,6-二氯-3氰基-5氟吡啶(429mg；2.24mmol)、DIPEA(2mL；11.4mmol)、中间体G4(582mg；2.40mmol)在90℃加热2小时。蒸发溶剂。添加EtOAc并且将所得混合物用水洗涤两次。将有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空在中蒸发并且通过制备型LC(规则SiOH 30μm，40g Interchim，流动相梯度：庚烷/EtOAc：从90/10至50/50)进行纯化，以给出500mg的呈米色固体的中间体G5(56％)。
化合物G6
以与外消旋体化合物C6相同的方式从化合物X和中间体G5开始制备化合物G6
Figure BDA0001722514800000251
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.33(s,3H)1.45(s,3H)2.42(br d,J＝14.7Hz,1H)2.62(dd,J＝15.7,11.1Hz,1H)5.45(br t,J＝9.9Hz,1H)7.58(d,J＝3.0Hz,1H)7.60-7.71(m,1H)7.67(d,J＝3.0Hz,1H)7.88(d,J＝11.6Hz,1H)8.31(d,J＝2.5Hz,1H)8.34(d,J＝2.0Hz,1H)9.02(d,J＝2.5Hz,1H)12.11(br s,1H)12.45(br s,1H)。LC-MS质量实验值[M+H]+＝485。Rt(分钟)＝2.24(方法A)，mp℃＝263.9。
化合物H2
Figure BDA0001722514800000252
中间体H1的制备
在密封管中，将2,4-二氯-5-氟-嘧啶(318mg；1.91mmol)、中间体D3(460mg；1.91mmol)和DIPEA(1.6mL；9.53mmol)在THF(10mL)和EtOH(10mL)中的溶液在80℃搅拌过夜。将混合物蒸发至干，将残余物溶于EtOAc中，然后添加水并且分离各层。将有机层用盐水洗涤(一次)，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩并且通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，30g Merck，液体填充，流动相梯度：庚烷/DCM，从50:50至80:20)进行纯化。将含有产物的级分进行合并，并且将溶剂在真空中去除，以给出338mg的呈黄色固体的中间体H1(48％)。
化合物H2
以与外消旋体化合物C6相同的方式从化合物X和中间体H1开始制备化合物H2，除了最终的皂化在EtOH/H2O混合物中在室温下用KOH(10当量)进行。
Figure BDA0001722514800000261
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.31(s,3H)1.41(s,3H)2.25(br d,J＝16.7Hz,1H)2.50(m,1H)5.12-5.32(m,1H)6.97(m,1H)7.04(m,1H)7.30-7.96(m,1H)7.39(d,J＝5.1Hz,1H)8.16(d,J＝3.5Hz 1H)8.19(s,1H)8.30(d,J＝2.5Hz,1H)8.93(s,1H)12.04(br s,1H)12.31(br s,1H)。LC-MS质量实验值[M+H]+＝460。Rt(分钟)＝2.36(方法A)，mp℃＝175.6&228.74。
化合物I3的合成
Figure BDA0001722514800000262
中间体I1的制备
在密封管中，将在THF(3.0mL)和EtOH(3.0mL)中的2,6-二氯-3氰基-5氟吡啶(0.23g；1.2mmol)、二异丙基乙胺(1.1mL；6.1mmol)、乙基3-氨基-4-甲氧基-4-甲基戊酸乙酯(CAS[1878209-66-5]，0.23g；1.2mmol)在90℃加热18小时。添加EtOAc并用盐水洗涤两次。将该有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发，以给出无色油状物。
将其通过制备型LC(规则SiOH 30μm，24g，流动相梯度：庚烷/AcOEt，从80/20至70/30)进行纯化，以给出0.195g的呈白色固体的中间体I1(47％)。
中间体I2的制备
在氮气下，在密封管中，将X(144mg；0.33mmol)、I1(95mg；0.28mmol)和碳酸铯(0.32g；0.97mmol)在1,4-二噁烷(2.4mL)和水(0.75mL)中的混合物用N2脱气5分钟。添加PdCl2(PPh3)2(19mg；28μmol)并且将反应混合物再次用N2脱气2分钟。将反应混合物在90℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温。将DCM和盐水添加至反应混合物中。将水层用DCM提取。将合并的有机层洗涤、经MgSO4干燥、滤出并且浓缩至干以提供粗化合物。将它通过制备型LC(规则SiOH 30μm，12g，干法填充，流动相梯度：庚烷/EtOAc，从90/10至70/30)进行纯化，以给出81mg呈白色固体的中间体I2(48％)。
化合物I3的制备
将氢氧化锂一水合物(28mg；0.66mmol)在水(0.25mL)中的溶液添加至I2(81mg；0.13mmol)在THF(0.73mL)中的溶液中。将该混合物在60℃搅拌18小时。
将溶液在真空中蒸发并且通过制备型LC(规则SiOH 30μm，12g，流动相梯度：DCM/MeOH/乙酸，从99/1/0.1至95/5/0.5)进行纯化，以给出蒸发后的级分,该级分在MeCN/H2O中冻干，以给出37mg呈白色固体的化合物I3(65％，m.p.＝275℃)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.07(s,3H)1.12(s,3H)2.61-2.72(m,2H)3.15(s,3H)5.14(dt,J＝9.6；2.0Hz,1H)7.57(br d,J＝8.6Hz,1H)7.86(d,J＝11.1Hz,1H)8.31(s,1H)8.32(s,1H)8.97(d,J＝2.0Hz,1H)11.7-12.4(m,1H)12.45(br s,1H)
化合物J3的合成
Figure BDA0001722514800000281
中间体J1的制备
在密封管中，将在THF(13mL)和EtOH(13mL)中的2,6-二氯-3氰基-5氟吡啶(1g；5.24mmol)、二异丙基乙胺(4.5mL；26.2mmol)、乙基3-氨基-4,4-二甲基戊酸乙酯(CAS[197904-09-9]，1.09g；6.28mmol)在90℃加热18小时。添加EtOAc并用盐水洗涤两次。将该有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发以给出呈黄色油状物的2.4g。将它通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，80g Grace，干法填充(用SiOH)，流动相梯度：庚烷/EtOAc，从95/5至50/50)进行纯化，以得到1.33g呈黄色固体的中间体J1(77％)。
中间体J2的制备
在N2下，在密封管中，将X(250mg；0.578mmol)、J1(246mg；0.751mmol)和碳酸铯(0.659g；2.02mmol)在1,4-二噁烷(11mL)和水(3mL)中的混合物用N2脱气5分钟。添加PdCl2(PPh3)2(41mg；58μmol)并且将反应混合物再次用N2脱气2分钟。将反应混合物在90℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温。将DCM和盐水添加至反应混合物中。将水层用DCM提取。将合并的有机层洗涤、经MgSO4干燥、滤出并且浓缩至干以提供粗化合物。将该粗化合物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，10g，干法填充(用SiOH)，流动相梯度：庚烷/EtOAc，从95/5至70/30)进行纯化，以给出142mg的呈淡绿色固体的中间体J2(41％)。
化合物J3的制备
向J2(142mg；237μmol)在水(3.7mL)中的溶液中添加在H2O中的氢氧化钠3M(475μL；1.42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将溶剂在真空中蒸发并且将残余物吸收至水中。添加HCl水溶液(1N)直至pH＝1。将所形成的沉淀物滤出，用水洗涤并且在真空下干燥，以提供呈米色固体的69mg。
将其研磨成MeOH/H2O/DMSO(5/2/3mL)并且超声处理。将沉淀物过滤以给出43mg的化合物J3(44％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.93(s,9H)2.53-2.71(m,2H)4.84(br t,J＝9.5Hz,1H)7.59(br s,1H)7.83(d,J＝11.4Hz,1H)8.33(s,1H)8.36(s,1H)8.99(s,1H)12.07(br s,1H)12.47(br s,1H)
通用程序
如相应方法中所指明，使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器和柱进行高效液相层析(HPLC)测量。若需要，包括其他检测器(参见下文的方法表)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识内。利用适宜软件进行数据采集。通过其实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报道的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-、等)。对于具有多种同位素模式的分子(Br、Cl……)来说，报道的值是针对最低同位素质量获得的值。所获得的所有结果均具有实验不确定性，这通常与所使用方法相关。
在下文中，“SQD”意指单四极检测器，“RT”室温，“BEH”桥连的乙基硅氧烷/二氧化硅杂合体，“HSS”高强度二氧化硅，“DAD”二极管阵列检测器。
表：LCMS方法代码(以mL/分钟表示流量；以℃表示柱温(T)；以分钟表示运行时间)。
Figure BDA0001722514800000301
具有式(I)的化合物的生物活性
使用基于细胞的抗病毒测定来确定这些化合物的体外抗病毒活性。在该测定中，在存在或不存在这些化合物的情况下监测被甲型流感病毒/台湾/1/86(H1N1)感染的Madin-Darby犬肾(MDCK)细胞中的细胞病变效应(CPE)。使用回波液处理器(Labcyte公司，森尼维尔市，加利福尼亚)经声滴喷射来填充白色384孔微量滴定测定板(格瑞纳(Greiner))。将二百纳升的化合物母液(100％DMSO)转移到测定板上。将MDCK细胞以25,000或6,000个细胞/孔的最终密度分配到平板上。然后分别以0.001或0.01的感染复数添加甲型流感/台湾/1/86(H1N1)病毒。这些孔每体积包含0.5％DMSO。每个测试中包括病毒感染的和假感染的对照。在37℃下在5％CO2中孵育这些板。病毒暴露三天后，通过根据制造商的说明书使用ATPliteTM试剂盒(铂金埃尔默公司，扎芬特姆(Zaventem)，比利时)测量ATP水平的降低来定量细胞病变效应。将IC50定义为50％抑制浓度。平行地，将化合物在白色384孔微量滴定板中孵育三天，并且通过根据制造商的说明书使用ATPliteTM试剂盒(铂金埃尔默公司，扎芬特姆，比利时)来测量细胞的ATP含量而确定MDCK细胞中的化合物的体外细胞毒性。细胞毒性报告为CC50，这是造成细胞活力降低50％的浓度。
Figure BDA0001722514800000302
Figure BDA0001722514800000311
Figure BDA0001722514800000321

Claims (7)

1.一种具有下式的化合物：
Figure FDA0003505109320000011
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，该化合物具有式(III)
Figure FDA0003505109320000012
或其药学上可接受的盐。
3.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求3所述的药物组合物在制备用于治疗流感的药物中的用途。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求3所述的药物组合物在制备用于抑制生物样品或患者中的一种或多种流感病毒的复制的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其中共同给予另外的治疗剂。
7.根据权利要求6所述的用途，其中该另外的治疗剂选自抗病毒剂或流感疫苗或两者。
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